2023年蛋白棕櫚化修飾在心血管疾病中的研究進(jìn)展

2023年蛋白棕櫚化修飾在心血管疾病中的爭(zhēng)論進(jìn)展〔全文〕2023年蛋白棕櫚化修飾在心血管疾病中的爭(zhēng)論進(jìn)展〔全文〕RNA，轉(zhuǎn)錄后加工，翻譯成蛋白，翻譯后加工轉(zhuǎn)運(yùn)等一系列簡(jiǎn)潔過(guò)程才具有生物學(xué)活性。有些蛋白需要定位在細(xì)胞特定的亞器，如細(xì)胞膜，才能發(fā)揮其正常的生物學(xué)功能。在這些蛋G蛋白偶聯(lián)受體，而有些蛋白則要經(jīng)過(guò)翻譯后修飾才可以準(zhǔn)確定位到細(xì)胞膜，如法尼基化，而有些蛋白則要經(jīng)過(guò)翻譯后修飾才可以準(zhǔn)確定位到細(xì)胞膜，如法尼基化，[1]棕櫚酰化是唯一可逆的脂質(zhì)修飾，廣泛存在于各組織系統(tǒng)中，這種修飾過(guò)程參與了多種疾病的發(fā)生進(jìn)展過(guò)程，與腫瘤，神經(jīng)系統(tǒng)疾病和心血管系統(tǒng)棕櫚?；俏ㄒ豢赡娴闹|(zhì)修飾，廣泛存在于各組織系統(tǒng)中，這種修飾過(guò)程參與了多種疾病的發(fā)生進(jìn)展過(guò)程，與腫瘤，神經(jīng)系統(tǒng)疾病和心血管系統(tǒng)等疾病的發(fā)生進(jìn)展親熱相關(guān)。一、蛋白的脂質(zhì)化修飾蛋白的翻譯后加工包括磷酸化、糖基化、甲基化、羥基化和脂質(zhì)化修飾等。其中蛋白質(zhì)的脂質(zhì)化修飾是蛋白質(zhì)翻譯后加工修飾中重要的一種，指蛋白質(zhì)與脂質(zhì)分子的共價(jià)結(jié)合。依據(jù)蛋白質(zhì)結(jié)合脂肪酸鏈的不同，可將其以分為法尼基化、豆蔻酰化、酰基化和異戊烯化等脂質(zhì)修飾[2,3]。脂質(zhì)化修飾對(duì)于蛋白定位、轉(zhuǎn)運(yùn)及蛋白質(zhì)間相互作用和信號(hào)傳導(dǎo)具有重要的意義[4－65％的人類基因組編碼蛋白參與了這些翻譯后的調(diào)控修飾[7N–Ras(c186s)雖然仍有GTP結(jié)合效率，但是其不能結(jié)合在胞膜上，因此缺乏對(duì)下游通路激活的的力氣[8經(jīng)過(guò)法尼基化單一修飾時(shí)只能與細(xì)胞膜進(jìn)展短暫的結(jié)合，當(dāng)經(jīng)過(guò)兩次脂質(zhì)修飾，即法尼基化和棕櫚酰化修飾后，蛋白與細(xì)胞膜的解離速率可以長(zhǎng)達(dá)幾個(gè)小時(shí)。當(dāng)單一對(duì)于棕櫚?；揎椂詴r(shí)，只有1個(gè)棕櫚酰修飾位點(diǎn)的5位點(diǎn)的H－Ras20[4]?？梢?jiàn)，脂質(zhì)修飾與蛋白的膜定位及其活性有親熱關(guān)系。二、蛋白的棕櫚酰修飾及相關(guān)酶在脂質(zhì)化的多種修飾中，只有棕櫚酰化修飾是可逆的修飾過(guò)程。它是16〔palmitoyltransferases，PATs〕的作用下結(jié)合到靶蛋白的特定半胱氨酸殘基上，再在蛋白質(zhì)棕櫚酰基硫酯酶〔proteinpalmitoylthioesterase，PPT〕作用下硫酯鍵水解，實(shí)現(xiàn)去棕櫚?；瑢?shí)現(xiàn)了可逆的循環(huán)過(guò)程[9,10]。蛋白的棕櫚?；揎棇?duì)蛋白轉(zhuǎn)運(yùn)，定位，信號(hào)傳導(dǎo)起到格外重要的作用。這種動(dòng)1981transferrin年ankyrin和p21NRas蛋白也相繼覺(jué)察存在這種脂質(zhì)修飾過(guò)程[11－13]。PATs可以催化蛋白質(zhì)的S－棕櫚酰化，是一組含有高度保守的半胱DHHCFukata[13]篩選人鼠基因庫(kù)，覺(jué)察23DHHC23DHHCDHHCDHHCPATs[14]。這一家族在不同物種中的同源基因具有高度保守性，但是同一物種不同成員之間的序列保守性卻很差?！瞤almitoylproteinthioesterases，PPTs〕，它們可以去除棕櫚酰化修飾。PPTs的比PATs要早，1993年P(guān)PT1在牛腦組織勻漿中覺(jué)察，其可以去除提前經(jīng)[3HH－Ras和Gα的棕櫚酸鹽[15PPTsPPTsPPTsPPT1，APT1，APT2，APTL1[16]。PPTs屬于絲氨酸水解酶，含有激活的絲氨酸位點(diǎn)，用以水解多肽，蛋白以及脂質(zhì)的酰胺，酯及硫脂鍵[17PPT1致嬰兒型神經(jīng)元蠟樣質(zhì)脂褐質(zhì)沉積病，這種病是由于脂質(zhì)修飾的蛋白質(zhì)積累在神經(jīng)元導(dǎo)致神經(jīng)退行性溶酶體貯積失調(diào)而引起[18]。但是有關(guān)PPT1在1996年，另一種PPT被HiroyukiLysophospholipases〔溶血磷脂酶〕在大鼠的肝臟中提取出來(lái)的，所以Lypla1APT1〔acylproteinthioesterases1〕[19]。所以APT1同時(shí)兼有兩種酶的活性，但是其棕櫚?；蛑傅幕钚砸h(yuǎn)遠(yuǎn)大于溶血磷脂酶活性，相差約100倍[20]。隨后越來(lái)越多的APT1作用蛋白相繼被覺(jué)察，如eNOS，Gα，SNAP－23和病毒蛋白[21－23]，并參與了相應(yīng)的疾病病理過(guò)程。三、棕櫚酰蛋白硫酯酶的棕櫚酰化修飾APT1APT2N－端都有一個(gè)棕櫚?；揎椀陌腚装彼嵛稽c(diǎn)，使得這兩個(gè)蛋白和其他它們它們作用的蛋白一樣也可以定位于細(xì)胞膜，而正是這種作用，也促進(jìn)了這Kongetal.等[24]覺(jué)察棕櫚?；梢源龠M(jìn)APT1在細(xì)胞膜的聚攏，并且催化棕櫚?；鞍椎娜プ貦磅?。隨后，Vartak等覺(jué)察，非棕櫚酰化的APTs還可以與棕櫚?；牡鞍自诩?xì)胞內(nèi)膜系統(tǒng)結(jié)合，說(shuō)明去棕櫚?；^(guò)程是一個(gè)短暫而廣泛存在的修飾過(guò)程[25APTs定位于高爾基復(fù)合體，在那里這些蛋白可以重棕櫚?；揎棧詫?duì)于APT1和APT2局部定位于高爾基復(fù)合體，在那里這兩個(gè)蛋白相互結(jié)合而去棕櫚?；?，使他們重進(jìn)入胞漿。而且爭(zhēng)論者覺(jué)察在高爾基存在一個(gè)負(fù)反響的棕櫚?；h(huán)，即，棕櫚?；梢哉心既プ貦磅Ｃ?，使得高爾基的棕櫚酰和去棕櫚APTs一個(gè)調(diào)控者，而不是關(guān)鍵因子存在，這也就解釋為什么在低等動(dòng)物中，APT1的棕櫚酰半胱氨酸的保守性并不好。當(dāng)阻擋去棕櫚化過(guò)程就會(huì)延長(zhǎng)蛋白與質(zhì)膜的結(jié)合，使得蛋白錯(cuò)誤定位于內(nèi)膜系統(tǒng)。這樣就會(huì)消耗定位于細(xì)胞膜的N－Ras，H－Ras，減弱其下游信號(hào)通路從而抑制腫瘤的發(fā)生進(jìn)展[26]。四、棕櫚酰化與心血管病的關(guān)系NCX1/鈣交換因子，介導(dǎo)鈣的跨膜轉(zhuǎn)運(yùn)，其的活性受到鈉梯度和膜電位的把握。在心肌中，NCX1可以通過(guò)影響鈣流出把握心肌的舒張功能，NCX1功能特別與心律失常和缺血再灌注損傷親熱相關(guān)[27]。FionaPlain[28]NCX1C739位半胱氨基酸可以發(fā)生棕櫚酰化修飾，NCX1的棕櫚酰修飾特別可以影響其的功能及下游信號(hào)傳導(dǎo)，勢(shì)必在心律失常和缺血再灌注損傷中發(fā)揮重要作用。心臟的另一種通道蛋白－電壓門控鈉通道〔Nav1.5〕可以通過(guò)啟動(dòng)和傳導(dǎo)心臟中的動(dòng)作電位在調(diào)整心臟電活動(dòng)中起重要作用。Nav1.5QT3BrugadaPeiNav1.5受棕櫚?；揎?，從而增加晚期鈉電流活動(dòng)，提高心臟興奮性并延長(zhǎng)動(dòng)作電位持續(xù)時(shí)間。阻斷棕櫚?；髸?huì)降低肌細(xì)胞的興奮性。Pei[29]等人覺(jué)察Nav1.5有四個(gè)可能的棕櫚?；揎椢稽c(diǎn)，其中的一個(gè)修Nav1.5興奮性，因此棕櫚酰化修飾與心律失常親熱相關(guān)。Jindal[30]等人覺(jué)察Kv1.5可以在C593Kv1.5棕櫚酰修飾突變的穩(wěn)定細(xì)胞系中，Kv1.5向鉀電流。在人類心臟中，Kv1.5通道選擇性地在心房肌細(xì)胞中表達(dá)，并Kv1.5Kv1.5肌細(xì)胞中的過(guò)表達(dá)可以縮短動(dòng)作電位的持續(xù)時(shí)間，產(chǎn)生類似于短QT綜合征中的表型，因此，受棕櫚?；揎桲v1.5勢(shì)必與心肌纖維化和心律失常親熱相關(guān)。ZDHHC21〔一種α1腎上腺素能受體感動(dòng)劑反響變得遲鈍。在體試驗(yàn)中，其對(duì)去氧腎上腺素的反響也同樣變得遲鈍，使得兒茶酚胺水平和α1消滅心動(dòng)過(guò)速和低血壓，這種現(xiàn)象正好與其血管張力減弱親熱相關(guān)。最終爭(zhēng)論者覺(jué)察上述反響與ZDHHC21對(duì)α1D腎上腺素受體的棕櫚酰化影響親熱相關(guān)[31]。可見(jiàn)棕櫚?；揎椏梢酝ㄟ^(guò)影響腎上腺素受體的活性來(lái)影響血壓或心率的變化。zf－DHHC16〔Aph2－/－〕zf－DHHC16Aph2/誕生后存活，眼睛發(fā)育和心臟中發(fā)揮著重要作用。Aph2－/－胚胎和幼仔表現(xiàn)出心肌病和心臟缺陷，包括心動(dòng)過(guò)緩等病理變化。Aph2缺乏導(dǎo)致受磷蛋白磷酸化的低磷酸化狀態(tài)，使此蛋白處于一種高抑制形式。Aph2－/－小鼠中受磷蛋白功能的抑制減輕了心臟缺陷。這些覺(jué)察使Aph2成為一種關(guān)鍵的心臟功能調(diào)整因子，并提示了蛋白質(zhì)棕櫚?；揎椩谛呐K等器官發(fā)育中的重要作用[32]。Lin[33吞作用〔massiveendocytosis〕DHHC5，一種棕櫚?；D(zhuǎn)移酶的參與。此外，DHHC5的缺失對(duì)缺氧后心肌的表現(xiàn)有益，這意味著抑制蛋白質(zhì)的棕櫚?；揎椏赡軙?huì)保護(hù)復(fù)氧時(shí)心臟受損，進(jìn)一步豐富了棕櫚酰化修飾在心血管疾病中的爭(zhēng)論。五、展望棕櫚化修飾在細(xì)胞信號(hào)和細(xì)胞生長(zhǎng)發(fā)育等各個(gè)環(huán)節(jié)發(fā)揮著重要作用，與惡性腫瘤，神經(jīng)系統(tǒng)等多種疾病親熱相關(guān)。而其與心血管相關(guān)的爭(zhēng)論卻多集中在對(duì)離子通道蛋白的影響極其下游信號(hào)通路的爭(zhēng)論，因此，也主要集中在與心律失常相關(guān)的疾病中的爭(zhēng)論，而其他心血管相關(guān)疾病的爭(zhēng)論相對(duì)較少。對(duì)于影響廣泛的蛋白的棕櫚?；揎椇捅磉_(dá)廣泛的棕櫚酰修