中藥新藥研究面臨的挑戰(zhàn)及發(fā)展趨勢(shì)課件

中藥新藥研究面臨的挑戰(zhàn)及發(fā)展趨勢(shì)天津十築大學(xué)張艷軍2011年10月中藥新藥研究面臨的挑戰(zhàn)及發(fā)展趨勢(shì)中藥新藥研究面臨的挑戰(zhàn)及發(fā)展趨勢(shì)天津十築大學(xué)張艷軍2011年10月主要內(nèi)容藥物研發(fā)新趨勢(shì)二、中藥新藥研究所面臨的挑戰(zhàn)三、中藥、復(fù)方研究發(fā)展趨勢(shì)一、藥物研發(fā)新趨勢(shì)長(zhǎng)期以來藥物發(fā)現(xiàn)遵循的理念:一藥,一靶,一病”的還原論方法指導(dǎo)西方新藥研究。當(dāng)前西方制藥行業(yè)面臨的巨大壓力:藥物發(fā)現(xiàn)過程的損耗率顯著增加:療效差以及毒副作用高兩大主要因素各占損耗率的30%。據(jù)DrugBank數(shù)據(jù)庫(kù)統(tǒng)計(jì),至今已有60多種經(jīng)美國(guó)食品與藥品管理局(FDA)批準(zhǔn)的藥物或?qū)嶒?yàn)藥物被撤回(默克“萬絡(luò)賠253億美元)。新化學(xué)實(shí)體的數(shù)量逐年呈下降的趨勢(shì):從年平均30個(gè)左右下降到2008和2009年每年只有20個(gè),而投入?yún)s大幅增加。由于21世紀(jì)前十年是世界專利藥集中到期階段,自2010年起,世界制藥行業(yè)將遭遇近40年來首次在利潤(rùn)上的大幅下滑中藥新藥研究面臨的中藥新藥研究面臨的挑戰(zhàn)及發(fā)展趨勢(shì)中藥新藥研1主要內(nèi)容藥物研發(fā)新趨勢(shì)二、中藥新藥研究所面臨的挑戰(zhàn)三、中藥、復(fù)方研究發(fā)展趨勢(shì)主要內(nèi)容2一、藥物研發(fā)新趨勢(shì)長(zhǎng)期以來藥物發(fā)現(xiàn)遵循的理念:一藥,一靶,一病”的還原論方法指導(dǎo)西方新藥研究。當(dāng)前西方制藥行業(yè)面臨的巨大壓力:藥物發(fā)現(xiàn)過程的損耗率顯著增加:療效差以及毒副作用高兩大主要因素各占損耗率的30%。據(jù)DrugBank數(shù)據(jù)庫(kù)統(tǒng)計(jì),至今已有60多種經(jīng)美國(guó)食品與藥品管理局(FDA)批準(zhǔn)的藥物或?qū)嶒?yàn)藥物被撤回(默克“萬絡(luò)賠253億美元)。新化學(xué)實(shí)體的數(shù)量逐年呈下降的趨勢(shì):從年平均30個(gè)左右下降到2008和2009年每年只有20個(gè),而投入?yún)s大幅增加。由于21世紀(jì)前十年是世界專利藥集中到期階段,自2010年起,世界制藥行業(yè)將遭遇近40年來首次在利潤(rùn)上的大幅下滑一、藥物研發(fā)新趨勢(shì)32003-2008FDA批準(zhǔn)上市的新藥新藥研發(fā)年投入500億美元以上,但FDA批準(zhǔn)上市的新藥數(shù)量近年來呈現(xiàn)大幅降低的趨勢(shì)18050542003200420052007代謝組學(xué)之父,英國(guó)帝國(guó)理工大學(xué)JeremyNicholson教授指出基于單個(gè)靶點(diǎn)高通量篩選的藥物研究已繹走入“死胡同”,藥物開發(fā)需要新思維!2003-2008FDA批準(zhǔn)上市的新藥41996-2008FDA批準(zhǔn)上市的新藥NewmolecularentitieseBiologiclicenseapplications3019961997198199200020012002200320042005200620072008Figure1FDAdrugapprovals.NewmolecularentitiesandbiologiclicenseapplicationsapprovedbytheUSFDAsCenterforDrugEvaluationandResearchbyyear.HughesB.NatureReviewsDrugDiscovery2009,8:93-6.1996-2008FDA批準(zhǔn)上市的新藥5西藥創(chuàng)新藥物研究流程鎖匙學(xué)說Onegene,onedrugonedisease新靶標(biāo)發(fā)現(xiàn)新先導(dǎo)化合物發(fā)現(xiàn)藥物開發(fā)基因/功能靶標(biāo)新候選物新藥功能基靶標(biāo)發(fā)靶標(biāo)確|先導(dǎo)化先導(dǎo)化因證物發(fā)現(xiàn)物優(yōu)化/研臨床研合合臨床前究場(chǎng)研究基于上述學(xué)說,新藥研究的主要目標(biāo)為設(shè)計(jì)發(fā)現(xiàn)單個(gè)藥物靶點(diǎn)的高選擇性配體6西藥創(chuàng)新藥物研究流程6鎖鑰原理(Lock<and-Keyprinciple)893年,有機(jī)化學(xué)家Emilfischer就曾提出了酶與底物的關(guān)系是“鑰匙與鎖”的關(guān)系(“L°ckandKey"principle)。鎖鑰原理(Lock<and-Keyprinciple)7西藥篩選存在的問題1960-1982NCIFrom114000plantextractsof-35000samplesrepresenting12-13,000species,twodrugsyieldingeventualcommercialproductsweredeveloped:Taxo⑥FromTaxusbrevifoliafirstcollectedin1962-Isolationpublishedin1971-Clinicaltrialsstartedin1983-CommercializedbyBristol-MyersSquibbin1994Camptothecin-FromCamptothecaacuminata-Isolationpublishedin1966-FailedClinicaltrialinearly1970sMechanismandderivativesstudiedbyNCI-supportedgranteesandSmithKlinebeechamCommercializedbysKbinmid-1990s西藥篩選存在的問題8TheStrategyofWesternDrugDiscoverypoundsDrubrarITargets西方新藥研究體外藥效ilighhrougipuyScreening的金標(biāo)準(zhǔn)(單靶點(diǎn)):IC50/EC50<O1uMLeadingCompounds--yodjcatjonaoptimization-NovelDrugsTheStrategyofWesternDrugD9高選擇性藥物(selectivedrugs)治療復(fù)雜疾病的局限抑制一個(gè)靶標(biāo)不足以引起表型的改變,甚至可能激活疾病系統(tǒng)的中另一相關(guān)蛋白,以保護(hù)系統(tǒng)功能的穩(wěn)定,從而導(dǎo)致藥物失去功效或產(chǎn)生毒副作用;單個(gè)靶蛋白發(fā)生突變導(dǎo)致藥物失效,產(chǎn)生耐藥性抑制單個(gè)靶蛋白導(dǎo)致細(xì)胞代謝系統(tǒng)的不穩(wěn)定,從而導(dǎo)致重的毒副作用選擇性藥物與靶蛋白之間高親和度的結(jié)合,使細(xì)胞正常的生理功能受到阻礙,從而導(dǎo)致嚴(yán)重的毒副作用選擇性藥物與其治療藥靶高度特異性的結(jié)合的同時(shí),也可能與其它次級(jí)藥靶部分結(jié)合,從而產(chǎn)生毒副作用高選擇性藥物(selectivedrugs)治療復(fù)雜疾病10中藥新藥研究面臨的挑戰(zhàn)及發(fā)展趨勢(shì)課件11中藥新藥研究面臨的挑戰(zhàn)及發(fā)展趨勢(shì)課件12中藥新藥研究面臨的挑戰(zhàn)及發(fā)展趨勢(shì)課件13中藥新藥研究面臨的挑戰(zhàn)及發(fā)展趨勢(shì)課件14中藥新藥研究面臨的挑戰(zhàn)及發(fā)展趨勢(shì)課件15中藥新藥研究面臨的挑戰(zhàn)及發(fā)展趨勢(shì)課件16中藥新藥研究面臨的挑戰(zhàn)及發(fā)展趨勢(shì)課件17中藥新藥研究面臨的挑戰(zhàn)及發(fā)展趨勢(shì)課件18中藥新藥研究面臨的挑戰(zhàn)及發(fā)展趨勢(shì)課件19中藥新藥研究面臨的挑戰(zhàn)及發(fā)展趨勢(shì)課件20中藥新藥研究面臨的挑戰(zhàn)及發(fā)展趨勢(shì)課件21中藥新藥研究面臨的挑戰(zhàn)及發(fā)展趨勢(shì)課件22中藥新藥研究面臨的挑戰(zhàn)及發(fā)展趨勢(shì)課件23中藥新藥研究面臨的挑戰(zhàn)及發(fā)展趨勢(shì)課件24中藥新藥研究面臨的挑戰(zhàn)及發(fā)展趨勢(shì)課件25中藥新藥研究面臨的挑戰(zhàn)及發(fā)展趨勢(shì)課件26中藥新藥研究面臨的挑戰(zhàn)及發(fā)展趨勢(shì)課件27中藥新藥研究面臨的挑戰(zhàn)及發(fā)展趨勢(shì)課件28中藥新藥研究面臨的挑戰(zhàn)及發(fā)展趨勢(shì)課件29中藥新藥研究面臨的挑戰(zhàn)及發(fā)展趨勢(shì)課件30中藥新藥研究面臨的挑戰(zhàn)及發(fā)展趨勢(shì)課件31中藥新藥研究面臨的挑戰(zhàn)及發(fā)展趨勢(shì)課件32中藥新藥研究面臨的挑戰(zhàn)及發(fā)展趨勢(shì)課件33中藥新藥研究面臨的挑戰(zhàn)及發(fā)展趨勢(shì)課件34中藥新藥研究面臨的挑戰(zhàn)及發(fā)展趨勢(shì)課件35中藥新藥研究面臨的挑戰(zhàn)及發(fā)展趨勢(shì)課件36中藥新藥研究面臨的挑戰(zhàn)及發(fā)展趨勢(shì)課件37中藥新藥研究面臨的挑戰(zhàn)及發(fā)展趨勢(shì)課件38中藥新藥研究面臨的挑戰(zhàn)及發(fā)展趨勢(shì)課件39中藥新藥研究面臨的挑戰(zhàn)及發(fā)展趨勢(shì)課件40中藥新藥研究面臨的挑戰(zhàn)及發(fā)展趨勢(shì)課件41中藥新藥研究面臨的挑戰(zhàn)及發(fā)展趨勢(shì)課件42中藥新藥研究面臨的挑戰(zhàn)及發(fā)展趨勢(shì)課件43中藥新藥研究面臨的挑戰(zhàn)及發(fā)展趨勢(shì)課件44中藥新藥研究面臨的挑戰(zhàn)及發(fā)展趨勢(shì)課件45中藥新藥研究面臨的挑戰(zhàn)及發(fā)展趨勢(shì)課件46中藥新藥研究面臨的挑戰(zhàn)及發(fā)展趨勢(shì)課件47中藥新藥研究面臨的挑戰(zhàn)及發(fā)展趨勢(shì)課件48中藥新藥研究面臨的挑戰(zhàn)及發(fā)展趨勢(shì)課件49中藥新藥研究面臨的挑戰(zhàn)及發(fā)展趨勢(shì)課件50中藥新藥研究面臨的挑戰(zhàn)及發(fā)展趨勢(shì)課件51中藥新藥研究面臨的挑戰(zhàn)及發(fā)展趨勢(shì)課件52中藥新藥研究面臨的挑戰(zhàn)及發(fā)展趨勢(shì)課件53中藥新藥研究面臨的挑戰(zhàn)及發(fā)展趨勢(shì)課件54中藥新藥研究面臨的挑戰(zhàn)及發(fā)展趨勢(shì)課件55中藥新藥研究面臨的挑戰(zhàn)及發(fā)展趨勢(shì)課件56中藥新藥研究面臨的挑戰(zhàn)及發(fā)展趨勢(shì)課件57中藥新藥研究面臨的挑戰(zhàn)及發(fā)展趨勢(shì)課件58中藥新藥研究面臨的挑戰(zhàn)及發(fā)展趨勢(shì)課件59中藥新藥研究面臨的挑戰(zhàn)及發(fā)展趨勢(shì)課件60中藥新藥研究面臨的挑戰(zhàn)及發(fā)展趨勢(shì)課件61中藥新藥研究面臨的挑戰(zhàn)及發(fā)展趨勢(shì)課件62中藥新藥研究面臨的挑戰(zhàn)及發(fā)展趨勢(shì)課件63中藥新藥研究面臨的挑戰(zhàn)及發(fā)展趨勢(shì)課件64中藥新藥研究面臨的挑戰(zhàn)及發(fā)展趨勢(shì)課件65中藥新藥研究面臨的挑戰(zhàn)及發(fā)展趨勢(shì)課件66中藥新藥研究面臨的挑