獲得性血友病的診斷和治療課件

獲得性血友病的診斷和治療上海交通大學(xué)醫(yī)學(xué)院附屬瑞金醫(yī)院王鴻利獲得性血友病的診斷和治療上海交通大學(xué)醫(yī)學(xué)院1

獲得性血友?。╝cquiredhemophilia,AH）是指由于體內(nèi)產(chǎn)生針對FVIII的特異性自身抗體而引起的一種出血病。血友病A抑制物（factorVIIIinhibitor）是指由于血友病患者長期應(yīng)用同種血漿制品而產(chǎn)生的同種免疫抗體所引起的一種出血并發(fā)癥。獲得性血友病（acquiredhemophi2

AH的年發(fā)病率約為2.0~19/10萬人口。據(jù)匯總文獻報道的六組854例的統(tǒng)計：AH可見于任何年齡（2~89歲），主要見于60~80歲老年人（平均60~67歲），其中46%~52%為健康老年人；其次見于20~50歲的中壯年，兒童少見。男性和女性的發(fā)病率分別為45%和55%。AH的年發(fā)病率約為2.0~19/10萬人口。據(jù)3

獲得性血友病抗體多屬多克隆抗體，以IgG1和IgG4為主,少數(shù)為IgM、IgA或混合型。其中IgG4主要抑制FVIII，結(jié)合位點為FVIIIA2區(qū)（454~509位AA）、A3區(qū)（1804~1819AA）、C2區(qū)（2173~2332AA）。獲得性血友病抗體多屬多克隆抗體，以IgG1和IgG4為4

抗A2區(qū)抗體阻止FVIII與FIX結(jié)合；抗A3區(qū)抗體阻止內(nèi)源途徑FX復(fù)合物形；抗C2區(qū)抗體抑制FVIII與磷脂結(jié)合和FVIII與vWF結(jié)合，從而影響FVIII的活性?？笰2區(qū)抗體阻止FVIII與FIX結(jié)合；503691215110100殘余的FVIII活性(%)孵育時間（h）圖1FVIII抑制物I型與II型的動力學(xué)模式—●—I型抑制物，產(chǎn)生于血友病A患者，屬同種異體抗體，可以完全滅活FVIII活性，無殘余FVIII活性。—■—II型抑制物，產(chǎn)生于獲得性血友病，屬自身抗體，有一個快速滅活期，隨后為平衡期，有剩余的FVIII活性?！觥觥觥觥?3691215110100殘余的FVIII活性(%)孵育時6獲得性血友病的診斷（一）病因診斷無明顯病因者占47%~58%；有明顯病因者占42%~53%。常見的病因是：自身免疫病、產(chǎn)后婦女和惡性腫瘤等。獲得性血友病的診斷（一）病因診斷71、自身免疫病據(jù)六組854例統(tǒng)計，占6.6%~21.5%，平均為17%~18%，見表1。1、自身免疫病據(jù)六組854例統(tǒng)計，占6.6%8表1體FVIII自身抗體的自身免疫病疾病類型疾病全身性自身免疫性疾病類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎、系統(tǒng)性紅斑狼瘡、Sjogren’s綜合征、潰瘍性結(jié)腸炎、皮肌炎、同種骨髓移植后移植物抗宿主病器官特異性自身免疫性疾病重癥肌無力、多發(fā)性硬化、突眼性甲狀腺腫、自身免疫性溶血貧血、自身免疫性甲狀腺功能減退、天皰瘡、局限性大皰性類天皰瘡、多形性紅斑、皰疹樣皮炎、GoodPasture綜合征、sicca綜合征（干燥綜合征）、巨細胞動脈炎、哮喘、單克隆免疫球蛋白血癥、冷球蛋白性貧血表1體FVIII自身抗體的自身免疫病疾病類型疾9抗體產(chǎn)生機制：免疫病相關(guān)炎性反應(yīng)會導(dǎo)致急性相反應(yīng)蛋白（IL-6、CRP）被抗原提呈細胞提呈給免疫系統(tǒng)，免疫系統(tǒng)細胞產(chǎn)生自身抗體。FVIII就是這樣一種蛋白，可以部分解釋獲得性FVIII抗體的產(chǎn)生。抗體產(chǎn)生機制：免疫病相關(guān)炎性反應(yīng)會導(dǎo)致急性相反應(yīng)蛋白（IL-102、妊娠/分娩后出現(xiàn)FVIII自身抗體據(jù)六組854例的統(tǒng)計,占6.0%~21%。表現(xiàn)為分娩后1個月~1年內(nèi)出現(xiàn)出血癥狀。預(yù)后良好,97%患者可以治愈。2、妊娠/分娩后出現(xiàn)FVIII自身抗體據(jù)六組854例的11抗體產(chǎn)生機制胎兒的FVIII進入母體，導(dǎo)致母體產(chǎn)生針對FVIII的抗體；或是母體自身免疫病出現(xiàn)的先兆；或與胎盤分泌的因子有關(guān)。抗體產(chǎn)生機制胎兒的FVIII進入母體，導(dǎo)致母體產(chǎn)生針對123、惡性腫瘤據(jù)六組854例的統(tǒng)計,占5.5%~18%。見表2表2體FVIII抗體的惡性腫瘤實體瘤血液腫瘤前列腺癌、肺癌、乳腺癌、結(jié)腸癌、肝癌、胰腺癌、顱內(nèi)腫瘤、腎癌等CLL、紅白血病、淋巴病、多發(fā)性骨髓瘤、MDS、Castheman病等3、惡性腫瘤據(jù)六組854例的統(tǒng)計,占5.5%~18%。見13抗體產(chǎn)生機制：Ｔ細胞對未知抗原/B細胞與T細胞之間相互作用產(chǎn)生異常反應(yīng)導(dǎo)致免疫功能失調(diào)。例如，CLL患者CD+5的B細胞亞群擴增導(dǎo)致針對FVIII的抗體產(chǎn)生增加。抗體產(chǎn)生機制：Ｔ細胞對未知抗原/B細胞與T細胞之間相互作用產(chǎn)144、藥物據(jù)六組854例的統(tǒng)計，占3%~6%（平均為5.6%）。見于青霉素族及其衍生物、磺胺類藥、喹諾酮類、氯霉素、苯妥英鈉等。4、藥物155、皮膚病據(jù)六組854例的統(tǒng)計，占4.5%~6.0%。主要見于銀屑病、大皰性天皰瘡、剝削性皮炎、多型性紅斑狼瘡、非特異性皮炎等。5、皮膚病166、其他例如外科手術(shù)、哮喘、結(jié)節(jié)病、活動性肝炎、真性紅細胞增多癥、感染、糖尿病等。6、其他17（二）臨床診斷常見的出血：自發(fā)性出血占73%，介入性創(chuàng)傷出血占27%。皮膚瘀斑、粘膜出血、肌肉出血、內(nèi)臟出血、手術(shù)創(chuàng)面、注射部位滲血不止；危險出血部位是顱內(nèi)出血、腹膜后出血和咽壁出血等，病死率為8%~22%。（二）臨床診斷18據(jù)三組90例報道的出血部位見表3。表3AH的出血部位及發(fā)生率（%）作者例數(shù)軟組織皮膚關(guān)節(jié)腹膜后泌尿道中樞神經(jīng)消化道Huang等1546181044Bossi等3494Δ921*2924Sallah等41212152213注:Δ包括軟組織及皮膚；*包括腹膜后及咽壁血腫據(jù)三組90例報道的出血部位見表3。作者例數(shù)軟組織皮膚關(guān)節(jié)腹膜19（三）實驗診斷1、篩選試驗（1）選用APTT、PT、TT和血小板計數(shù)（PLT）。若APTT↑，PT和PLT正常時，提示有獲得性血友病的可能性。（三）實驗診斷20（2）混合血漿試驗（正常血漿糾正試驗）見圖1延長APTT↑，而PT和PLT正常TT排除肝素類藥物和DIC等量正常血漿與病人血漿在37℃溫育2h重測APTTAPTT↑（未糾正）測FVIII:C、FIX:C、FXI:C、FXII:CAPTT正常（被糾正）FVIII活性↓多因子活性↓Bethesda抗體測定加磷脂被糾正FVIII抗體存在狼瘡抗凝物存在正常測FVIII:C/、FIX:C、FXI:C、FXII:C缺乏FVIII:C/、FIX:C、FXI:C、FXII:C圖1混合血漿試驗示意圖凝血因子缺乏（2）混合血漿試驗（正常血漿糾正試驗）見圖1延長APTT↑，212、診斷試驗（1）Bethesda試驗：檢測患者血漿中的抗體滅活正常人血漿中的FVIII的能力。一個Bethesda單位定義為檢測系列中，剩余的FVIII:C為50%時的患者血漿稀釋度。本試驗對血友病A出現(xiàn)抑制物較為敏感，對AH不甚敏感，尤其對AH抗體滴度低時。2、診斷試驗22（2）改良Bethesda試驗：即將患者血漿用緩沖液稀釋后，與正常人血漿混合，共同溫育測Bethesda單位；同時將正常人血漿和乏FVIII血漿用緩沖液稀釋后，也同共溫育測Bethesda單位為對照。本法提高了敏感度，較為理想的方法。（2）改良Bethesda試驗：即將患者血漿用緩沖液稀釋后，23（3）ELISA試驗：用rFVIII包被，4℃過夜；魚膠封閉非特異位點，加入經(jīng)稀釋的患者血漿，37℃溫育；再加入辣根過氧化物酶標記的免抗人Ig,四甲基二氫氧化聯(lián)苯胺(TMB)作為發(fā)色底物,鹽酸終止反應(yīng),450nm處測吸光度(A)。該法能測定所有抗FVIII抗體（包括自身抗體和同種抗體）。其敏感度是Bethesda法的10倍。（3）ELISA試驗：用rFVIII包被，4℃過夜；魚膠封閉24（4）免疫沉淀（IP）試驗：解釋患者血漿與125I標記的FVIII分子的A1、A2、C2和輕鏈片段共同溫育后，再加入蛋白G-Sephrose結(jié)合的磁珠；用r計數(shù)儀測定結(jié)合的反射活性；結(jié)果用免疫沉淀單位/ml表示。本法與ELISA相同。（4）免疫沉淀（IP）試驗：解釋患者血漿與125I標記的FV25（5）二期法FVIII:C測定：該法可以區(qū)別FVIII減低是由于FVIII自身抗體抑或狼瘡抗凝物質(zhì)所引起。因為狼瘡抗凝物質(zhì)存在時FVIII:C的水平正?；蛟黾?。（5）二期法FVIII:C測定：該法可以區(qū)別FVIII減低是26（四）鑒別診斷1、與血友病A/B和其他遺傳性凝血因子缺陷癥通過臨床診斷、家系調(diào)查、實驗檢測，甚至基因診斷，鑒別不難。（四）鑒別診斷272、與狼瘡抗凝物質(zhì)鑒別若延長的APTT不能被正常血漿所糾正，而可被外源性磷脂所糾正，提示有狼瘡抗凝物質(zhì)存在。此時應(yīng)進一步檢查稀釋的蝰蛇毒試驗（dRWT）、組織凝血活酶抑制試驗、高嶺土凝血時間等分別延長，可以證實。2、與狼瘡抗凝物質(zhì)鑒別若延長的APTT不能被正常血漿所28獲得性血友病的診斷和治療課件29獲得性血友病的治療主要包括治療出血和清除抗體兩方面，可按圖2進行治療。證實抗FVIIIAb存在IVIg潑尼松龍CTX潑尼松龍血漿透析/免疫吸附環(huán)孢素A口服FVIII制品<10Bu（輕度出血）10~20Bu（中度出血）>20Bu（重度出血）<5Bu>10BuDDAVP或FVIII制品FVIII制品無效rFVIII制品APCC或PFVIII制品無效圖2獲得性血友病的治療流程圖獲得性血友病的治療主要包括治療出血和清除抗體兩方面，可按圖230（一）治療出血1、DDAVP提高內(nèi)源性FVIII和vWF水平，中和自身抗體。劑量：0.3ug/kg，靜脈注射。對抗體滴度<0.3Bu的患者有效,尚難達到止血的目的。（一）治療出血312、人FVIII制品包括人血漿純化和重組人FVIII制品。對抗體<5Bu單位有效。劑量：200~300u/kg。繼以4~14u/kg·h持續(xù)靜滴。期望FVIII:C水平達30%~50%。2、人FVIII制品包括人血漿純化和重組人FVIII制品323、豬FVIII制品（PFVIII）和豬VIIIB區(qū)缺失（OBI-1，Octagen）與人FVIII制品相似。劑量：抗體滴度<5Bu時，50~100u/kg；抗體50~100Bu時，100~200u/kg。平均劑量為90u/kg，每12h一次。效果：好和極好者占78%，部分有效者11%，無效者9%。不良效應(yīng)：過敏反應(yīng)3%~7%；血小板減少輕微；時有抗體滴度增高者占15%。3、豬FVIII制品（PFVIII）和豬VIIIB區(qū)缺失（O334、rFVIIa制品為控制AH出血的主要制品。劑量：90~120ug/kg，每2~3h一次×2~3次，靜脈注射有效率在88%~93.9%。不良反應(yīng)輕微。4、rFVIIa制品為控制AH出血的主要制品。34獲得性血友病的診斷和治療課件355、APCC（美國FEIBA）主要含F(xiàn)IXa、FVIIa以及小量FXIa、FXa、FIIa。輸入體內(nèi)后，F(xiàn)Xa和FIIa很快被體內(nèi)AT滅活；FXIa、FIXa產(chǎn)生額外的FVIIIa，這是主要活性成分。劑量：50~100u/kg，q8~12h（最大劑量200u/kg·24h）一次。效果：77.8%~86%。不良反應(yīng)：可導(dǎo)致血栓形成（AMI、DVT、DIC），致使抗體升高。5、APCC（美國FEIBA）主要含F(xiàn)IXa、FVIIa366、抗纖溶藥如氨基已酸、止血環(huán)酸、PAMBA等6、抗纖溶藥如氨基已酸、止血環(huán)酸、PAMBA等37出血治療的原則（1）必須以FVIII:C、FVIIIAb檢測作為劑型選擇和應(yīng)用劑量的依據(jù)，隨病情作調(diào)節(jié)。（2）APCC和rFVIIa可改血栓形成，避免與抗纖溶藥合用，尤其在大劑量應(yīng)用時。出血治療的原則38（二）清除抗體1、IVIg制品與抗體結(jié)合抑制抗體活性。劑量：1g/kg·d×2d或0.4g/kg·d×5d，有效率為25%~37.5%；與其他免疫抑制劑合用，有效率為50%?？梢娸p微不良反應(yīng)。（二）清除抗體392、血漿透析和免疫吸附必須迅速清除抗體以制止嚴重出血時用。尤其對有高滴度抗體（>30Bu），且對潑尼松龍治療無效或有危及生命的大出血患者有效。該法應(yīng)與免疫抑制劑聯(lián)合應(yīng)用以獲得長期緩解和防止抗體再度出現(xiàn)。2、血漿透析和免疫吸附必須迅速清除抗體以制止嚴重出血時用403、免疫抑制劑多數(shù)采用潑尼松+CTX方案。劑量：潑尼松1mg/kg·d+CTX1~2mg/kg·d。對抗體滴度<5Bu時，可單用潑尼松，有效率30%；對抗體滴度>5Bu，可聯(lián)合應(yīng)用潑尼松和CTX，有效率60%~70%。另外免疫抑制劑方案：潑尼松+CTX+VCR，或潑尼松+硫唑嘌呤，或潑尼松+環(huán)孢素A（200~300mg/d），都有一定效果。3、免疫抑制劑多數(shù)采用潑尼松+CTX方案。劑量：潑尼松1414、利妥昔單抗（CD20、美羅華）CD20與B細胞結(jié)合，抑制B細胞產(chǎn)生抗體。CD20單抗每周375mg/m2×4周或8~12周。用后第一周FVIII水平升高，抗體降低，以后持續(xù)變化，直至緩解（80%）和部分緩解（20%），有應(yīng)用前景。4、利妥昔單抗（CD20、美羅華）CD20與B細胞結(jié)合，425、口服FVIII制品劑量：1250u/d×3個月。患者抗體滴度從228Bu降至0.4Bu，F(xiàn)VIII:C從0.01u/mL升至0.17u/mL，出血癥狀改善。另有口服FVIII制品劑量：第1周30u/kg·d，第2周20u/kg·d，第3周15u/kg·d，合并CTX和潑尼松。結(jié)果抗體被清除，有效率93%。5、口服FVIII制品劑量：1250u/d×3個月?；颊?3（三）影響預(yù)后因素Delgado（2003）分析234例AH患者的預(yù)后，發(fā)現(xiàn)與預(yù)后相關(guān)的因素：（1）是否伴相關(guān)疾病（惡性腫瘤、產(chǎn)后或其他疾?。?；（2）是否取得完全緩解；（3）診斷時患者年齡（<65歲或>65歲）；（4）抗體滴度。（三）影響預(yù)后因素44謝謝指導(dǎo)獲得性血友病的診斷和治療課件45樹立質(zhì)量法制觀念、提高全員質(zhì)量意識。8月-238月-23Tuesday,August8,2023人生得意須盡歡，莫使金樽空對月。23:56:5723:56:5723:568/8/202311:56:57PM安全象只弓，不拉它就松，要想保安全，常把弓弦繃。8月-2323:56:5723:56Aug-2308-Aug-23加強交通建設(shè)管理，確保工程建設(shè)質(zhì)量。23:56:5723:56:5723:56Tuesday,August8,2023安全在于心細，事故出在麻痹。8月-238月-2323:56:5723:56:57August8,2023踏實肯干，努力奮斗。2023年8月8日11:56下午8月-238月-23追求至善憑技術(shù)開拓市場，憑管理增創(chuàng)效益，憑服務(wù)樹立形象。08八月202311:56:57下午23:56:578月-23嚴格把控質(zhì)量關(guān)，讓生產(chǎn)更加有保障。八月2311:56下午8月-2323:56August8,2023作業(yè)標準記得牢，駕輕就熟除煩惱。2023/8/823:56:5723:56:5708August2023好的事情馬上就會到來，一切都是最好的安排。11:56:57下午11:56下午23:56:578月-23專注今天，好好努力，剩下的交給時間。8月-238月-2323:5623:56:5723:56:57Aug-23牢記安全之責(zé)，善謀安全之策，力務(wù)安全之實。2023/8/823:56:57Tuesday,August8,2023相信相信得力量。8月-232023/8/823:56:578月-23謝謝大家！樹立質(zhì)量法制觀念、提高全員質(zhì)量意識。8月-238月-23We46樹立質(zhì)量法制觀念、提高全員質(zhì)量意識。8月-238月-23Tuesday,August8,2023人生得意須盡歡，莫使金樽空對月。23:56:5723:56:5723:568/8/202311:56:57PM安全象只弓，不拉它就松，要想保安全，常把弓弦繃。8月-2323:56:5723:56Aug-2308-Aug-23加強交通建設(shè)管理，確保工程建設(shè)質(zhì)量。23:56:5723:56:5723:56Tuesday,August8,2023安全在于心細，事故出在麻痹。8月-238月-2323:56:5723:56:57August8,2023踏實肯干，努力奮斗。2023年8月8日11:56下午8月-238月-23追求至善憑技術(shù)開拓市場，憑管理增創(chuàng)效益，憑服務(wù)樹立形象。08八月202311:56:57下午23:56:578月-23嚴格把控質(zhì)量關(guān)，讓生產(chǎn)更加有保障。八月2311:56下午8月-2323:56August8,2023作業(yè)標準記得牢，駕輕就熟除煩惱。2023/8/823:56:5723:56:5708August2023好的事情馬上就會到來，一切都是最好的安排。11:56:57下午11:56下午23:56:578月-23專注今天，好好努力，剩下的交給時間。8月-238月-2323:5623:56:5723:56:57Aug-23牢記安全之責(zé)，善謀安全之策，力務(wù)安全之實。2023/8/823:56:57Tuesday,August8,2023相信