流行病學(xué)課件第四章-隊(duì)列研究

公共衛(wèi)生學(xué)院流行病與衛(wèi)生統(tǒng)計(jì)學(xué)系地址：南京市漢中路140號(hào)（210029）電話：86862755(o)電郵：bsh@劉繼永第四章隊(duì)列研究CohortStudy第一節(jié)概述第二節(jié)隊(duì)列研究實(shí)例第三節(jié)隊(duì)列研究的設(shè)計(jì)與實(shí)施第四節(jié)隊(duì)列研究的資料整理與分析總結(jié)第五節(jié)隊(duì)列研究的偏倚及其控制第六節(jié)隊(duì)列研究的優(yōu)點(diǎn)與局限性

第一節(jié)概述一、基本概念★隊(duì)列CohortRomanlegion：oneof10divisionsofaGroupofindividuals具有共同的經(jīng)歷

隨訪一定的時(shí)間★暴露（exposure）：原指人們暴露于某環(huán)境因素（慣指有害因素），即受到某種因素的作用和影響?，F(xiàn)也泛指人群所具備的社會(huì)人口學(xué)特征、行為或其他特征。隊(duì)列（cohort）

原意是指古羅馬軍團(tuán)中的一個(gè)分隊(duì)，流行病學(xué)家加以借用，表示一個(gè)特定的研究人群組。根據(jù)特定條件的不同，流行病學(xué)中的隊(duì)列一般有兩種情況：一是指特定時(shí)期內(nèi)出生的一組人，叫出生隊(duì)列（birthcohort）;另一種是泛指具有某種共同暴露或特征的一組人群，一般即稱之為隊(duì)列或暴露隊(duì)列，如某個(gè)時(shí)期進(jìn)入某工廠工作的一組人群。DeathsLosstofollow-upFixedCohortTimeOpenCohortIn+MigrationsMigrationsOut-

是選定過去或目前暴露及未暴露于某因素的不同組別人群，隨訪其各自的發(fā)病或死亡結(jié)局，比較其發(fā)病率或死亡率的差異，從而判定暴露因素與發(fā)病有無因果關(guān)聯(lián)及關(guān)聯(lián)大小的一種觀察性研究方法。隊(duì)列研究的定義二、設(shè)計(jì)原理研究對(duì)象對(duì)照組暴露組abcd未發(fā)病未發(fā)病nowfuture發(fā)病發(fā)病二、隊(duì)列研究的特點(diǎn)：（1）在疾病發(fā)生前開始的，要經(jīng)一段時(shí)間觀察

才能發(fā)現(xiàn)病例；（2）研究對(duì)象按暴露與否分組；（3）人群的暴露及其變化是由研究者調(diào)查并記錄；（4）從因果關(guān)系看，因果。三、研究目的檢驗(yàn)病因假設(shè)評(píng)價(jià)預(yù)防效果研究疾病自然史

四、隊(duì)列研究的分類：1、前瞻性隊(duì)列研究（prospectivecohortstudy）2、回顧性隊(duì)列研究（retrospectivecohortstudy）3、雙向性隊(duì)列研究（ambispectivecohortstudy）暴露組非暴露組暴露組非暴露組回顧地收集已有的歷史資料回顧地收集已有的歷史資料暴露組非暴露組前瞻性收集資料歷史性隊(duì)列研究繼續(xù)前瞻收集資料雙向隊(duì)列研究前瞻性隊(duì)列研究昨天今天明天圖4-3隊(duì)列研究類型示意圖第三節(jié)、隊(duì)列研究的實(shí)施（二）、確定研究結(jié)局

結(jié)局變量（outcomevariable）也叫結(jié)果變量，簡(jiǎn)稱為結(jié)局（outcome）。是指隨訪觀察中將出現(xiàn)的預(yù)期結(jié)果事件，也即研究者希望追蹤觀察的事件。結(jié)局就是隊(duì)列研究觀察的自然終點(diǎn)，它與觀察期的終止不是一個(gè)概念?！ぱ芯拷Y(jié)局的確定應(yīng)全面、具體、客觀?！そY(jié)局變量的測(cè)定，應(yīng)給出明確統(tǒng)一的標(biāo)準(zhǔn)，并在研究的全過程中嚴(yán)格遵守。選擇研究人群的基本要求：1、人口相對(duì)穩(wěn)定，便于隨訪2、醫(yī)療衛(wèi)生記錄較完整，容易查詢3、被研究的疾病發(fā)病率較高4、被選擇人群的合作程度好，領(lǐng)導(dǎo)支持（三）確定研究現(xiàn)場(chǎng)和研究人群即隊(duì)列的選擇

-----暴露組（暴露隊(duì)列）和非暴露組（非暴露隊(duì)列）1、暴露人群的選擇（1）高危險(xiǎn)人群選擇對(duì)某一危險(xiǎn)因素暴露嚴(yán)重的高危人群作為暴露組，常用的有兩種對(duì)象：職業(yè)人

群和特殊暴露人群。如：石棉作業(yè)工人---

以研究石棉致肺癌作用；原子彈爆炸受害者，以研究射線和白血病的關(guān)系。（2）便于隨訪的人群Doll和Hill進(jìn)行吸煙和肺癌的前瞻性研究時(shí)，選擇醫(yī)生，便于隨訪。（3）一般人群的一個(gè)樣本1948年美國把Framingham鎮(zhèn)

30—60歲居民，作為心血管病前瞻性研究基地。

2、對(duì)照人群的選擇（1）內(nèi)對(duì)照在選定的一群研究對(duì)象內(nèi)部既包含了暴露組又包含了對(duì)照組，不需到另外的人群中去找。（2）特設(shè)對(duì)照也稱外對(duì)照需到另外的人群中去找（3）總?cè)丝趯?duì)照外對(duì)照的一種，也可以看作是不設(shè)對(duì)照（4）多重對(duì)照------willdependonthespecifichypothesis.-----Whataretheadvantages&disadvantages?1.Fromthegeneralpopulation

FraminghamHeartstudy-stillconfinedtoover30yrssubjects(highriskgroup)SelectionofExposedCohort2.Specificpopulations

Nurseshealthstudy（NHS）(1976)Britishdoctorsstudy(1950s)

----Cooperation,easytofollowup,accuracyonmedicalinformationSelectionofExposedCohort

3.

Occupationalexposuresasbestosworkerstostudytheeffectsofasbestos；

radiologiststostudytheeffectsofradiation

------rareexposures,availabilityofrecords,initialandperiodicmedicalexamination,easytofollowupSelectionofExposedCohort1.Internalcomparisons:fromthesamesamplewhoarenotexposed?Discreteexposurese.g..smoking/nosmoking?Continuousexposuree.g..cumulativeradiationexposureSelectionofComparisonCohort"Unexposed"or"Control"group

2.

ExternalComparisons:?Fromthegeneralpopulation:healthyworkereffectinoccupationalcohorts?Fromasimilarspecificpopulation:radiologistsVsotherspecialistsSelectionofComparisonCohort"Unexposed"or"Control"group3.Multiplecomparisons:?externalandinternale.g.cancermortalityinuraniumworkers?morethanoneexternale.g.comparisongroupsforwomenusingOCSelectionofComparisonCohort"Unexposed"or"Control"group（四）、樣本含量的估計(jì)決定因素：

1、一般人群（非暴露組的）所研究疾病的發(fā)病或死亡率（P0）。P0越接近0.5，樣本越小；

2、暴露組疾病的發(fā)病或死亡率（P1），或相對(duì)危險(xiǎn)度（RR）估計(jì)值；RR越大，樣本越小；

3、顯著性水平：第一類錯(cuò)誤概率α；

4、把握度(power)（1-β）：β為第二類錯(cuò)誤概率。

在暴露組與對(duì)照組樣本等量的情況下，可用下式計(jì)算出各組所需的樣本含量。

式中p1與p0分別代表暴露組與對(duì)照組的預(yù)期發(fā)病率，為兩個(gè)發(fā)病率的平均值，q=1-p，Zα和Zβ為標(biāo)準(zhǔn)正態(tài)分布下的面積，可查表求得。例用隊(duì)列研究探討孕婦暴露于某藥物與嬰兒先天性心臟病之間的聯(lián)系。已知非暴露孕婦所生嬰兒的先天性心臟病發(fā)病率（p0）為0.007，估計(jì)該藥物暴露的RR為2.5，設(shè)α=0.05（雙側(cè)），β=0.10，求調(diào)查所需的樣本量。即暴露組與非暴露組各需2310人。如果考慮失訪的可能性，尚需在此基礎(chǔ)上增加10%的樣本量，即兩組各實(shí)際需要樣本數(shù)量為n=2310×1+0.1）=2541人。如果抽樣方法不是單純隨機(jī)抽樣，還需適當(dāng)增加樣本量。（四）、資料的收集-----測(cè)量

暴露資料（即基線資料）+兩組人群特征資料+結(jié)局資料。

1、基線資料（baselinedata）

暴露的確定

獲取暴露資料的途徑有以下幾個(gè)方面：

1）查閱各種常規(guī)記錄

2）詢問調(diào)查

3）醫(yī)學(xué)檢查

4）環(huán)境的測(cè)量

2、研究對(duì)象人群特征資料

3、結(jié)局資料(outcomedata)收集------隨訪follow-upExposure?Preexistingrecords(Occupationalexposures,medications)?selfreported?questionnaire?labinvestigations&physicalmeasurements?Multiplesources(FraminghamHeartstudy)MeasurementMeasurementsOutcome·

Primaryoutcome-themaineventsthatwillberelatedtotheexposure-Failure-timeoutcome·

Death·

Diseaseoccurrence-repeatedmeasure·

Secondaryoutcome–othereventsthatareofinterestandmaycorroboratethefindingsofthemainoutcomeMeasurementMeasurementsOutcomeDeathregistry-mortality/diseasespecificmortality?Populationbaseddiseaseregistriese.g..cancerregistries?Hospital/GPrecords:fordiseasesthatrequirehospitalizationorfrequentGPvisits?Directexamination:muchmorestandardizedthanregistriesandrecordsbutexpensiveMeasurementMeasurementsFollow-up---minimizelossesthroughintensive

follow-upRuleofthumb:Youwant>80%follow-uptominimizebias?Movementsanddeathareproblems?Recordlinkageforepidemiologicalresearch--deathsandmarriages--telephonedirectories--electoralrolesMeasurementMeasurementsMeasurementMeasurementsFollow-up?Plannedcluesatentry?nameandphonenumbersoftherelatives/friend?nameofthedoctor?workplace

?Comparebaselinecharacteristicsbetweenparticipantsandnonparticipants隨訪：

（1）目的：

①確定分母的信息：研究對(duì)象是否仍處于觀察中②確定分子信息：確定研究人群結(jié)局事件的發(fā)生③相關(guān)資料的收集：有關(guān)暴露和混雜因素的資料（2）方法：方法的多樣化，隨訪工具---調(diào)查表①利用記錄或檔案②進(jìn)行特殊安排的隨訪③環(huán)境調(diào)查與檢測(cè)（3）觀察終點(diǎn)、隨訪期限和時(shí)間間隔（4）失訪的問題

第三節(jié)隊(duì)列研究實(shí)例

CoronaryHeartDisease(CHD)RiskAndFraminghamHeartStudy.

----著名的Framingham研究就是一項(xiàng)經(jīng)典的隊(duì)列研究，始于1949年，從發(fā)信至Framingham鎮(zhèn)（近波士頓）10000名年齡30-59歲居民中抽取5209名男性和女性居民，其中5127名初檢時(shí)無冠心病，并隨訪多年，每2年1次檢查以發(fā)現(xiàn)有否患冠心病，從該研究發(fā)現(xiàn)的高血壓、高膽固醇血癥、吸煙、糖耐量減退及左心室肥厚是重要的危險(xiǎn)因素。example1TheChineseMulti-provincialCohortStudy(CMCS).TheCMCSpredictedvaluefortheChinesepopulationoftheFraminghamCHDriskassessmenttoolcomparedwiththeChineseMulti-ProvincialCohortStudy.

TheCMCScohortincluded30,121Chineseadultsaged35to64yearsatbaseline.Participantswererecruitedfrom11provincesandwerefollowedupfornewCHDeventsfrom1992to2002.NursesHealthStudy（NHS）:

Averylargeandimportantprospectiveinvestigationintotheriskfactorsformajorchronicdiseasesinwomen.(Inaprospectivestudytheparticipantsareidentifiedandthenfollowedforwardintime.)Theparticipantsinthestudyarefemaleregisterednurses.

example2

Oneofthemostsignificantstudieseverconductedonthehealthofwomen.

—DonnaShalala,FormerSecretaryoftheU.S.DepartmentofHealthandHumanServices?Imaginecoffeeconsumptionanddevelopmentofcoronaryheartdisease(CHD),usingaprospectivecohortstudydesign?Healthycohort-UniversityofWaterloostudentfallof2003?Classifycohortaccordingtocurrentexposurestatus?Exposed=morethan2cupsperday?Unexposed=2orlesscupsperday?Followupuntil2033example3步驟：

1.是描述性分析，描述研究對(duì)象的組成、隨訪的經(jīng)過、隨訪時(shí)間、結(jié)局的發(fā)生情況、失訪情況等，并對(duì)兩組的一般情況做均衡性檢驗(yàn)。

2.兩組率的描述、比較，進(jìn)行關(guān)聯(lián)強(qiáng)度的分析計(jì)算。

3.根據(jù)上述結(jié)果和研究中可能存在的問題，作出結(jié)論和解釋。

第四節(jié)隊(duì)列研究的資料整理與分析人時(shí)的概念：Persontime,P-T;

觀察人數(shù)乘以隨訪單位時(shí)間的積。人時(shí)是將人數(shù)和時(shí)間結(jié)合起來考慮的一種度量單位，它是觀察人群中全部個(gè)體暴露于研究因素的時(shí)間總和。時(shí)間單位常用年，故又稱人年數(shù)（person-years）。如1個(gè)人觀察10年，稱10人年，10人年也可以是5個(gè)人觀察2年。

Incidenceofdisease(mortality)inthoseexposedtofactorofinterestRelativeRisk(RR)=Incidenceofdisease(mortality)inthosenotexposedtofactorInterpretationofRR:?RR>1indicatespositiveassociationbetweenexposureofinterestanddiseaseunderstudy?RR=1noassociation?RR<1indicatesinverseassociationbetweenexposureofinterestanddiseaseunderstudyWoolf法是建立在RR方差基礎(chǔ)上的簡(jiǎn)單易行的方法。lnRR的95%可信區(qū)間=其反自然對(duì)數(shù)即為RR的95%可信區(qū)間。-------上面算出的相對(duì)危險(xiǎn)度是RR的一個(gè)點(diǎn)估計(jì)值，是一個(gè)樣本值。若要估計(jì)數(shù)值的總體范圍，應(yīng)考慮到抽樣誤差的存在，需計(jì)算其可信區(qū)間，通常用95%可信區(qū)間。RR關(guān)聯(lián)的強(qiáng)度0.9~1.01.0~1.1無0.7~0.81.2~1.4弱0.4~0.61.5~2.9中0.1~0.33.0~9.9強(qiáng)＜0.110~很強(qiáng)相對(duì)危險(xiǎn)度與關(guān)聯(lián)的強(qiáng)度(MonsonRA,1980)3、歸因危險(xiǎn)度百分比（attributableriskpercent,AR%）：

又稱病因分值（EFe

）。是指暴露人群中發(fā)病歸因于暴露的成分占全部病因的百分比。計(jì)算公式如下：

公式----

Attributableriskpercentintheexposed

(Incidenceinexposed)-IncidenceinunexposedARP=X100Incidenceinexposed4、人群歸因危險(xiǎn)度（populationattributablerisk，PAR）

PAR是指總?cè)巳喊l(fā)病率中歸因于暴露的部分

人群歸因危險(xiǎn)度百分比（populationattributableriskpercent,PAR%）：也叫人群病因分值（populationetiologicfraction,PEF）表示人群中由于暴露某因素所致的發(fā)病率或死亡率所占人群發(fā)病率或死亡率的百分比。PAR%不僅考慮了暴露的RR，而且與某因素在人群中的暴露率（Pe=prevalenceofexposureinpopulation）有關(guān)，計(jì)算公式如下：

Populationattributableriskpercent(incidenceintotalpopulation)–(incidenceinunexposedgroup)PAR%=X100Incidenceintotalpopulation疾病吸煙者非吸煙者RRAR（1/10萬人年）（1/10萬人年）（1/10萬人年）肺癌50.124.6910.745.43心血管疾病296.75170.321.7126.43表

吸煙者與非吸煙者死于不同疾病的RR與AR例

繼續(xù)以上表的數(shù)據(jù)資料為例，已知非吸煙者的肺癌年死亡率為0.0469‰（I0），全人群的肺癌年死亡率為0.2836‰（It），則：①PAR=It—I0=0.2836‰—0.0469‰=0.2367‰②

從計(jì)算結(jié)果可知，雖然吸煙導(dǎo)致肺癌的AR%達(dá)90.6%，但因人群中只有部分人吸煙，故其PAR%僅為83.5%。標(biāo)準(zhǔn)化死亡（發(fā)?。┍扰c標(biāo)準(zhǔn)化死亡（發(fā)?。┍壤?、標(biāo)準(zhǔn)化死亡（發(fā)?。┍?standardizedmortality

(morbidity)ratio,SMR)

指被研究人群實(shí)際的死亡（發(fā)?。┤藬?shù)與以標(biāo)準(zhǔn)人群計(jì)算的期望死亡（發(fā)?。┤藬?shù)之比。血清膽固醇（mg/dl）每組人數(shù)冠心病病人數(shù)粗發(fā)病率（R）平均年發(fā)病率（I）相對(duì)危險(xiǎn)度（RR）歸因危險(xiǎn)度（AR）<210454160.03520.00591.00-210-244455290.06370.01061.790.0285>=245424510.12080.02013.410.0856合計(jì)1333960.07200.0121--按40-59歲男性當(dāng)時(shí)膽固醇水平冠心病6年發(fā)病率1、選擇偏倚：研究人群不是一般人群的一個(gè)無偏樣本。2、失訪偏倚：

-----隊(duì)列研究中最重要、最不易控制的偏倚。3、信息偏倚：（1）暴露因素---暴露錯(cuò)分（2）疾病或死亡原因的診斷---結(jié)局錯(cuò)分4、混雜偏倚

可以用匹配、分層分析、多因素分析等消除

第五節(jié)隊(duì)列研究的偏倚及其控制SelectionBiasSelectionofspecificpopulations?Cohortstudiesarenotintendedtoberepresentative?AffecttheexternalvaliditybutnotinternalvalidityDropoutbias(losttofollow-up)?Likelytoaffecttheinternalvalidity?EstimateswillbebiasedifthedropoutsarerelatedtotheoutcomeBiasInformationbias?MisclassificationoftheexposureLikelytobenondifferentialastheoutcomehasnotoccurredatthetimeofthemeasurementofexposure?MisclassificationoftheoutcomeMaybedifferentialornondifferentialBias隊(duì)列研究的優(yōu)點(diǎn)1、可獲得發(fā)病率或死亡率資料，可直接計(jì)算相對(duì)危險(xiǎn)度；2、因果時(shí)間順序明確，檢驗(yàn)病因假說能力較強(qiáng)，可證實(shí)病因聯(lián)系；3、有助于了解疾病的自然史，并可獲得一種暴露與多種疾病結(jié)局的關(guān)系；4、樣本量大，結(jié)果比較穩(wěn)定；5、可了解基線率，為開展其它研究提供基礎(chǔ)；6、所收集的資料完整可靠，不存在回憶偏倚。局限性1、不適于發(fā)病率很低的疾病病因的研究；2、失訪偏倚難免；3、研究費(fèi)時(shí)間、費(fèi)人力、費(fèi)物力；4、研究設(shè)計(jì)要求高，實(shí)施難度大。cleartemporalsequence2.provideincidenceratesamongexposedandunexposedgroups----calculationofRR-bestestimateofriskofdevelopingdiseaseinhealthyexposedpersons,attributablerisk%-importantfromapublichealthstandpointMajoradvantagesofMajoradvantagesof3.collectreliableinformationonexposurestatusandconfounders(intensity,duration,type)–ascertainmentofexposurestatuswillnotbeinfluencedbyknowledgeofdiseasestatus,allcohortmembersarehealthyatthetimeofascertainingtheirexposure–thisminimizesrecallbiasandinterviewbias4.studymultiplediseasesoroutcomes–weighcostsandbenefits(e.g.,coffee