2019年-正常及異常生長發(fā)課件

正常及異常生長發(fā)育溫州醫(yī)學(xué)院附屬育英兒童醫(yī)院兒童保健科留佩寧正常及異常生長發(fā)育溫州醫(yī)學(xué)院附屬育英兒童醫(yī)院1家長關(guān)注的問題家長關(guān)注的問題2

我國生長發(fā)育研究史我國兒童生長發(fā)育的研究始于本世紀20年代，最早的報告見于1910年，Merrins報道的武昌200余名11~23歲學(xué)生身高和體重等指標的生長狀況，發(fā)表于中華醫(yī)學(xué)雜志英文版1975年衛(wèi)生部組織中國醫(yī)學(xué)科學(xué)院兒科研究所進行了九省兒童生長發(fā)育的調(diào)查，以后每隔10年一次，年齡為7歲以下。1985年國家體委、教育部組織了“中國學(xué)生體質(zhì)和健康研究”，對象為7~25歲學(xué)生，調(diào)查指標包括6項形體指標、3項功能指標和9項素質(zhì)指標。

我國生長發(fā)育研究史我國兒童生長發(fā)育的研究始3我國生長發(fā)育研究史

1975年~2019年三十年的變化：每10年體重增加1.19kg、身高增加1.8cm；10年前的P10約等于現(xiàn)在的P3，男女基本一致，郊區(qū)增幅大于城區(qū)，城郊差距縮??；30年來的變化小年齡組不明顯，2歲以上組增加明顯。我國生長發(fā)育研究史1975年~2019年三十4生長發(fā)育生長：是指細胞繁殖和細胞間質(zhì)增加，所導(dǎo)致的器官、系統(tǒng)和身體形體的變化，是量的增加。發(fā)育：是指細胞、組織、器官功能的演進與成熟，是質(zhì)的改變。生長和發(fā)育有著不同的概念和內(nèi)涵，然而在人體生長發(fā)育過程中兩者相互依存、常常無法明確的區(qū)分生長發(fā)育生長：是指細胞繁殖和細胞間質(zhì)增加，所導(dǎo)致的5生長發(fā)育的調(diào)控

及其相關(guān)激素生物學(xué)因素：遺傳、內(nèi)分泌、宮內(nèi)外疾病、致畸因子及有害物質(zhì)接觸和營養(yǎng)心理因素：氣質(zhì)、行為、情緒等影響進食行為和神經(jīng)內(nèi)分泌調(diào)節(jié)社會因素：食物品種、進食習(xí)俗等生長發(fā)育的調(diào)控

及其相關(guān)激素生物學(xué)因素6

相關(guān)激素的調(diào)節(jié)

下丘腦

SRIH(-)(+)GHRHGnRH甲狀腺

垂體

性腺T4T3LH、FSHTE2GHGHBP(-)

肝

IGF1IGFBP

軟骨生長板骨形成

相關(guān)激素的調(diào)節(jié)

7生長發(fā)育的評估均值標準差法和百分位數(shù)法離差法（Z分法）：Z=（X-X）/SZ>2為上等，1~2為中上等，±1為中等，-1~-2為中下等，<-2為下等體型的指標：1、身高別體重

2、BMI指數(shù)：體重（kg）/身高2(m2)生長發(fā)育的評估均值標準差法和百分位數(shù)法8生長發(fā)育的評估父母身高：靶身高男孩靶身高=（父+母）÷2+6.5cm女孩靶身高=（父+母）÷2-6.5cm生長速度預(yù)測身高發(fā)育的評價：身高年齡（HA）、生活年齡（CA）和骨齡（BA）生長發(fā)育的評估父母身高：靶身高9生長發(fā)育異常身高：矮小癥和高身材體重：低體重、消瘦和肥胖性發(fā)育：性早熟、性延遲、兩性畸形和生殖器異常生長發(fā)育異常身高：矮小癥和高身材10矮小癥矮小癥11矮小定義指在相似環(huán)境下同種族、同性別、同年齡患者身高低于正常人群平均身高2個標準差（-2SD）或小于P3身高線性生長損害，身高增長速率<P25：2歲以下，每年生長速率<7cm；4.5歲至青春期開始，每年生長速率<5cm；青春期，每年生長速率<6cm矮小定義指在相似環(huán)境下同種族、同性別、同年齡患者身高低12

矮小癥的病因新生兒生長發(fā)育障礙

1．多胎妊娠

2．宮內(nèi)發(fā)育遲緩

3．先天性內(nèi)分泌和代謝性疾?。ㄏ忍煨约谞钕俟δ軠p退、先天性垂體功能低下和代謝遺傳?。?/p>

4．染色體畸變綜合癥（21-三體綜合癥、Tunner

綜合癥和貓叫綜合癥等）

5．骨骼發(fā)育不良（骨軟骨發(fā)育不良、先天性成骨不全和磷酸酶減少癥）

6．其他矮小癥的病因新生兒生長發(fā)育障礙13矮小癥的病因嬰兒和兒童期正常變異：家族性矮小和體質(zhì)性生長發(fā)育延遲生長障礙性疾?。簝?nèi)分泌和代謝性疾病染色體異常骨骼代謝缺陷性發(fā)育不良先天性畸形綜合癥宮內(nèi)生長遲緩全身性疾病營養(yǎng)性障礙醫(yī)源性疾病矮小癥的病因嬰兒和兒童期14生長遲緩的診斷步驟矮小妊娠史、慢性病史

正常異常

生長曲線特殊病因正常低于P3

X小體（女孩）正常變異

骨齡正常異常

正常延遲染色體核型

遺傳性矮小血清T4TSH正常異常T4↓TSH↑T4↓TSH↓T4、TSH正常性腺發(fā)育不良

TRH激發(fā)試驗顱X線檢查原發(fā)性甲低異常正常檢查垂體功能GH篩查（運動試驗）生長遲緩的診斷步驟矮小15

GH篩查

藥物激發(fā)（GH≤5）>5

≤5>5IGF1

GH缺乏低正常

IGF1對外源GH反應(yīng)正常變異Ⅳ型Laron侏儒有反應(yīng)無反應(yīng)

GH突變失活性Ⅱ型Laron侏儒GHI

Ⅰ型Laron型侏儒

16IGF-I生成試驗指征：疑存在GH抵抗，測定GH受體功能方法：GH劑量：0.025～0.05mg/kg/天×7天，每天皮下注射1次GH劑量：0.1mg/kg/天×4天，每天皮下注射1次GH-IGF-I軸功能測定

IGF-I生成試驗GH-IGF-I軸功能測定17IGF-I生成試驗血標本采集：注射前、注射后第5和8天取血，共3次?；蜃⑸淝昂妥⑸涞?次GH后8～16小時，取血。測定血清IGF-I，或加測IGFBP-3。正常值：正常GH注射前后IGF-I值應(yīng)較基值增加3倍以上，或增加至相應(yīng)年齡、性別的正常值高限。GH-IGF-I軸功能測定

IGF-I生成試驗GH-IGF-I軸功能測定18矮小癥的診治進展

生長激素缺乏癥GHD

特發(fā)性矮小ISS

宮內(nèi)發(fā)育遲緩SGA矮小癥的診治進展

生長激素缺乏19GHD主要病因

獲得性中樞神經(jīng)系統(tǒng)腫瘤顱咽管瘤生殖細胞瘤膠質(zhì)瘤組織細胞增多癥顱腦放射治療后顱腦外傷中樞神經(jīng)系統(tǒng)炎性病變或肉芽腫暫時性精神心理剝奪青春期前甲狀腺功能減退特發(fā)性遺傳性GH-1突變GHRH受體突變pit-1、prop-1突變先天性GHRH缺乏結(jié)構(gòu)缺陷視-隔發(fā)育不良胼骶體發(fā)育不良單-中切牙前腦無裂畸形宮內(nèi)感染GHD主要病因20GHD治療GH劑量兒童25～50μg/kg/d，青少年25～100μg/kg/d，進入青春期或骨骺接近融合及常規(guī)GH治療劑量效果不明顯時宜用較大劑量。用法

每晚臨睡前30分鐘皮下注射。劑型水針劑和粉針劑兩種GHD治療GH劑量21GHD治療開始治療年齡

治療年齡宜早，一般4歲后可以進行治療。療程：

宜長，一般至少1～2年；亦可根據(jù)療效和家庭經(jīng)濟狀況而定。GHD治療開始治療年齡22

局部反應(yīng)：目前少見抗體產(chǎn)生：水劑發(fā)生率低低甲狀腺素血癥：補充甲狀腺素予以糾正

暫時性糖代謝異常股骨頭壞死、滑脫：可暫時停用GH并補充VitD和鈣片治療。GHD治療的副反應(yīng)局部反應(yīng)：目前少見GHD治療的副反應(yīng)23

特發(fā)性良性顱內(nèi)壓升高：暫停GH治療嚴重者可用脫水劑降低顱內(nèi)壓

誘發(fā)腫瘤的可能性：無明確證據(jù)

有家族腫瘤發(fā)生遺傳傾向和畸形綜合征、長期超生理劑量GH應(yīng)用者需謹慎。治療過程中應(yīng)密切監(jiān)測隨訪GHD治療的副反應(yīng)特發(fā)性良性顱內(nèi)壓升高：GHD治療的副反應(yīng)24ISS定義指暫無可認知原因引起的嚴重矮小，可伴有體質(zhì)性發(fā)育延遲?？赡芘c家族遺傳因素、GH/IGF軸異常（GH分泌作用和終末器官抵抗）以及生長板異常有關(guān)。ISS定義指暫無可認知原因引起的嚴重矮小，可伴有體質(zhì)性發(fā)育延25出生時常不伴有難產(chǎn)或缺氧史，嬰兒期無低血糖史身體上下部量比例正常無慢性器質(zhì)性疾病無心理疾病或嚴重情感紊亂飲食正常身高低于正常均值-2SDISS診斷要點出生時常不伴有難產(chǎn)或缺氧史，嬰兒期無低血糖史ISS診斷要點26生長速率正常或偏慢，缺乏青春發(fā)育期加速生長激素刺激試驗，GH峰值>10ng/mL血IGF-I正常或偏低（可能與GH受體缺陷有關(guān)）或升高（IGF-I受體缺陷或終末器官缺陷）骨齡正?；蛏月浜笕旧w檢查正常ISS診斷要點生長速率正常或偏慢，缺乏青春發(fā)育期加速ISS診斷要點27

同GHD治療

GH劑量為0.37mg/kg/wk

身高增長率與GH劑量有關(guān)治療意義提高患兒自尊和健康相關(guān)的生活質(zhì)量，增加自信心。提高社會適應(yīng)能力，有利于今后尋找工作、受教育和與異性接觸。ISS治療同GHD治療ISS治療28宮內(nèi)發(fā)育遲緩（SGA）定義

BW和/或BL小于正常適于胎齡標準的

-2SD。約相當(dāng)于BW<2.7kgBL<47CM宮內(nèi)發(fā)育遲緩（SGA）29SGA病因母源因素營養(yǎng)不良疾病毒素胎盤因素血流屏障異常胎盤功能缺陷梗塞胎盤早剝胎盤畸形染色體及基因異常多肽妊娠染色體異常先天畸形生長因子突變遺傳因素父母身高孕婦年齡SGA病因母源因素染色體及基因異常30孕母因素如初產(chǎn)婦，孕母年齡<16歲或>35歲；以往有生產(chǎn)低體重兒史；孕母有慢性疾病史，服藥史。出生體重和/或身長低于同胎齡、同性別平均值-2SD出生最初3天內(nèi)常有低血糖發(fā)作史可有宮內(nèi)缺氧引起的癥狀，如羊水污染、黃疸、呼吸困難和抽搐等SGA主要臨床特點孕母因素SGA主要臨床特點31有酸中毒癥狀可有宮內(nèi)感染癥狀，如肝脾腫大、黃疸期延長和視網(wǎng)膜脈絡(luò)膜炎年長兒表現(xiàn)身材矮小代謝異常體內(nèi)脂肪增加血脂變化，膽固醇增加血壓輕度升高認知能力損害SGA主要臨床特點有酸中毒癥狀SGA主要臨床特點32SGA主要臨床特點胰島素抵抗腎上腺功能早現(xiàn)：出生體重越低越易出現(xiàn)腎上腺機能早現(xiàn)性腺男孩生殖低功能：精液分析缺陷女孩第二性征早現(xiàn)，初潮年齡提前卵巢排卵率相對較低代謝綜合癥發(fā)病率增加SGA主要臨床特點胰島素抵抗33影響腦發(fā)育導(dǎo)致認知和智力發(fā)育障礙學(xué)習(xí)成績較適齡兒童低成年后有發(fā)生冠心病腦卒中2型糖尿病和X綜合征的危險SGA矮小癥潛在風(fēng)險影響腦發(fā)育SGA矮小癥潛在風(fēng)險34嬰兒期喂養(yǎng)適度，不要過度，以免今后發(fā)生肥胖GH應(yīng)用前應(yīng)測定血糖和血HbA1c，評價糖尿病危險因素GH治療開始治療年齡應(yīng)在3～4歲以后劑量：50～70μg/kg/d可能存在輕度GH抵抗SGA治療嬰兒期喂養(yǎng)適度，不要過度，以免今后發(fā)生肥胖SGA治療35SGA患兒出生后生長85-90%生后出現(xiàn)生長追趕10-15%生后無生長追趕3-4歲末實現(xiàn)追趕FHt〈-2SD占成人矮小癥的20%SGA患兒出生后生長85-90%生后出現(xiàn)生長追趕36治療效果的相關(guān)因素治療前GH水平治療前IGF1/BP3的水平治療開始年齡治療劑量治療效果的相關(guān)因素治療前GH水平37性早熟性早熟38定義

性早熟是指女孩在8歲前，男孩在9歲或9歲半前呈現(xiàn)第二性征的病變。女孩10歲前月經(jīng)初潮。

定義性早熟是指女孩在8歲前，男孩在9歲或939Tanner分期（5期標準）男孩外生殖器發(fā)育分期（G）陰毛發(fā)育分期（PH）女孩乳房發(fā)育分期（B）陰毛發(fā)育分期（PH）Tanner分期（5期標準）男孩402019年-正常及異常生長發(fā)課件412019年-正常及異常生長發(fā)課件422019年-正常及異常生長發(fā)課件43性早熟分類中樞性(真性、GnRH依賴性)外周性(假性、非GnRH依賴性)不完全性(部分性)

性早熟分類44GnRH依賴性（中樞性）-CPP由于下丘腦提前分泌促性腺激素釋放激素（GnRH），激活了性腺軸，使垂體分泌促性腺激素以至性腺發(fā)育，從而導(dǎo)致的內(nèi)、外生殖器發(fā)育和第二性征呈現(xiàn)。GnRH依賴性（中樞性）-CPP由于下丘腦提前分泌促性腺激素452019年-正常及異常生長發(fā)課件46CPP特征下丘腦-垂體-性腺軸的發(fā)動過程呈進行性，直到生殖系統(tǒng)成熟；第二性征的發(fā)育過程與一般正常發(fā)育一致；女孩多于男孩（女：男=5：1）CPP特征下丘腦-垂體-性腺軸的發(fā)動過程呈進行性，直到生殖系47CPP病因特發(fā)性（ICPP）中樞神經(jīng)系統(tǒng)器質(zhì)性病變獲得性（腦膿腫、化療、放射、外傷等）先天性（腦積水、鞍上囊腫等）腫瘤（分泌LH的腺瘤、星形細胞瘤等）可逆性病變（各種原因?qū)е嘛B壓升高）

女孩ICPP90%以上，男孩80%以上為器質(zhì)性CPP病因特發(fā)性（ICPP）48非GnRH依賴性（外周性）McCune-Albright綜合癥卵巢囊腫、卵巢腫瘤腎上腺皮質(zhì)腫瘤先天性腎上腺皮質(zhì)增生癥睪丸間質(zhì)細胞瘤性腺外的生殖細胞腫瘤家族性高睪酮血癥外源性激素攝入（避孕藥、外用藥）非GnRH依賴性（外周性）McCune-Albright綜合492019年-正常及異常生長發(fā)課件502019年-正常及異常生長發(fā)課件512019年-正常及異常生長發(fā)課件52不完全性（部分性）單純性乳房早發(fā)育單純性陰毛早發(fā)育單純性早初潮不完全性（部分性）單純性乳房早發(fā)育53輔助檢查骨齡（BA）性腺軸激素檢測基礎(chǔ)LHRH激發(fā)盆腔B超(子宮、卵巢、卵泡)\睪丸B超頭顱CT、MRI\腎上腺CT、MRIHCG其他---IGF-1、DHEA、Leptin輔助檢查骨齡（BA）54CPP診斷標準1、第二性征提前出現(xiàn)2、LHRH激發(fā)試驗：LH女>12男>25IU/LLH/FSH>0.6～0.73、性腺增大卵巢容積>1ml并有多個較大卵泡，男孩睪丸容積>4ml4、線性生長加速5、骨齡提前>1年6、血性激素水平提高CPP診斷標準1、第二性征提前出現(xiàn)55治療部分性性早熟加強隨訪外周性性早熟針對病因治療有器質(zhì)性病變的CPP應(yīng)針對病因治療中樞病變無手術(shù)指征者按ICPP治療治療部分性性早熟加強隨訪56治療ICPP治療目的（1）改善最終成年身高（FAH）（2）控制和減緩第二性征成熟（3）預(yù)防初潮早現(xiàn)（4）恢復(fù)實際年齡應(yīng)有的心理行為治療ICPP治療目的57ICPP治療GnRHa緩釋劑---抑那通、達菲林

GnRHa持續(xù)作用于受體產(chǎn)生受體降調(diào)節(jié)，使垂體分泌LH的細胞對GnRH去敏感而致LH分泌受抑，從而使性激素水平顯著下降。停藥后HPG軸功能恢復(fù)正常。GnRHa因其使性激素水平下降而能有效地阻抑CPP患兒的骨齡增長，使治療后BA/CA較治療前下降，改善終身高。ICPP治療GnRHa緩釋劑---抑那通、達菲林58GnRHa治療有關(guān)問題劑量60-100g/kg(最大3.75mg)，首劑可偏大，每4周一次。治療中應(yīng)監(jiān)測HPG軸抑制指標。治療3個月復(fù)查LHRH激發(fā)試驗，隨訪身高、BA，如生長速度減慢，宜減少GnRHa劑量。不良反應(yīng)無嚴重不良反應(yīng)，有報道：少數(shù)過敏反應(yīng)、長期應(yīng)用BMI增加、長期應(yīng)用可能影響青春期骨密度峰值。遠期影響需要進一步觀察。GnRHa治療有關(guān)問題劑量60-100g/kg(最大