抗精神病藥物在雙相情感障礙中的應(yīng)用

抗精神病藥物在雙相情感障礙中的應(yīng)用第1頁(yè)，課件共75頁(yè)，創(chuàng)作于2023年2月抗精神病藥物治療雙相障礙

第一代抗精神病藥物治療躁狂發(fā)作

多與心境穩(wěn)定劑聯(lián)用起效較快，控制興奮激越等癥狀常使用氯丙嗪、氟哌啶醇等第二代抗精神病藥已廣泛用于治療躁狂發(fā)作

可作為新型的心境穩(wěn)定劑。如利培酮、奎硫平、奧氮平等第2頁(yè)，課件共75頁(yè)，創(chuàng)作于2023年2月第一代抗精神病藥

（典型的、傳統(tǒng)的、經(jīng)典的）抗精神病治療史上的里程碑多年應(yīng)用爐火純青第3頁(yè)，課件共75頁(yè)，創(chuàng)作于2023年2月精神障礙藥物治療發(fā)展概況(一）

‘30s‘40s‘50s‘60s‘70s‘80s‘90s‘00 ECT氯丙嗪氟哌啶醇氟奮乃靜甲硫噠嗪洛沙平奮乃靜典型抗精神病藥Aripiprazole

選擇性受體阻斷非典型抗精神病藥氯氮平維思通奧氮平

思瑞康Ziprasidone第4頁(yè)，課件共75頁(yè)，創(chuàng)作于2023年2月關(guān)注患者的功能痊愈的可能性2000+1990s延長(zhǎng)“穩(wěn)定期”最大限度緩解陰性癥狀減少?gòu)?fù)發(fā)最大限度緩解陽(yáng)性癥狀1980s院外“生存”擺脫住院1960-70s減少攻擊行為減少自傷Pre-1960s精神障礙藥物治療發(fā)展概況(二）第5頁(yè)，課件共75頁(yè)，創(chuàng)作于2023年2月作用機(jī)制-DA受體阻滯劑※腹側(cè)被蓋區(qū)（A10）-投射到伏隔核、杏仁核、邊緣系統(tǒng)和新皮層。該區(qū)域參與機(jī)體的獎(jiǎng)賞、警覺(jué)、刺激過(guò)程和動(dòng)機(jī)。多巴胺功能亢進(jìn)與精神分裂癥陽(yáng)性癥狀有關(guān)；※腹側(cè)被蓋區(qū)（A10）-投射至前額皮層。是人類情感活動(dòng)、學(xué)習(xí)和記憶中樞，與精神分裂癥陰性癥狀有關(guān)；※中腦黑質(zhì)（A9）-投射到紋狀體。與機(jī)體的運(yùn)動(dòng)功能有關(guān)。與典型藥物產(chǎn)生的EPS、TD有關(guān)；※節(jié)結(jié)漏斗：下丘腦-漏斗和垂體中后部。與神經(jīng)內(nèi)分泌功能關(guān)系密切。是典型抗精神病藥物產(chǎn)生泌乳素水平增高的原因。第6頁(yè)，課件共75頁(yè)，創(chuàng)作于2023年2月典型抗精神病藥物治療的適應(yīng)癥※對(duì)幻覺(jué)、妄想、思維障礙、行為紊亂、興奮、激越等精神病性癥狀療效明顯。主要適應(yīng)癥：

·急慢性精神分裂癥和分裂情感性精神障礙；

·精神分裂癥和分裂情感性障礙的維持治療，預(yù)防復(fù)發(fā)；

·抑郁障礙、譫妄和癡呆患者的行為障礙；

·其他：軀體疾病伴發(fā)的精神病性癥狀：精神活性物質(zhì)所致的精神障礙；妄想性障礙；邊緣性人格障礙；兒童精神分裂癥等；※長(zhǎng)效抗精神病藥適用于依從性不良或用藥不便的患者，主要用于慢性精神分裂癥的維持治療，預(yù)防復(fù)發(fā)；也用于某些依從性差的急性病例。第7頁(yè)，課件共75頁(yè)，創(chuàng)作于2023年2月典型抗精神病藥物的缺陷（一）一、由于藥物作用于黑質(zhì)-紋狀體DA通路可引發(fā)錐體外系不良反應(yīng)(EPS)，包括遲發(fā)性運(yùn)動(dòng)障礙。其中以選擇性D2受體阻斷劑的發(fā)生率更高。

·靜坐不能：發(fā)生率約41%，多發(fā)生在治療的前5天內(nèi)；

·

震顫；

·

急性肌張力障礙：10%發(fā)生在藥物治療開(kāi)始數(shù)小時(shí)內(nèi)，90%發(fā)生在開(kāi)始

3天之內(nèi)。

·藥源性帕金森綜合征：通常發(fā)生在治療開(kāi)始的5~30天內(nèi)，在藥物減量或停用前可持續(xù)存在。處理：抗帕金森藥（抗膽堿能藥如安坦、東莨菪堿）、中醫(yī)藥治療有效；注意：避免預(yù)防性使用抗膽堿能藥，可能加重遲發(fā)性運(yùn)動(dòng)障礙(TD)、產(chǎn)生抗膽堿能藥中毒的危險(xiǎn)、損害記憶。第8頁(yè)，課件共75頁(yè)，創(chuàng)作于2023年2月典型抗精神病藥物的缺陷（二）※遲發(fā)性運(yùn)動(dòng)障礙（TD）

生物學(xué)機(jī)制：與基底節(jié)多巴胺受體的敏感性增高有關(guān)。發(fā)生率為10%~20%。多巴胺激動(dòng)劑可加重該病。危險(xiǎn)因素：老年人、女性病人更敏感。情感障礙病人使用多巴胺受體拮抗劑治療時(shí)，發(fā)生遲發(fā)性運(yùn)動(dòng)障礙的危險(xiǎn)也較大。其它可能的危險(xiǎn)因素有抗精神病藥的劑量和用藥時(shí)間。處理：一旦出現(xiàn)TD應(yīng)首先減藥或換藥；停用一切抗膽堿能藥物；對(duì)癥處理，如ＤＡ受體的拮抗劑（氟哌啶醇）、抗組胺藥（異丙嗪）等；促大腦代謝藥；鈣離子拮抗劑；中醫(yī)藥治療等；第9頁(yè)，課件共75頁(yè)，創(chuàng)作于2023年2月典型抗精神病藥物的缺陷（三）二、由于藥物作用于下丘腦－垂體－節(jié)結(jié)漏斗系統(tǒng)引發(fā)催乳素水平升高致溢乳、閉經(jīng)、性功能障礙、骨質(zhì)疏松等不良反應(yīng)。三、由于藥物作用于腦內(nèi)膽堿能M1受體、H1受體及α1、

α2

等受體而引發(fā)抗膽堿能多種不良反應(yīng)及體重增加,

過(guò)度鎮(zhèn)靜和心血管等不良反應(yīng)。四、由于藥物作用為半抗原，可引發(fā)多種特異質(zhì)型不良反應(yīng)，包括過(guò)敏反應(yīng)、血象變化，甚至猝死等。五、超量中毒可致死。第10頁(yè)，課件共75頁(yè)，創(chuàng)作于2023年2月典型抗精神病藥物的缺陷（四）六、療效局限性約30%患者的陽(yáng)性癥狀得不到控制；對(duì)陰性癥狀、情感癥狀、認(rèn)知損害的療效不明顯。七、繼發(fā)陰性癥狀、抑郁癥狀和認(rèn)知功能損害；八、過(guò)度鎮(zhèn)靜影響認(rèn)知和社會(huì)功能；九、影響患者對(duì)治療的依從性；十、許多病人對(duì)典型抗精神病藥的反應(yīng)不敏感或無(wú)效；第11頁(yè)，課件共75頁(yè)，創(chuàng)作于2023年2月典型抗精神病藥物的缺陷（五）十一、作用譜窄、劑量滴定復(fù)雜；十二、不良反應(yīng)影響社會(huì)功能可導(dǎo)致停藥、減藥、病情惡化、資源浪費(fèi)和增加病人的整體經(jīng)濟(jì)負(fù)擔(dān)；十三、降低藥物的療效/風(fēng)險(xiǎn)比。第12頁(yè)，課件共75頁(yè)，創(chuàng)作于2023年2月第二代抗精神病藥

（非典型的、新型的）目前為治療精神病的一線藥物第13頁(yè)，課件共75頁(yè)，創(chuàng)作于2023年2月第二代抗精神病藥—5-HT-D拮抗藥（SDAS）：利培酮、齊哌西酮—多受體作用藥（MARTAS）：氯氮平、奧氮平、奎硫平、優(yōu)替平—選擇性D2/D3受體拮抗藥：氨磺必利（Amisulpride）—DA受體部分激動(dòng)劑：阿立哌唑第14頁(yè)，課件共75頁(yè)，創(chuàng)作于2023年2月第二代抗精神病藥共同特點(diǎn)：

·

藥理特點(diǎn)：具有較高的5-羥色胺2

（5-HT2）型受體作用，又被稱為多巴胺（DA）-5-HT受體拮抗劑

·對(duì)中腦邊緣系統(tǒng)的作用比對(duì)紋狀體系統(tǒng)作用更具選擇性

·不良反應(yīng)少第15頁(yè)，課件共75頁(yè)，創(chuàng)作于2023年2月臨床作用譜廣EPS發(fā)生率低的好處較輕的陰性癥狀減輕煩躁不安減少EPS的危險(xiǎn)性改善認(rèn)知功能減少遲發(fā)性運(yùn)動(dòng)障礙危險(xiǎn)性增加服藥依從性第16頁(yè)，課件共75頁(yè)，創(chuàng)作于2023年2月典型與非典型抗精神病藥比較作用典型非典型受體窄D2為主廣5-HT2大于D2鎮(zhèn)靜較強(qiáng)較弱（氯氮平除外）催乳素較多見(jiàn)較少見(jiàn)（維思通、瑞莫比林除外）療效佳相當(dāng)或更優(yōu)靶癥狀窄廣陽(yáng)性癥狀好好陰性癥狀差較好EPS明顯較輕TD多少見(jiàn)體重增加明顯較明顯（齊哌西酮除外）耐受性差較好依從性差較好價(jià)格低廉昂貴第17頁(yè)，課件共75頁(yè)，創(chuàng)作于2023年2月

氯氮平

價(jià)低效好、副反應(yīng)刁第18頁(yè)，課件共75頁(yè)，創(chuàng)作于2023年2月氯氮平·

二苯氧氮平類·口服制劑,服藥約2小時(shí)后達(dá)血漿高峰濃度,消除半衰期大約是12小時(shí),一周后達(dá)穩(wěn)態(tài)血漿濃度,蛋白結(jié)合率較高?！ぢ鹊降难獫{濃度個(gè)體差異很大，服用同一劑量血漿濃度差異達(dá)45倍，女性血漿濃度輕度高于男性，吸煙者輕度低于非吸煙者。老年人可能比年輕人高出約兩倍?！けO(jiān)測(cè)氯氮平血漿濃度在急性氯氮平過(guò)量中毒或氯氮平治療出現(xiàn)嚴(yán)重不良反應(yīng)的時(shí)候有幫助?！ぶ饕?jīng)肝臟去甲基和氧化代謝（CYP2D6，2C19，1A2，3A，2B6等）。第19頁(yè)，課件共75頁(yè)，創(chuàng)作于2023年2月氯氮平治療適應(yīng)癥對(duì)精神分裂癥多維癥狀的廣譜療效①難治性或嚴(yán)重自殺性精神分裂癥患者。②分裂情感性精神障礙③難治性躁狂、嚴(yán)重的精神病性抑郁癥。④TD患者、EPS反應(yīng)閾值低的患者。

⑤其他難治性精神疾病。

第20頁(yè)，課件共75頁(yè)，創(chuàng)作于2023年2月氯氮平的副作用（一）·血液系統(tǒng)：粒細(xì)胞缺乏癥發(fā)生率（0.86%）高于其他抗精神病藥物（典型藥物和其他非典型藥物為1：1500~1：2500）?！ち飨选⑦^(guò)度鎮(zhèn)靜·抗膽堿能不良反應(yīng)：口干、便秘·心血管系統(tǒng)：體位性低血壓、心動(dòng)過(guò)速或心臟傳導(dǎo)問(wèn)題·糖脂代謝障礙：血糖升高、糖尿病、酮癥血癥、高脂血癥、體重增加·過(guò)量中毒·戒斷反應(yīng)第21頁(yè)，課件共75頁(yè)，創(chuàng)作于2023年2月氯氮平的副作用（二）誘發(fā)癲癇發(fā)作

·劑量相關(guān)性：300mg/日，一年的累計(jì)發(fā)生率為1%~2%，

300-600mg/日為3%~4%，600-900mg/日為5%；

·建議：監(jiān)測(cè)氯氮平血漿濃度；劑量增加至600mg/日前查腦電圖；使用曾誘發(fā)癲癇發(fā)作的劑量時(shí)，合并抗驚厥藥物；如果有癲癇發(fā)作，降低藥物劑量、咨詢神經(jīng)科醫(yī)生、尋找氯氮平以外的病因和避免與降低癲癇發(fā)作閾值的藥物合用。

·注意：合并抗癲癇藥時(shí)應(yīng)調(diào)整精神藥物的劑量（藥物相互作用）；避免合并使用卡馬西平，可以將卡馬西平換成另一種抗驚厥藥。同時(shí)要根據(jù)藥物代謝的相互作用適當(dāng)調(diào)整藥物劑量。第22頁(yè)，課件共75頁(yè)，創(chuàng)作于2023年2月氯氮平的藥物相互作用·人種差異以及抑制或興奮細(xì)胞色素450同工酶的藥物會(huì)影響氯氮平的血漿濃度?！ど崆?、帕羅西汀、氟伏沙明、大劑量氟西汀、三環(huán)類藥物和丙戊酸鹽由于抑制CYP1A2和3A4同功酶，可能會(huì)升高氯氮平濃度；紅霉素和酮康唑可以升高氯氮平濃度?！け酵子⑩c和卡馬西平誘導(dǎo)肝臟的CYP2C和3A4同功酶，可以降低氯氮平濃度（≤50%）。第23頁(yè)，課件共75頁(yè)，創(chuàng)作于2023年2月氯氮平的撤藥癥狀．常發(fā)生在慢性治療期間突然停藥；．表現(xiàn)：膽堿能癥狀反跳、精神癥狀惡化以及一些軀體癥狀如寒戰(zhàn)、震顫、激越和意識(shí)障礙，還可以出現(xiàn)嚴(yán)重運(yùn)動(dòng)障礙和肌張力障礙；．生物學(xué)機(jī)制：藥物的多受體作用；．預(yù)防：避免突然停藥，應(yīng)在有嚴(yán)格適應(yīng)癥的情況下逐漸停用氯氮平。必須即刻停藥者，建議病人住院，預(yù)防膽堿能反跳癥狀，目前尚沒(méi)有可操作性的防治指南。第24頁(yè)，課件共75頁(yè)，創(chuàng)作于2023年2月利培酮（維思通）

上市早、銷量高、經(jīng)驗(yàn)多、機(jī)遇好第25頁(yè)，課件共75頁(yè)，創(chuàng)作于2023年2月利培酮．第一個(gè)繼氯氮平之后獲得美國(guó)FDA批準(zhǔn)的SDAS抗精神病藥；．主要經(jīng)肝臟CYP2D6代謝為9-羥利培酮，9-羥利培酮與母體藥物有同樣的藥理作用。．口服用藥后，母體藥物達(dá)峰時(shí)在1小時(shí)以內(nèi)，而9-羥利培酮出現(xiàn)在3小時(shí)以內(nèi)，食物不影響藥物在腸道內(nèi)的吸收比例和程度。．利培酮半衰期約3小時(shí)，9-羥利培酮半衰期約為24小時(shí)，可以每天一次給藥。第26頁(yè)，課件共75頁(yè)，創(chuàng)作于2023年2月利培酮的作用機(jī)制·利培酮有很強(qiáng)的中樞5-HT（尤其是5-HT2A）和D2受體拮抗作用，對(duì)D2受體的拮抗作用與典型藥物氟哌啶醇相似，此外還表現(xiàn)出對(duì)α1–和α2–受體的高親和性.因此對(duì)陽(yáng)性癥狀的療效與典型藥物相似,且低劑量時(shí)錐體外系不良反應(yīng)少,對(duì)陰性癥狀的療效較好,鎮(zhèn)靜作用小,抗膽堿能不良反應(yīng)較小。目前還沒(méi)有確切證據(jù)可證實(shí)利培酮的臨床療效與其血漿水平的關(guān)系?！ね扑]治療劑量：小劑量起始，治療劑量2-6mg/日第27頁(yè)，課件共75頁(yè)，創(chuàng)作于2023年2月利培酮的治療適應(yīng)癥·首發(fā)或多次發(fā)作的精神分裂癥、分裂情感性精神障礙的精神病性癥狀；·精神分裂癥和分裂情感性精神障礙的維持治療，預(yù)防復(fù)發(fā)；·錐體外系不良反應(yīng)閾值比較低的患者；·器質(zhì)性精神障礙；·與心境穩(wěn)定劑合并治療雙相情感障礙，特別是躁狂發(fā)作。第28頁(yè)，課件共75頁(yè)，創(chuàng)作于2023年2月利培酮的不良反應(yīng)·＞4mg/日可能會(huì)出現(xiàn)不同程度的EPS，處理與典型抗精神病藥物相同。

·泌乳素水平升高；與藥物阻斷垂體-下丘腦多巴胺通路的作用有關(guān)；與劑量相關(guān)；處理方法：減量或換藥、合并傳統(tǒng)中藥治療。第29頁(yè)，課件共75頁(yè)，創(chuàng)作于2023年2月奧氮平

效好價(jià)高、貴族用藥第30頁(yè)，課件共75頁(yè)，創(chuàng)作于2023年2月奧氮平·一種噻吩苯二氮卓類衍生物，化學(xué)結(jié)構(gòu)和藥理特性與氯氮平相似，而耐受性優(yōu)于氯氮平；·口服吸收良好，蛋白結(jié)合率為93%，通過(guò)肝臟CYP1A2、CYP2D6代謝，代謝產(chǎn)物無(wú)藥理活性；·可以每日一次給藥；·治療劑量5~20mg/日。起始劑量５－10mg/日第31頁(yè)，課件共75頁(yè)，創(chuàng)作于2023年2月奧氮平—藥物代謝動(dòng)力學(xué)/藥理作用

化學(xué)結(jié)構(gòu)在氯氮平的基礎(chǔ)上加以改進(jìn)，保留了氯氮平的優(yōu)點(diǎn)，副反應(yīng)更小·達(dá)峰時(shí)間5-8小時(shí)，不受進(jìn)食影響·清除半衰期：33小時(shí)·主要經(jīng)肝臟代謝·腎功能受損不影響平均半衰期和血漿清除率·肝功能損害和吸煙使清除率下降

-D2受體阻斷作用

-5-HT受體的阻斷作用

-其他受體（α/M/H受體）的阻斷作用第32頁(yè)，課件共75頁(yè)，創(chuàng)作于2023年2月奧氮平能有效治療多種精神癥狀?yuàn)W氮平的療效和安全性陽(yáng)性癥狀有效陰性癥狀有效改善抑郁癥狀有效控制興奮激越有效改善認(rèn)知功能改善生活質(zhì)量有效預(yù)防復(fù)發(fā)發(fā)生急性EPS和TD少或無(wú)心臟安全性高可控制的體重增加不增加糖尿病風(fēng)險(xiǎn)不影響催乳素第33頁(yè)，課件共75頁(yè)，創(chuàng)作于2023年2月奧氮平的治療適應(yīng)癥·首發(fā)、多次發(fā)作、難治性的精神分裂癥，分裂情感性精神障礙的精神病癥狀；·精神分裂癥和分裂情感性精神障礙的維持治療，預(yù)防復(fù)發(fā)；·催乳素水平升高、錐體外系不良反應(yīng)閾值較低及嚴(yán)重遲發(fā)性運(yùn)動(dòng)障礙的患者；·器質(zhì)性精神障礙；·其它精神疾?。号c心境穩(wěn)定劑合并治療雙相情感障礙。第34頁(yè)，課件共75頁(yè)，創(chuàng)作于2023年2月奧氮平的不良反應(yīng)·短暫鎮(zhèn)靜；·對(duì)體重（食欲增加）、內(nèi)分泌系統(tǒng)、糖脂代謝影響；

·了解病史，治療期間建議病人合理飲食和加強(qiáng)運(yùn)動(dòng)。改變不良生活習(xí)慣；

·監(jiān)測(cè)血糖、血脂；

·易感病人選擇適當(dāng)治療藥物；·少數(shù)藥物因?yàn)橛绊慍YP3A活性，影響其血漿濃度，如吸煙的患者藥物代謝加快、卡馬西平和苯妥英鈉誘導(dǎo)CYP3A中度降低奧氮平濃度（≤50%），西米替丁可能增高奧氮平的濃度。第35頁(yè)，課件共75頁(yè)，創(chuàng)作于2023年2月奎硫平（思瑞康）

外柔內(nèi)剛，剛?cè)嵯酀?jì)

第36頁(yè)，課件共75頁(yè)，創(chuàng)作于2023年2月奎硫平·屬二苯硫西平類化合物；·口服后1-1.5小時(shí)達(dá)峰濃度，消除半衰期6小時(shí)，每日兩次或三次服用。有多種代謝途徑，大部分為無(wú)活性代謝產(chǎn)物·對(duì)5-HT2、H1、5-HT6、α1

和α2受體有很高親和性，與D2和α受體有中度親和性，對(duì)D1受體只有很低親和性，對(duì)M1和D4受體有極低親和性。第37頁(yè)，課件共75頁(yè)，創(chuàng)作于2023年2月思瑞康：弱D2/強(qiáng)5HT2A受體結(jié)合率D2

弱中等強(qiáng)

氟哌啶醇

氯氮平思瑞康

奧氮平利培酮齊哌西酮佐替平5HT2A弱強(qiáng)*相對(duì)于臨床常用劑量而言Kasperetat2000第38頁(yè)，課件共75頁(yè)，創(chuàng)作于2023年2月思瑞康規(guī)范性用藥指南·

在4-7天內(nèi)逐漸遞增至400~800mg/日,需要考慮患者的精神癥狀的嚴(yán)重程度及患者對(duì)藥物的耐受性·常用劑量范圍：400~600mg/日·可根據(jù)臨床需要加至800mg/日或更多·交叉治療期，可以在1~2周內(nèi)停用正在使用的抗精神病藥；停用氯氮平則需要較長(zhǎng)的時(shí)間·與CYP3A4的誘導(dǎo)劑或抑制劑合用時(shí)，需要相應(yīng)的調(diào)整劑量第39頁(yè)，課件共75頁(yè)，創(chuàng)作于2023年2月思瑞康的最大優(yōu)勢(shì)

快速起效

顯著減少抑郁癥狀有效改善焦慮癥狀有效減少自殺觀念第40頁(yè)，課件共75頁(yè)，創(chuàng)作于2023年2月思瑞康治療最適宜的人群·精神分裂癥_首次發(fā)作或難治性患者_(dá)青少年/老年/女性患者_(dá)伴情感癥狀的患者_(dá)對(duì)其他抗精神病藥副作用無(wú)法耐受的患者_(dá)對(duì)治療依從性較差的患者_(dá)對(duì)生活質(zhì)量要求高的患者·其他精神障礙,如心境障礙、強(qiáng)迫癥、抽動(dòng)癥、器質(zhì)性精神障礙等第41頁(yè)，課件共75頁(yè)，創(chuàng)作于2023年2月非典型抗精神病藥可用于雙相障礙的治療第42頁(yè)，課件共75頁(yè)，創(chuàng)作于2023年2月非典型抗精神病藥物治療雙相障礙的適應(yīng)癥1、雙相I型2、雙相II型3、雙相混合性發(fā)作4、雙項(xiàng)抑郁發(fā)作5、雙相快速循環(huán)型6、藥源性躁狂7、伴有精神病性癥狀8、軟雙相第43頁(yè)，課件共75頁(yè)，創(chuàng)作于2023年2月治療雙相障礙Altamuraz(2003)研究顯示：

28例符合DSM-IV診斷標(biāo)準(zhǔn)的雙相障礙隨機(jī)接受思瑞康和傳統(tǒng)情緒穩(wěn)定劑治療12個(gè)月。結(jié)果：所有病人臨床效果明顯，BPRS、CGI和HAMD評(píng)分有明顯改善。而且副作用小，藥物依從性好。因此，思瑞康可成為雙相情感障礙治療的替代藥物。第44頁(yè)，課件共75頁(yè)，創(chuàng)作于2023年2月治療快速循環(huán)型雙相障礙Vieta(2002)研究顯示：加用思瑞康治療快速循環(huán)型的雙相障礙病人的一項(xiàng)前瞻性開(kāi)放研究，14例快速循環(huán)型病人接受了治療（5例躁狂、3例混合狀態(tài)、3例抑郁、2例輕躁狂、1例輕度抑郁），臨床效果明顯。提示：思瑞康可能是一種治療快速循環(huán)型的有效藥物，足量是控制急性發(fā)作的關(guān)鍵。第45頁(yè)，課件共75頁(yè)，創(chuàng)作于2023年2月治療雙相抑郁相當(dāng)復(fù)雜鋰鹽和抗癲癇藥對(duì)躁狂的效果通常優(yōu)于抑郁許多患者同時(shí)使用抗抑郁藥物有轉(zhuǎn)換為躁狂或輕躁狂的危險(xiǎn)有引起快速循環(huán)的危險(xiǎn)非典型抗精神病藥正在成為治療的一線選擇,但療效和安全性大相徑庭Nolen&Bloemkolk2000;Ghaemietal2001;Postetal20030第46頁(yè)，課件共75頁(yè)，創(chuàng)作于2023年2月***p<0.001vsplaceboforbothactivearmsatalltimepoints

n=511;meanbaselinescores:bipolarI30.5,bipolarII30.2MADRS平均分與基線比較的變化情況(ITT)單用思瑞康:從第一周起顯著改善抑郁癥狀************************周-20-16-12-8-40012345678CalabreseetalAmJPsychiatry,inpress改善Seroquel600mg/daySeroquel300mg/dayPlacebo第47頁(yè)，課件共75頁(yè)，創(chuàng)作于2023年2月單用思瑞康:顯著改善抑郁癥狀(HAM-D分值)與基線比較HAM-D平均

變化情況(ITT)***p<0.001vsplaceboforbothactivearmsatalltimepoints

n=511;meanbaselinescores:bipolarI24.7,bipolarII24.3改善CalabreseetalAmJPsychiatry,inpress-20-16-12-8-40012345678周************************Seroquel600mg/daySeroquel300mg/dayPlacebo第48頁(yè)，課件共75頁(yè)，創(chuàng)作于2023年2月單用思瑞康:對(duì)抑郁癥核心癥狀都有顯著的效果

9(600mg/day)/8(300mg/day)個(gè)條目與安慰劑有差異*p<0.05;**p<0.01;***p<0.001

vsplacebo

n=511Seroquel600mg/daySeroquel300mg/dayPlaceboAdaptedfromCalabreseetalAmJPsychiatry,inpress******與基線比較MADRS各條目的變化(LSM)-3.0-2.5-2.0-1.5-1.0-0.50.0自殺觀念消極觀念感知障礙疲乏注意集中困難食欲減退睡眠減少內(nèi)心緊張自發(fā)表述的悲傷明顯的悲傷***************************************第49頁(yè)，課件共75頁(yè)，創(chuàng)作于2023年2月*p<0.05vsplacebon=788Tohenetal2003對(duì)照:單用奧氮平治療雙相I型抑郁

3(奧氮平)個(gè)條目與安慰劑有差異***MADRS分?jǐn)?shù)的平均變化-3.0-2.5-2.0-1.5-1.0-0.50.0自殺觀念消極觀念感知障礙疲乏注意集中困難食欲減退睡眠減少內(nèi)心緊張自發(fā)表述的悲傷明顯個(gè)悲傷奧氮平安慰劑第50頁(yè)，課件共75頁(yè)，創(chuàng)作于2023年2月Tohenetal2003?**********???*?MADRS分值的平均變化情況-3.0-2.5-2.0-1.5-1.0-0.50.0自殺觀念消極觀念感知障礙疲乏注意集中困難食欲減退睡眠減少內(nèi)心激動(dòng)自發(fā)表述的悲傷明顯的悲傷奧氮平安慰劑奧氮平合并氟西汀對(duì)照:奧氮平或奧氮平合并氟西汀治療雙相I型抑郁

3(奧氮平)/8(奧氮平合并氟西汀)個(gè)條目與安慰機(jī)有差異*p<0.05vsplacebo;?p<0.05vsolanzapinen=788第51頁(yè)，課件共75頁(yè)，創(chuàng)作于2023年2月單用思瑞康:在雙相抑郁中耐受性良好思瑞康不會(huì)引起顯著的體重增加第8周時(shí)與基線比較思瑞康600mg/day+1.6kg思瑞康300mg/day+0.4kg安慰劑+0.1kg思瑞康

600mg/day

(n=180)4132242211思瑞康

300mg/day

(n=179)4430271712

安慰劑

(n=180)86884

Event(%)口干鎮(zhèn)靜a嗜睡a頭昏便秘常見(jiàn)不良反應(yīng)

(>10%患者,2x安慰劑)a10.8%由于鎮(zhèn)靜和嗜睡退出研究CalabreseetalAmJPsychiatry,inpress第52頁(yè)，課件共75頁(yè)，創(chuàng)作于2023年2月雙相抑郁患者因抗抑郁藥引起的躁狂轉(zhuǎn)為躁狂的患者(%)單相抑郁雙相抑郁n=2716n=10,246n=3788n=125n=242n=48*******p<0.05,**p<0.01vsTCA;***p<0.001vsplacebo

Databasesfrompharmaceuticalcompaniesandpublishedstudies

SSRI,selectiveserotoninreuptakeinhibitorPeet1994TCAsPlaceboSSRIs第53頁(yè)，課件共75頁(yè)，創(chuàng)作于2023年2月p=nsSeroquelvsplaceboaAdverseeventorseriousadverseeventofmania,

orYMRS>16at2consecutivevisitsorlastvisit單用思瑞康:不會(huì)出現(xiàn)躁狂a患者

(%)思瑞康600mg/day思瑞康300mg/day安慰劑CalabreseetalAmJPsychiatry,inpress第54頁(yè)，課件共75頁(yè)，創(chuàng)作于2023年2月非典型抗精神病藥的比較

八仙過(guò)海各有千秋

第55頁(yè)，課件共75頁(yè)，創(chuàng)作于2023年2月非典型抗精神病藥物

化學(xué)結(jié)構(gòu)的異同

思瑞康類似氯氮平

奧氮平類似氯氮平

利培酮不同于氯氮平，類似于氟哌啶醇第56頁(yè)，課件共75頁(yè)，創(chuàng)作于2023年2月非典型抗精神病藥的藥理學(xué)比較5-HT2Aa1a2D1D2D4

氟哌啶醇

利培酮

H15-HT2AD25-HT2Ca1奧氮平

5-HT2AM1H15-HT2CD2a1氯氮平M15-HT2Ca1H15-HT2AD25-HT1A思瑞康

M1a1H15-HT2AD25-HT1A5-HT2C

齊哌西酮

5-HT1D5-HT2AD25-HT1AH1a15-HT2C第57頁(yè)，課件共75頁(yè)，創(chuàng)作于2023年2月非典型抗精神病藥物

藥效特點(diǎn)奎硫平多受體作用：具有強(qiáng)的5-HT2

受體阻斷作用；具有與D2受體快速解離作用。奧氮平多受體作用；具有強(qiáng)的5-HT2受體阻斷作用。利培酮5HT2/D2受體平衡阻斷劑。第58頁(yè)，課件共75頁(yè)，創(chuàng)作于2023年2月非典型抗精神病藥物

藥代動(dòng)力學(xué)特點(diǎn)奎硫平：清除半衰期較短6小時(shí)；CYP3A4代（抑制），蛋白結(jié)合率較低（83%），藥物相互作用較小。未發(fā)現(xiàn)具有藥理活性的代謝產(chǎn)物。奧氮平：清除半衰期較長(zhǎng)，可達(dá)35小時(shí)，CYP2D6代謝（抑制），蛋白結(jié)合率較高（93%），未發(fā)現(xiàn)代謝產(chǎn)物具藥理活性。利培酮：清除半衰期中等3小時(shí)（原藥）；（9-羥利培酮）19小時(shí)，有治療作用的活性代謝物9-羥利培酮；CYP2D6代謝，蛋白結(jié)合率較低（84%）。第59頁(yè)，課件共75頁(yè)，創(chuàng)作于2023年2月非典型抗精神病藥臨床療效比較利培酮的總體療效以及對(duì)陽(yáng)性癥狀的療效與氟哌啶醇相當(dāng)，對(duì)陰性癥狀的療效優(yōu)于氟哌啶醇奧氮平的總體療效以及對(duì)陽(yáng)性癥狀的療效與氟哌啶醇相當(dāng)，對(duì)陰性癥狀的療效優(yōu)于氟哌啶醇

思瑞康的總體療效以及對(duì)陽(yáng)性癥狀的療效與氟哌啶醇相當(dāng)，對(duì)陰性癥狀、情感癥狀的療效優(yōu)于氟哌啶醇第60頁(yè)，課件共75頁(yè)，創(chuàng)作于2023年2月三藥治療PANSS陰性分減分情況思瑞康(209-600

mg/日)奧氮平(6.7-17.3mg/日利培酮(4-12mg/日)PANSS陰性量表分

(相對(duì)于基線的變化)范圍范圍范圍0-2-4-6-8Blinetal1996Tranetal1997Peuskensetal1995Chouinardetal1993Marder&Meibach1994Tranetal1997Tollefsonetal1997Beasleyetal1997Beasleyetal1996Smalletal1997Peuskens&Link1997Copolovetal2000Emsleyetal2000第61頁(yè)，課件共75頁(yè)，創(chuàng)作于2023年2月治療其他精神障礙

奎硫平

奧氮平利培酮偏執(zhí)性精神障礙√√√雙相情感障礙

√（增效劑）√√（增效劑）Alzheimer病精神障礙√√√

Parkinson病精神障礙√？–

√治療作用確切？治療作用不明–不可使用第62頁(yè)，課件共75頁(yè)，創(chuàng)作于2023年2月非典型抗精神病藥的藥理學(xué)比較相對(duì)于氟哌啶醇的等效劑量氟哌啶醇1mg5mg10mg20mg30mg利培酮1.03.05.510.515.0氯氮平75250425675900奧氮平2.510203045奎硫平1003256009001200氯丙嗪602505009001300奮乃靜416326488FD(mg/2-3w)6.2512.5255075HD(mg/4w)25100150250300第63頁(yè)，課件共75頁(yè)，創(chuàng)作于2023年2月藥物的最佳劑量專家建議劑量基本與藥品說(shuō)明書(shū)相似，但是，奧氮平、奎硫平的推薦劑量較臨床研究中的最高安全劑量略高復(fù)發(fā)患者的劑量略高于首發(fā)患者首發(fā)患者復(fù)發(fā)患者急性期（mg/d）維持期(mg/d）急性期（mg/d）維持期(mg/d）利培酮2.5-52.5-4.54-6.53.5-5.5氯氮平300-500250-500400-600300-550奧氮平10-2010-2015-2512.5-22.5奎硫平350-700300-600500-800400-750氯丙嗪200-650150-600400-800250-750奮乃靜8-386-3616-4812-42第64頁(yè)，課件共75頁(yè)，創(chuàng)作于2023年2月療效欠佳的治療策略何時(shí)換藥：如果目前服用新型藥物療效欠佳時(shí)，80%以上專家建議在換藥之前應(yīng)首先增加劑量以提高療效；如果是傳統(tǒng)藥物：則不主張依靠增加劑量來(lái)獲得療效的改善（出于安全性的考慮)如何換藥：正確選擇下一個(gè)治療藥物美國(guó)精神分裂癥治療指南：首先選擇非典型抗精神病藥物，療效不好時(shí)換用另一種非典型抗精神病藥物，難治性病例可考慮使用氯氮平第65頁(yè)，課件共75頁(yè)，創(chuàng)作于2023年2月時(shí)間劑量舊藥非典型藥漸加量加到所需劑量繼續(xù)應(yīng)用舊藥緩慢將舊藥撤掉抗精神病藥的撤換：建議方案第66頁(yè)，課件共75頁(yè)，創(chuàng)作于2023年2月常見(jiàn)不良反應(yīng)奎硫平：嗜睡、體位性低血壓、頭暈、口干、便秘等奧氮平：鎮(zhèn)靜、體位性低血壓、體重增加、便秘、短暫性催乳素水平升高等利培酮：EPS（與劑量相關(guān)）、催乳素水平升高、頭暈、便秘、心悸、體重增加等第67頁(yè)，課件共75頁(yè)，創(chuàng)作于2023年2月EPS劑量依賴性EPSTD催乳素升高抗膽堿能作用氯丙嗪+~+++++++++++硫利達(dá)嗪+++++++++++氟哌啶醇+++++++++±+++氯氮平000+++0利培酮++++低0~±±奧氮平+++低±0~±思瑞康0低0±0

QTC延長(zhǎng)++++