內(nèi)質(zhì)網(wǎng)應(yīng)激在2型糖尿病發(fā)病及治療中的作用

內(nèi)質(zhì)網(wǎng)應(yīng)激在2型糖尿病發(fā)病及治療中的作用糖尿（M是嚴(yán)重危害人類健康的常見(jiàn)病目前全世界有1億7千萬(wàn)DM患計(jì)來(lái)25年內(nèi)DM患達(dá)到3億6千萬(wàn)[1]臨床上M為1（TDM和2型糖尿（TDM而T2DM占DM的90%~95%[2]。T2M是以骼、臟脂等島靶織島抵為要征T2M的發(fā)機(jī)制前尚完全楚近來(lái)研表明質(zhì)應(yīng)激以促胰島抵抗和?茁細(xì)胞凋亡[3]，同時(shí)也出現(xiàn)了一些改善內(nèi)質(zhì)網(wǎng)應(yīng)激的治療方法，從而促進(jìn)T2M病的轉(zhuǎn)。綜述下。1內(nèi)質(zhì)功能內(nèi)質(zhì)應(yīng)激內(nèi)質(zhì)是一膜性胞器分為面內(nèi)網(wǎng)和面內(nèi)網(wǎng)面質(zhì)網(wǎng)要參與白質(zhì)疊和基化滑內(nèi)質(zhì)主要與脂合與運(yùn)原合成與分細(xì)胞解毒骨肌心肌收縮內(nèi)網(wǎng)還細(xì)胞鈣儲(chǔ)存維持細(xì)內(nèi)鈣定中重要用[4]。核糖體新合的肽鏈過(guò)其N端的信號(hào)定位內(nèi)質(zhì)經(jīng)過(guò)糖化等修后部分白在鈣賴性折疊酶分子侶的作用下能夠形正確的硫鍵進(jìn)行正的折后輸送高爾體一步對(duì)蛋白進(jìn)加工儲(chǔ)存和泌部分錯(cuò)疊蛋白經(jīng)過(guò)聯(lián)接蛋（CalnexinCNX）/（nT至也的Ca2+理情況內(nèi)質(zhì)網(wǎng)的Ca2+濃度比胞漿出數(shù)千倍[5]其主要依賴鈣離子攝取通道中的肌內(nèi)質(zhì)網(wǎng)P（SERCA及鈣子放道ryndie受（R（inositol145-trisphosphaten3R）[6]共同維持內(nèi)質(zhì)網(wǎng)Ca2濃動(dòng)態(tài)平內(nèi)質(zhì)網(wǎng)高Ca2濃度有利于維持折疊酶和分子伴侶的活性正常的內(nèi)質(zhì)網(wǎng)功能對(duì)維持細(xì)胞生存非常重要內(nèi)質(zhì)網(wǎng)功能紊亂可引起細(xì)胞損害并導(dǎo)致細(xì)胞凋亡。多種因素使內(nèi)質(zhì)網(wǎng)腔a2耗竭、內(nèi)質(zhì)網(wǎng)蛋白質(zhì)糖基化抑制二硫鍵錯(cuò)配內(nèi)質(zhì)網(wǎng)蛋白質(zhì)向高爾基體轉(zhuǎn)運(yùn)減少導(dǎo)致未折疊或錯(cuò)誤折疊蛋白質(zhì)在內(nèi)質(zhì)網(wǎng)腔蓄積增多均可使內(nèi)質(zhì)網(wǎng)功能發(fā)生改變機(jī)體對(duì)內(nèi)質(zhì)網(wǎng)正常功能紊亂所做出的反應(yīng)統(tǒng)稱內(nèi)質(zhì)網(wǎng)應(yīng)激ERstres）[7]。內(nèi)質(zhì)網(wǎng)應(yīng)激包括三個(gè)反應(yīng)：未折疊蛋白反應(yīng)（UP、內(nèi)質(zhì)網(wǎng)超負(fù)荷反應(yīng)（EO和固醇調(diào)節(jié)級(jí)聯(lián)反應(yīng)未折疊蛋白反應(yīng)是由于未折疊或錯(cuò)折疊蛋白質(zhì)不能按正常途徑輸出內(nèi)質(zhì)網(wǎng)而在其腔內(nèi)聚集所折疊蛋白反應(yīng)在內(nèi)質(zhì)網(wǎng)與細(xì)胞核、核糖體和高爾基體等多種細(xì)胞器的信號(hào)傳遞中起重要作用[8]。各種應(yīng)激因素導(dǎo)致未折疊或錯(cuò)折疊蛋白在內(nèi)質(zhì)網(wǎng)腔堆積通過(guò)活化膜上的三個(gè)跨膜蛋白活化轉(zhuǎn)錄因子6（6、雙鏈RNA依賴的蛋白激酶樣內(nèi)質(zhì)網(wǎng)激酶PKR-1ikeERkinas，PERK）和I型跨膜蛋白激酶/核糖核酸內(nèi)切酶（1）轉(zhuǎn)導(dǎo)應(yīng)激信號(hào)，引起未折疊蛋白反應(yīng)并產(chǎn)生四種不同的功能效應(yīng)促進(jìn)分子伴侶的合成抑制蛋白質(zhì)翻譯介導(dǎo)內(nèi)質(zhì)網(wǎng)相關(guān)性降（ERAD和誘導(dǎo)細(xì)胞調(diào)亡在情下，分伴免蛋結(jié)蛋白/葡萄調(diào)蛋白78與上述內(nèi)質(zhì)膜上三個(gè)跨膜蛋白相形成復(fù)物使們不能化p與6了Bp對(duì)6號(hào)(GS的抑制作用，從而使6被酶S1（Sie-1rotese及S2P對(duì)其跨膜片段進(jìn)行切割，產(chǎn)生具有堿性亮氨酸拉鏈結(jié)構(gòu)（bP）的轉(zhuǎn)錄激活功能域，進(jìn)入細(xì)胞核內(nèi)促進(jìn)p錄[9]，使Bp蛋白合成增多，增加內(nèi)質(zhì)網(wǎng)的蛋白折疊能力。其次，p與PERK解離后，PERK通過(guò)形成二聚體而發(fā)生自身磷酸化，活化的PERK具有絲氨/蘇氨酸激酶活性可使真核翻譯起始因子2（eIF2-）磷酸化，后者可以阻止eIF2/GTP/Met-tRNAi翻譯起始復(fù)合物的形成而抑制蛋白質(zhì)的合成，從而減少蛋白質(zhì)在內(nèi)質(zhì)網(wǎng)腔內(nèi)的堆[10]，通白I1與Bp離的I1C端酸接X(jué)白（XBP-1mRNA的1翻的XB-1蛋白后是種錄活因，以導(dǎo)質(zhì)甘糖甙酶（EEM加]M與p等以促進(jìn)未折疊或錯(cuò)折疊蛋白經(jīng)過(guò)膜上Sec1孔道逆轉(zhuǎn)運(yùn)回胞漿再通過(guò)泛素化－蛋白酶體途徑降解這個(gè)過(guò)程就是內(nèi)質(zhì)網(wǎng)相關(guān)性蛋白降解如果內(nèi)質(zhì)網(wǎng)中未折疊或錯(cuò)折疊蛋白仍繼續(xù)增多就會(huì)誘導(dǎo)細(xì)胞調(diào)亡從而保全其他細(xì)胞的功能內(nèi)質(zhì)網(wǎng)應(yīng)激誘導(dǎo)的細(xì)胞凋亡至少包括三條途徑：/增強(qiáng)子結(jié)合蛋白同源蛋白（CHOP途徑Capas-12途徑和c-Jun氨基末端激（JNK途徑其中CHOP途徑占有要的作用CHOP促進(jìn)細(xì)胞亡的機(jī)包括下抗凋亡因B2表、B2主素c的釋放，從而減少胞質(zhì)細(xì)胞色素c對(duì)Cs9的激活導(dǎo)致的細(xì)胞凋亡；此外，CHOP基因表達(dá)增加還能生耗竭谷甘肽、進(jìn)活性氧產(chǎn)生等應(yīng)[12]。2內(nèi)質(zhì)網(wǎng)在T2M發(fā)生發(fā)中作用T2M的發(fā)病制主有兩環(huán)胰島β細(xì)胞分胰島不足周組織的島素抗。去認(rèn)胰素抵在2DM病理生理機(jī)制中占主要位置，但是現(xiàn)在越來(lái)越多的研究發(fā)現(xiàn)胰島β細(xì)胞分泌胰島素不足在T2DM的發(fā)發(fā)展中也著至重要作用[3]。一般來(lái)說(shuō)，胰島產(chǎn)生胰島素的能力取決于β細(xì)胞的數(shù)量和β細(xì)胞的功能性活動(dòng)。在一定范圍內(nèi)，外周R和隨之而來(lái)的胰島素需求量的不斷增加可以通過(guò)提高功能性ββ行代償。而在一定條件下（如慢性高糖血癥、肥胖等）超過(guò)機(jī)體代償?shù)南薅?，就?huì)發(fā)生胰島β細(xì)胞功能障礙，這是T2DM發(fā)生的必要條件，繼而機(jī)體通過(guò)一系列機(jī)制誘導(dǎo)β細(xì)胞凋亡而后者是造成胰島素分泌絕對(duì)下降的重要因素由此可見(jiàn)β細(xì)胞凋亡在T2DM的發(fā)病機(jī)中起重的作[13]。導(dǎo)胰島素抵抗和β細(xì)了T2DM的發(fā)發(fā)展。2.1內(nèi)質(zhì)網(wǎng)應(yīng)激與胰島素抵抗內(nèi)質(zhì)網(wǎng)應(yīng)激對(duì)胰島素受體信號(hào)的影響作用是通過(guò)內(nèi)質(zhì)網(wǎng)跨膜蛋白IRE1以及JNK依賴性蛋白激酶的級(jí)聯(lián)反應(yīng)共同介導(dǎo)的。內(nèi)質(zhì)網(wǎng)應(yīng)激時(shí)，I1磷酸化水平升高，導(dǎo)致腫瘤壞死因子受體相關(guān)因子2（TA2）蛋白表達(dá)增加和JNK的活化，進(jìn)而活化絲氨酸激酶，促進(jìn)胰島素受體底-1關(guān)鍵位點(diǎn)的絲氨酸磷酸化，從而抑制磷脂酰肌醇-3-激酶介導(dǎo)的胰島素信號(hào)傳導(dǎo)通路，降低靶組織對(duì)胰島素的敏感性[14]。Miller等[15]研究發(fā)現(xiàn)在1體GLU4表達(dá)下降提示內(nèi)質(zhì)網(wǎng)應(yīng)激可以減弱脂肪細(xì)胞對(duì)葡萄糖的轉(zhuǎn)運(yùn)而導(dǎo)致脂肪細(xì)胞組織的胰島素抵抗。而作為胰島素三大靶組織之一的骨骼肌并不發(fā)生未折疊蛋白反映[3]，其原因可能是骨骼肌和心肌細(xì)胞內(nèi)只含有滑面內(nèi)質(zhì)網(wǎng)不參與蛋白質(zhì)的合成所以在胰島素抵抗ob/ob小鼠肌肉組織中未檢測(cè)到未折疊蛋白反映相關(guān)指標(biāo)的升高；但現(xiàn)在還沒(méi)有文獻(xiàn)報(bào)道肌肉組織中是否可以發(fā)生固醇調(diào)節(jié)級(jí)聯(lián)反應(yīng)。2.2內(nèi)質(zhì)網(wǎng)應(yīng)激與β細(xì)胞凋亡Karaskov等[16]研究發(fā)現(xiàn)軟脂酸孵育I1子e-α磷酸化水平增加，并且誘導(dǎo)凋亡相關(guān)蛋白CHOP的表達(dá)增加介導(dǎo)島細(xì)胞亡用Akita鼠的研進(jìn)一步證實(shí)，內(nèi)網(wǎng)應(yīng)激發(fā)的細(xì)凋亡參了DM的發(fā)生。正常鼠體內(nèi)存在2對(duì)不等位胰島素基(insulingene，Ins即l和Ins2，Aita鼠2基因發(fā)生突變，其表達(dá)的胰島素第96位半胱氨酸被酪氨酸取代(Cys96Tyr)，從而干擾胰島素A、B鏈間二硫鍵形成，使胰島素錯(cuò)誤折疊。Akita鼠存在明顯的內(nèi)質(zhì)網(wǎng)應(yīng)激，由于內(nèi)質(zhì)網(wǎng)應(yīng)激誘導(dǎo)CHOP表達(dá)增強(qiáng)所的β細(xì)胞亡了Akta鼠尿的發(fā)生通定解CHOP基因則可減少內(nèi)網(wǎng)應(yīng)激導(dǎo)的β細(xì)胞凋亡而顯著降低高血的發(fā)生[17]單獨(dú)I2除(Ins2)的轉(zhuǎn)基因鼠由于1，其島β細(xì)近3。，Aa持續(xù)致β。3在T2M治療中作用內(nèi)質(zhì)應(yīng)激在2DM的發(fā)生發(fā)中起重要作用現(xiàn)在多學(xué)試圖從內(nèi)質(zhì)應(yīng)激手尋治療T2DM的方。分子侶表增加以促內(nèi)網(wǎng)腔未折或錯(cuò)疊確折從有利于保細(xì)胞正常理功。表達(dá)子伴侶Bip13]可以減少質(zhì)網(wǎng)激誘導(dǎo)的胰島?茁細(xì)胞凋亡另外4-苯基丁酸乙酯或taurine-conjugatedursodeoxycholicad在細(xì)胞水平和在體水平都能促進(jìn)內(nèi)質(zhì)網(wǎng)蛋白折疊，起著分子伴侶類似的作用稱之分子伴侶化合這種化合物可以通過(guò)改善內(nèi)質(zhì)網(wǎng)應(yīng)激而逆轉(zhuǎn)已經(jīng)發(fā)生的糖尿[18]。凋亡關(guān)白COP表增?茁細(xì)胞凋亡起著要的作用阻斷CHOP介導(dǎo)的細(xì)胞凋亡途徑可以保護(hù)?茁細(xì)胞功能。Oyadomari等發(fā)現(xiàn)CHOP基因敲除增強(qiáng)細(xì)胞抗ER應(yīng)激所致凋的能力能夠阻止DM的發(fā)生[17]。自由基清除能夠通抑制eIFα磷酸化，CHOP以及Bp的、casase12的活化來(lái)抑制內(nèi)質(zhì)網(wǎng)應(yīng)激所致的調(diào)亡。最近微量元素鉻治療o(wú)b/ob小鼠6個(gè)月可以顯著改善其葡萄糖和胰島素耐量時(shí)療低肝臟PERK1和e?琢示抗[19]。匹格列酮能夠顯著改善受試者胰島素敏感性，但并不降低PERK和e?琢對(duì)XBP1mRNA的剪切，說(shuō)明匹格列酮降血糖和提高胰島素敏感性的作用與改善內(nèi)質(zhì)網(wǎng)應(yīng)激無(wú)關(guān)。4展望未折疊或錯(cuò)誤折疊蛋白質(zhì)在內(nèi)質(zhì)網(wǎng)腔蓄積以及細(xì)胞內(nèi)穩(wěn)態(tài)的失衡可以引發(fā)內(nèi)質(zhì)網(wǎng)應(yīng)激可導(dǎo)致胰島素抵抗和β細(xì)胞凋亡根據(jù)內(nèi)質(zhì)網(wǎng)應(yīng)激導(dǎo)致糖尿病的機(jī)制可以采取一些新的干預(yù)治療措施阻斷β細(xì)胞出現(xiàn)異常的內(nèi)質(zhì)網(wǎng)應(yīng)激反應(yīng)，改善胰島素抵抗，達(dá)到治療糖尿病的目的。參考文獻(xiàn)：[1]LlBB，ShulmanG.Mithrldftnandtype2dia-betes[J].Scienc，200，307(5708):384.[2]CarMA，LusherTF，CosentinoF，etal.Dibeesandvasculardisease:pathophysiology，clnialconsqunces，andmedialtherpy:artI[J.Crcuaton，2003，108(2):52.[3]OzcanUCoQzEtcmssy，nn，de2s.e，4，.[4]KafanRJ.OrchstaingtheunflddproteinresponeinhealthanddisaseJ].JClnIvest，2002，1:.[5]DemaurxN，F(xiàn)riednM.MeasuemntsofthefreeluminalERCa2+concentrationwithtargeted“cameleon”fluorescentproteins[J].CellCalcium，200，34(2):109.[6]RizzutoR，PozzanT.MicroomaisofintracellularCa2+:moleculardeterminantsandfunctionalconsequences[J].PhysiolRe，2006，86(1):369.[7]OyaoariS，ArakiE，MoriM.Enolamcreticuumstress-mdiatdapoptsisnpacreaicbta-ellsJ].Aoptois，2，.[8]KaufmanRJ.Stresssignalingfromthelumenoftheendoplasmicreticulum：coordinationofgenetranscriptionalandtranslationalcontrols[J].GenesDv，19，.[9]eH，IwkohiNN，Glimcer.XBP-1reuaesasubsetft 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