張國(guó)生-懸浮劑配方助劑體系優(yōu)化和質(zhì)量提升探討（杭州會(huì)201806）

懸浮劑配方助劑體系優(yōu)化和質(zhì)量提升探討張國(guó)生電話箱：0531024@163.com沈陽(yáng)中化農(nóng)藥化工研發(fā)有限公司新農(nóng)藥創(chuàng)制與開(kāi)發(fā)國(guó)家重點(diǎn)實(shí)驗(yàn)室定義是以水為介質(zhì)，借助某些助劑，通過(guò)砂磨粉碎，將不溶或微溶于水的固體原藥均勻地分散于水中，形成一種顆粒細(xì)小的高懸浮、能流動(dòng)的穩(wěn)定的液固態(tài)體系。粒徑小且分布窄，懸浮率高入水分散性好、流動(dòng)性好、再分散（常溫放置與熱貯樣品）性好各項(xiàng)物性指標(biāo)符合標(biāo)準(zhǔn)要求物性方面活性方面靶標(biāo)上潤(rùn)濕、鋪展性/或穿透性好，耐雨水沖刷在靶標(biāo)上藥液沉積量大生物活性高、使用劑量小制劑產(chǎn)品殘留低、對(duì)人畜低毒，與環(huán)境相容好、使用安全。物理不穩(wěn)定性：長(zhǎng)期放置分層、膏化、凝聚、結(jié)底嚴(yán)重，顆粒變大、懸浮率低、再分散性差以及難以從包裝物中倒出等問(wèn)題。化學(xué)上不穩(wěn)定性生物活性降低懸浮劑產(chǎn)品常見(jiàn)問(wèn)題解決方案懸浮劑配方組成成分活性組分潤(rùn)濕劑分散劑助懸劑防腐劑消泡劑水農(nóng)藥本身是一類具有生物活性的特殊化學(xué)品，不同的農(nóng)藥品種，其理化性質(zhì)相差甚遠(yuǎn)，其防治對(duì)象、保護(hù)對(duì)象又千差萬(wàn)別。

若想賦予活性成分最佳效力，選擇與活性成份匹配的助劑體系及用量顯得尤為重要。農(nóng)藥劑型和制劑的質(zhì)量是決定農(nóng)藥產(chǎn)品效果和價(jià)值的關(guān)鍵因素配方組分——活性成分1）含孤對(duì)電子，易與水形成氫鍵和水族團(tuán)，表現(xiàn)為膏化2）疏水性強(qiáng)，表面積大，難以潤(rùn)濕3）由于某種固體農(nóng)藥活性成分具有多種晶態(tài)。多種晶態(tài)間的溶解度不同也會(huì)引起晶體長(zhǎng)大，同時(shí)常伴有晶形和特性的變化作用方式、靶標(biāo)、防治對(duì)象等結(jié)構(gòu)、雜質(zhì)情況、物理形態(tài)、熔點(diǎn)、水中溶解度、揮發(fā)度、穩(wěn)定性（水中、光、熱等）生物活性理化物性無(wú)論是殺蟲劑、殺螨劑、除草劑和殺菌劑，也不論是單劑還是混劑，只要滿足制備懸浮劑條件，通常都可以加工成懸浮劑實(shí)際生產(chǎn)中不同廠家（不同合成工藝路線）、相同合成工藝路線的各批次原藥中的雜質(zhì)種類、含量不可能一致，充分了解原藥中不同種類、含量的主要雜質(zhì)對(duì)制劑穩(wěn)定性的影響。原藥的質(zhì)量和制劑的主含量直接影響制劑的性能，一般來(lái)說(shuō)，對(duì)于一個(gè)特定的原藥，制劑含量越高，性能越難控制；原藥質(zhì)量太低，在制劑中占的比例相對(duì)較高，雜質(zhì)情況較復(fù)雜，很難磨出高品質(zhì)、高含量的制劑。配方成分——活性成分配方組分——助劑體系賦予活性成分最佳效力（選擇與有效成分匹配的適宜的助劑品種及配比組成、總用量是十分重要的）。對(duì)農(nóng)藥活性成分分散度高，穩(wěn)定性好；在植物體表面的鋪展和粘著力都比較強(qiáng)，助劑作用具體體現(xiàn)根據(jù)不同的農(nóng)藥品種和靶標(biāo)作物，選擇適宜的助劑體系，使推薦劑量藥液的表面張力適度小于靶標(biāo)植物的臨界表面張力，增加植物表面的持藥量，減少農(nóng)藥流失，減輕農(nóng)藥對(duì)環(huán)境的污染。藥劑在靶標(biāo)上的濕展性能以及在靶體表面的滯留量，直接影響對(duì)靶體表面的穿透和生物活性的發(fā)揮。助劑體系優(yōu)化配方助劑體系配比及總用量制劑物理穩(wěn)定性配方完善（新助劑體系）制劑體系顆粒性小且粒度分布窄、長(zhǎng)期放置穩(wěn)定性佳，藥液在靶標(biāo)上潤(rùn)濕、展布、分散、滯留和滲透性能好等，從而能更好地協(xié)助活性組分發(fā)揮生物活性，大大減少用藥量，提高其與環(huán)境的相容性。助劑體系優(yōu)化——配比及總用量英國(guó)ICI集團(tuán)有利凱瑪（unikema)介紹前提條件

配方中的所有的組分固定。最多只允許有三個(gè)變量，且三個(gè)變量的總含量固定，其它各組分的含量固定。來(lái)確定三個(gè)變量的最佳配比。3水平3因素正交表

試驗(yàn)號(hào)x1x2x3111121223133421252236231731383219332助劑體系優(yōu)化——配比及總用量助劑體系優(yōu)化——配比及總用量潤(rùn)濕性活性組分結(jié)構(gòu)活性組分粒度分布情況（表面積大小）靶標(biāo)（表面張力、同一作物新舊葉面）其它藥液表面張力的大小直接影響葉面的接觸角，通過(guò)改變藥液的表面張力，而達(dá)到改善農(nóng)藥在植物葉表面分布和附著的目的。也就是說(shuō)，在噴藥期間，達(dá)到增加農(nóng)藥在植物表面的滯留量、延長(zhǎng)滯留時(shí)間的目的，從而提高了農(nóng)藥的生物活性，降低使用劑量。21種植物的臨界表面張力值

植物名稱臨界表面張力（mN/m）植物名稱臨界表面張力（mN/m）雀麥31.9馬齒莧39.00～43.38狗尾草34.2刺莧39.00～43.38牛筋草36茄子43.38～45.27日本看麥娘36.1辣椒43.38～45.27苞菜36.4小飛蓬43.38～45.27水稻36.7裂葉牽牛46.49～57.91小麥36.9玉米47.40～58.？0無(wú)芒稗37.1黃瓜58.70～63.30鴨跖草36.26～39.00絲瓜45.27～58.70水花生36.29～39.00棉花63.30～71.81豇豆39.00～43.34

由于葉面蠟質(zhì)的化學(xué)組成，分布密度有很大差異，同一個(gè)藥劑噴霧后，藥液霧滴在植物葉片的表面沉積量差異很大。不同作物隨葉齡、作物營(yíng)養(yǎng)狀況、環(huán)境條件等不同條件下，其藥液在作物葉片表面沉積量也不同，從而影響有效成分的生物活性。同一作物作物表面差異情況稀釋藥液能完全潤(rùn)濕植物表面，在葉面上形成一層水膜，保證農(nóng)藥在土表或植物葉面均勻沉積。即通過(guò)改善藥液在靶標(biāo)上的附著、展布或滲透（吸收）而達(dá)到提高藥效的目的。助劑體系優(yōu)化——配比及總用量分散性活性組分結(jié)構(gòu)、以及分散后顆粒大小與分布情況吸附點(diǎn)多少（錨固點(diǎn)）制劑含量及雜質(zhì)含量提高吸附厚度和牢度，減少顆?！奥懵丁泵娣e，從而達(dá)到提高懸浮顆粒的分散性，抑制顆粒聚結(jié)，保證懸浮體系的穩(wěn)定性的目的分散劑用量：量少，顆粒吸附的分散劑量較少，其靜電位阻作用發(fā)揮不充分，導(dǎo)致體系不穩(wěn)定；量大，過(guò)多的分散劑不僅會(huì)增加離子強(qiáng)度，而且可能由于自由高分子鏈的相互橋連而導(dǎo)致體系失穩(wěn)，導(dǎo)致顆粒聚結(jié)和絮凝。同一種農(nóng)藥，同一靶標(biāo)作物，使用不同的助劑體系，其吸收效果也不一定相同，這種由表面活性劑本身結(jié)構(gòu)所帶來(lái)的活性上的差異，用提高濃度的辦法是也難以補(bǔ)償?shù)?，這點(diǎn)在用于莖葉處理的農(nóng)藥制劑中尤為重要。通過(guò)變換助劑品種，篩選出與活性組分匹配的助劑體系，既能要最大限度發(fā)揮有效成分的生物活性，又能最大限度降低雜質(zhì)對(duì)制劑穩(wěn)定性的影響，提高有效成分的生物活性，減少用藥量，降低成本，提高其與環(huán)境的相容性。助劑體系優(yōu)化懸浮劑如何質(zhì)量提升農(nóng)藥劑型和制劑的質(zhì)量是決定農(nóng)藥產(chǎn)品效果和價(jià)值的關(guān)鍵因素粒徑小且分布窄，分散性好、流動(dòng)性好、懸浮率高、長(zhǎng)期放置穩(wěn)定性佳；藥液在靶標(biāo)上潤(rùn)濕、展布、分散、滯留和滲透性能，耐雨水沖刷；能更好地協(xié)助活性組分發(fā)揮生物活性，生物活性高，用量少、殘留低、對(duì)人畜低毒，與環(huán)境的相容性，減施增效。低熔點(diǎn)有效成分、、一方面，避免被研磨的農(nóng)藥活性成分顆粒不被熔化，引起粒子凝聚，從而影響制劑的穩(wěn)定性，使其呈顆粒狀，便于顆粒微細(xì)化。另一方面，在制劑貯存溫度變化大的情況下，原藥的熔點(diǎn)會(huì)被降至更低，更會(huì)引起粒子聚集，破壞制劑的穩(wěn)定性；降低溫度使用高性能助劑優(yōu)化工藝(縮短時(shí)間)水中溶解度大有效成分不溶解為最佳狀態(tài)；溶解度大（通常要求低于100mg/L時(shí)）的有效成分(例如吡蟲啉、醚菊酯和噻嗪酮等)配制成的懸浮劑，則不可避免會(huì)出現(xiàn)奧氏熟化（溶解度大，當(dāng)溫度變化時(shí)，重結(jié)晶和結(jié)晶成長(zhǎng)的現(xiàn)象就會(huì)出現(xiàn)）。溶解度大容易發(fā)生奧氏熟化而出現(xiàn)晶體長(zhǎng)大、析晶的問(wèn)題選用乳化分散能力強(qiáng)的非離子嵌段共聚物或者高分子梳狀聚合物來(lái)做結(jié)晶抑制劑：如ULTRASURF7023A、TensiofixDB08、EthylanNS-500lQ、Atlox4913等農(nóng)藥懸浮劑的粘度適當(dāng)，粘度過(guò)小，不能達(dá)到承托顆粒阻礙其沉降的目的，易分層、沉淀；粘度過(guò)大，分散性能較差，產(chǎn)品不易傾倒，傾倒后殘留較多，給加工生產(chǎn)和使用帶來(lái)困難。注意：1）在加工過(guò)程中隨著顆粒粒徑的減小，粒度分布變窄，體系黏度會(huì)出現(xiàn)增大2）增稠劑加量過(guò)大，造成體系粘度大，不易灌裝和計(jì)量，影響使用質(zhì)量提升——粘度調(diào)節(jié)劑通過(guò)添加粘度調(diào)節(jié)劑來(lái)提高分散介質(zhì)的粘度，縮小原藥與介質(zhì)的密度差，達(dá)到阻礙農(nóng)藥顆粒的沉降，提高制劑懸浮穩(wěn)定性的目的。具體體現(xiàn)在：承托藥物顆粒阻礙其沉降，使農(nóng)藥懸浮液中藥粒在貯藏過(guò)程中不沉降，藥液不分層，保持其懸浮穩(wěn)定性；減少原藥粒子之間的不可逆碰撞，從而減少奧氏熟化，有效預(yù)防懸浮劑的結(jié)塊與絮凝等物理穩(wěn)定性問(wèn)題。消泡劑的質(zhì)量：不同消泡劑種類和有效消泡物質(zhì)的含量對(duì)消泡效果不一樣。盡量選擇適用于所開(kāi)發(fā)配方體系的質(zhì)量好的消泡劑。消泡劑的用量：消泡劑的加入量需根據(jù)實(shí)際產(chǎn)生氣泡情況決定。質(zhì)量提升——消泡劑制劑本身的黏度：如果制劑本身的黏度很大（如高含量制劑品種），體系中很細(xì)的泡沫很難從體系中消泡。有時(shí)即使放置幾個(gè)月，部分氣泡還是會(huì)出現(xiàn)難以上浮消泡。所以，控制體系粘度（特別是高含量懸浮劑）顯得非常重要。助劑選用的品種

有些潤(rùn)濕分散劑本身就有很好的起泡性，在砂磨的時(shí)候容易引起更多的氣泡，對(duì)于這種現(xiàn)象需要注意助劑的選擇，可通過(guò)增加消泡劑用量來(lái)解決?；钚越M分：固定廠家，含量變化幅度??；或者不同廠家生產(chǎn)的原藥對(duì)生產(chǎn)配方體系影響很??；助劑品種：質(zhì)量穩(wěn)定質(zhì)量提升——原材料控制各級(jí)砂磨的進(jìn)出料速率，定時(shí)檢查物料砂磨情況，控制農(nóng)藥顆粒粒徑大小，且使其粒徑分布盡可能窄（粒子的細(xì)度、粒徑分布與加工時(shí)間直接相關(guān)。研磨時(shí)間延長(zhǎng),固體大顆粒逐漸變小,粒徑分布相應(yīng)變窄）質(zhì)量提升——加工工藝（1）懸浮劑的研磨粒子粒徑愈小愈好，懸浮劑的懸浮率也高，對(duì)發(fā)揮藥效有利。在實(shí)際生產(chǎn)中，粒徑不是越小越好，因?yàn)樯澳チ皆叫?，界面積越大，體系就越不利于穩(wěn)定，不僅能耗增加，時(shí)間長(zhǎng)，而且會(huì)給工業(yè)生產(chǎn)增加成本，降低生產(chǎn)效率，況且有的設(shè)備也不一定能達(dá)到要求。合適的懸浮劑粒徑才是提高生產(chǎn)效率和減少生產(chǎn)成本的最佳選擇控制研磨時(shí)物料的溫度（通冷卻水，尤其是低熔點(diǎn)活性組分）。保證砂磨過(guò)程中，熱量及時(shí)轉(zhuǎn)移出來(lái)，從而原藥粒子間摩擦小，熱變小，散熱良好，即可防止熔融現(xiàn)象產(chǎn)生。質(zhì)量提升——加工工藝（2）懸浮劑分層、沉淀的程度取決于分散介質(zhì)與分散相的密度差、固體顆粒的平均粒徑和體系的粘度粒徑不僅與砂磨時(shí)間、砂磨介質(zhì)、砂磨設(shè)備有關(guān)，也與所選擇的助劑有關(guān)生產(chǎn)初期，不同批次產(chǎn)品不同原藥含量、不同廠家原藥同一廠家、不同批次助劑不同助劑廠家產(chǎn)品異常質(zhì)量提升——長(zhǎng)期貯存粘度、粒徑、分解率、外觀定期檢測(cè)常用的部分助劑品種ULTRASURF7023A：梳型嵌段聚羧酸鹽，錨和能力強(qiáng)ULTRASURF7023B：潤(rùn)濕分散劑，錨和能力強(qiáng)，降粘效果好TensiofixDB08：嵌段共聚物，控制粒徑增長(zhǎng)，與XA265組

合，可控制結(jié)晶析出SD811：非離子梳型聚合物，分散性好，起泡能力低SP3266：通用型潤(rùn)濕劑EthylanNS-500LQ：非離子型羥基聚環(huán)氧乙烷嵌段共聚物，

與D500組合，控制粒徑增長(zhǎng)SK-20TX：磺酸鹽陰離子分散劑，分散效果好無(wú)水快T（75%乙二醇體系）：增加滲透、提高活性組分利用

率，減少用藥量30%乙唑螨腈懸浮劑乙唑螨腈簡(jiǎn)介乙唑螨腈是中化國(guó)際科技創(chuàng)新中心沈陽(yáng)中化農(nóng)藥化工研發(fā)有限公司(簡(jiǎn)稱農(nóng)研公司)創(chuàng)制開(kāi)發(fā)的全新一代殺螨劑，并于2009年申請(qǐng)化合物中國(guó)專利、2010年申請(qǐng)PCT國(guó)際專利、2011年申請(qǐng)合成方法中國(guó)專利、2013-2014年P(guān)CT申請(qǐng)?jiān)诿?、日、歐等國(guó)家獲授權(quán)、2013-2014年申請(qǐng)15項(xiàng)混劑專利。在2012年-2016年期間開(kāi)展近50個(gè)正規(guī)小區(qū)試驗(yàn)，上百個(gè)示范試驗(yàn)，大量的試驗(yàn)示范充分展示了乙唑螨腈的優(yōu)異防效，以及對(duì)作物、天敵、使用者的安全性。乙唑螨腈試驗(yàn)代號(hào)：SYP-9625CAS登錄號(hào):1253429-01-4化學(xué)名稱:(Z)-2-(4-叔丁基苯基)-2-氰基-1-(1-乙基-3-甲基吡唑-5-基)乙烯基-2,2-二甲基丙酸酯理化性質(zhì)：白色固體，熔點(diǎn)為92-93℃，易溶于二氯甲烷、乙酸乙酯、丙酮，乙腈等有機(jī)溶劑中；幾乎不溶于水。毒性：雌雄大鼠急性經(jīng)口LD50值＞5000mg/kg，急性經(jīng)皮LD50值＞2000mg/kg，對(duì)家兔眼睛、皮膚均無(wú)刺激性，豚鼠皮膚變態(tài)反應(yīng)試驗(yàn)為陰性，Ames試驗(yàn)，小鼠骨髓細(xì)胞微核試驗(yàn)、小鼠睪丸細(xì)胞染色體畸變?cè)囼?yàn)均為陰性。對(duì)蜜蜂、鳥、魚、蠶低毒。結(jié)構(gòu)式30%乙唑螨腈（SYP-9625）懸浮劑室內(nèi)生物活性測(cè)定不同助劑體系對(duì)活性影響配方篩選過(guò)程流點(diǎn)法確定潤(rùn)濕劑品種正交試驗(yàn)確定助劑體系及用量穩(wěn)定性實(shí)驗(yàn)確定配方組成2015年12月乙唑螨腈兩個(gè)產(chǎn)品獲批臨時(shí)登記，分別是98%原藥和30%懸浮劑(登記作物和防治對(duì)象為棉花葉螨、蘋果葉螨)，均為低毒，商品名：寶卓。對(duì)成螨、若螨、螨卵均具優(yōu)異的防效，速效性好、持效期長(zhǎng)(長(zhǎng)達(dá)30天以上)不同含量乙唑螨腈懸浮劑制劑樣品殺螨活性測(cè)定結(jié)果供試樣品不同濃度死亡率%2.50mg/L1.25mg/L0.63mg/L0.31mg/L10%乙唑螨腈懸浮劑10099.383.6--*20%乙唑螨腈懸浮劑10010086.7--30%乙唑螨腈懸浮劑10010010076.430%乙唑螨腈懸浮劑10010096.0--98%乙唑螨腈原藥98.165.3----空白對(duì)照0--*：表示未測(cè)試驗(yàn)方法：采用盆栽幼苗噴霧法測(cè)定不同批次的供試樣品對(duì)朱砂葉螨成螨的活性大小。首先將大小一致的朱砂葉螨成螨接到處于第一對(duì)真葉平展期的菜豆幼苗葉片上，待成螨穩(wěn)定后計(jì)數(shù)基數(shù)；然后按試驗(yàn)設(shè)計(jì)從低劑量到高劑量的順序均勻噴霧，每株2mL，每處理3次重復(fù)，另設(shè)空白對(duì)照。將處理后的試材置于一定條件的觀察室中，定期調(diào)查死活成螨數(shù)，計(jì)算死亡率。寶卓防治柑橘紅蜘蛛（春季）實(shí)驗(yàn)結(jié)果）藥劑處理稀釋倍數(shù)防效（%）藥后3天藥后10天藥后15天藥后20天藥后30天寶卓5000倍85.8bB98.6aA98.5aA91.5aA91.5aA3000倍94.8aA98.9aA98.6aA95.4aA95.8aA43%聯(lián)苯肼酯SC2500倍89.7bAB91.0abA93.9aA89.8aA86.5aA備注：表中不同小寫字母表示P＜0.05水平差異顯著，不同大寫字母表示P＜0.01水平差異顯著。寶卓對(duì)紅蜘蛛具有良好的防治效果，具有良好的速效性。藥后3天，3000倍液防效就可達(dá)到94.8%，優(yōu)于聯(lián)苯肼酯；持效期長(zhǎng)，30天后防效仍可達(dá)到95%以上。5000倍液也能達(dá)到91.5%。樣品常溫（中試2016—生產(chǎn)2017）圖像對(duì)比情況中試生產(chǎn)多重光散射儀測(cè)定樣品穩(wěn)定性情況1#2#3#4#10%四氯蟲酰胺懸浮劑四氯蟲酰胺簡(jiǎn)介試驗(yàn)代號(hào)：SYP-9080CA登錄號(hào)：1104384-14-6化學(xué)名稱：3-溴-N-(2,4-二氯-6-(甲基甲酰胺)苯基)-1-(3,5-二氯-2-吡啶基)-1H-吡唑-5-甲酰胺理化性質(zhì)：白色至灰白色固體，熔點(diǎn)189~191℃；易溶于二甲基甲酰胺、二甲基亞砜；可溶于二氧六環(huán)、四氫呋喃、丙酮，幾乎不溶于水。光照下穩(wěn)定。雌、雄大鼠急性經(jīng)口LD50＞5000mg/kg，雌、雄大鼠急性經(jīng)皮LD50＞2000mg/kg，對(duì)家兔眼睛、皮膚均無(wú)刺激性，豚鼠皮膚變態(tài)反應(yīng)試驗(yàn)為陰性，Ames試驗(yàn)，小鼠骨髓細(xì)胞微核試驗(yàn)、小鼠睪丸細(xì)胞染色體畸變?cè)囼?yàn)均為陰性。2008年發(fā)現(xiàn)的新型鄰氨基苯甲酰胺類化合物，它以氯蟲苯甲酰胺為先導(dǎo)化合物，經(jīng)過(guò)結(jié)構(gòu)優(yōu)化發(fā)現(xiàn)的。四氯蟲酰胺懸浮劑樣品常溫/貯后粒度分布對(duì)比情況(7023A、3266為主助劑體系）

D50D90D97D98CW1.504.146.296.83RZ1.754.857.117.66粒徑(um)區(qū)間%

粒徑(um)區(qū)間%CWRZCWRZ0.070-0.085001.709-1.8754.925.110.085-0.1000.020.021.875-2.0584.674.970.100-0.1300.10.062.058-2.2594.34