抗結(jié)核藥品不良反應(yīng)概述

抗結(jié)核藥品不良反應(yīng)概述第1頁，課件共63頁，創(chuàng)作于2023年2月結(jié)核病的歷史紀元前一萬年紀元前500年

漢唐隋時代

1650年

命名結(jié)核1865年

證實結(jié)核病具有傳染性

1882年

發(fā)現(xiàn)結(jié)核菌1921年

卡介苗1944年

1908年

結(jié)核菌素皮試鏈霉素1952年

異煙肼1966年

利福平1971年

短程化療1995年

DOTS策略STOPTB策略2005年

第2頁，課件共63頁，創(chuàng)作于2023年2月化療時代前結(jié)核病的治療19世紀療養(yǎng)法1882年人工氣胸1911年胸廓成形術(shù)1933年人工氣腹法1937年萎陷療法1940年肺切除術(shù)第3頁，課件共63頁，創(chuàng)作于2023年2月抗結(jié)核藥物的發(fā)現(xiàn)1944年鏈霉素1946年對氨基水楊酸、結(jié)核胺1950年乙胺丁醇1951年異煙肼1952年吡嗪酰胺1955年環(huán)絲氨酸1956年乙硫異煙胺、卡那霉素1962年卷曲霉素1965年利福平第4頁，課件共63頁，創(chuàng)作于2023年2月1950

20081952

Triple-agentregimen:Streptomycin(S)PASIsoniazid(H)1963

Rifampin(R)discovered1974

BMRCTrialsaddR&Z

19701954Pyrazinamide(Z)discovered–butlivertoxicityTreatmentlastsfrom12-24monthsStandardRegimenby1960sbasedonS,H,PAS1970BMRCTrialsaddRTreatmentshortenedto9monthsStandardTherapy2months:R,H,Z,S/E+4months:R,HTreatmentshortenedto6months198019601984

FluoroquinolonefoundusefulforMDR-TB

2006

MajorXDR-TBoutbreaksintensifythesearchfornewdrugs

結(jié)核病化學(xué)治療的演化第5頁，課件共63頁，創(chuàng)作于2023年2月我國常用的抗結(jié)核二線藥我國常用的抗結(jié)核二線藥為卡那霉素、卷曲霉素、丁胺卡那、氟喹諾酮類（氧氟沙星和左氧氟沙星）、丙硫異煙胺（1321th）、對氨水楊酸鈉、對氨水楊酸異煙肼等。第6頁，課件共63頁，創(chuàng)作于2023年2月2023/8/167抗結(jié)核治療可能出現(xiàn)不良反應(yīng)

（adversedrugreactions,ADRs）結(jié)核病需要多種抗結(jié)核藥品聯(lián)合使用，不間斷用藥半年以上，在治療過程中病人可能出現(xiàn)各種不同程度的不良反應(yīng)（adversedrugreactions,ADRs），而影響結(jié)核病的防治。因此，在結(jié)核病治療中要全面了解并注意觀察可能出現(xiàn)的不良反應(yīng)，及時處理，使病人能夠堅持完成治療，避免發(fā)生嚴重的后果。第7頁，課件共63頁，創(chuàng)作于2023年2月2023/8/168某地對1993～2001年登記的初治涂陽肺結(jié)核患者2058例中出現(xiàn)藥品不良反應(yīng)380例（18.5%），因藥品不良反應(yīng)中斷治療者44例,占出現(xiàn)藥品不良反應(yīng)病例的11.6％,為未出現(xiàn)藥品不良反應(yīng)病例中斷治療者的3.1倍，其中肝損害是病人中斷治療的主要因素。2000年至2005年住院肺結(jié)核病例924例中,抗結(jié)核藥品不良反應(yīng)者302例(32.7％),以肝損害、位聽神經(jīng)損害、血液學(xué)異常及胃腸反應(yīng)為主(82.1％)，因藥品不良反應(yīng)致終止治療率14.6％。第8頁，課件共63頁，創(chuàng)作于2023年2月2023/8/169WHO統(tǒng)計,藥品不良反應(yīng)發(fā)生率一般為5%～20%,住院病人約有10%～15%發(fā)生藥品不良反應(yīng)，發(fā)展中國家死亡病例的死因不僅是疾病本身,也包括不安全不合理用藥。1890至1980年間,全球報道的重大藥害事件有16件,累計死亡人數(shù)2.2萬多,傷殘人數(shù)1.1萬以上。中國有殘疾人5000～8000萬,其中三分之一為聽力殘疾,60%～70%致聾原因與藥品不良反應(yīng)有關(guān)。我國

每年5000多萬住院患者中至少有250萬人與藥品不良反應(yīng)有關(guān),住院病人中發(fā)生藥品不良反應(yīng)的則有500～1000萬人

。第9頁，課件共63頁，創(chuàng)作于2023年2月2023/8/1610一、“藥品不良反應(yīng)”的定義二、藥品不良反應(yīng)的發(fā)生率三、發(fā)生藥品不良反應(yīng)的有關(guān)因素四、藥品不良反應(yīng)的評定標(biāo)準(zhǔn)五、提高對藥品不良反應(yīng)(ADR)知識的認識六、加強對藥品不良反應(yīng)的預(yù)防和處理第10頁，課件共63頁，創(chuàng)作于2023年2月2023/8/1611一、“藥品不良反應(yīng)”的定義(一)我國“藥品不良反應(yīng)”的定義國家食品藥品監(jiān)督管理局2004年3月4日頒布《藥品不良反應(yīng)監(jiān)測與管理辦法》藥品不良反應(yīng)定義為：“合格藥品在正常用法、用量下，出現(xiàn)的與用藥目的無關(guān)的或意外的有害反應(yīng)?！钡?1頁，課件共63頁，創(chuàng)作于2023年2月2023/8/1612“藥品不良反應(yīng)”的定義對藥品不良反應(yīng)的認定須滿足以下三個要素：一是藥品必須合格、使用假冒偽劣藥品及其他不合格藥品出現(xiàn)的反應(yīng)，不屬于藥品不良反應(yīng)的范疇；二是用藥必須符合藥品說明書明示的規(guī)定，在正常的使用范圍內(nèi)。任何非正常的、不合理的及超大劑量的經(jīng)驗用藥、沒有根據(jù)的所謂“個體化給藥”不是藥品不良反應(yīng)，不在藥品不良反應(yīng)的評價之列；三是出現(xiàn)了與用藥目的無關(guān)的或意外的有害反應(yīng)，具有非預(yù)期性和有害性。第12頁，課件共63頁，創(chuàng)作于2023年2月2023/8/1613(二)世界衛(wèi)生組織“藥品不良反應(yīng)”的定義世界衛(wèi)生組織于1972年提出藥品不良反應(yīng)的定義為：

“正常劑量的藥物用于預(yù)防、診斷、治療疾病，或調(diào)節(jié)生理機能時出現(xiàn)的有害的、與用藥目的無關(guān)的反應(yīng)”。由用藥不當(dāng)所引起的反應(yīng)，如用錯藥品及劑量、濫用藥品、自殺性過量服藥等不包括在內(nèi)。第13頁，課件共63頁，創(chuàng)作于2023年2月2023/8/1614WHO國際藥物監(jiān)測合作中心主任IRalphEdwards教授建議藥品不良反應(yīng)定義為：“藥物用于防治疾病而引起的可以覺察到的有害的或不利的反應(yīng)，這預(yù)示著繼續(xù)給藥會有危險，需要預(yù)防或特定治療措施，或減少劑量，乃至停藥”。并提出藥品（medicines）或藥劑(medicaments)不良反應(yīng)，而不是藥物不良反應(yīng)，因為藥品不僅含有活性成分，還含有其他成分。第14頁，課件共63頁，創(chuàng)作于2023年2月2023/8/1615(三)常見的藥品不良反應(yīng)

藥品不良反應(yīng)包括副作用、毒性反應(yīng)、過敏反應(yīng)、特異質(zhì)反應(yīng)致畸作用等

第15頁，課件共63頁，創(chuàng)作于2023年2月2023/8/1616常見的藥品不良反應(yīng)1、副作用：副作用不是不良反應(yīng)的同義詞在正常劑量下出現(xiàn)與用藥目的無關(guān)的反應(yīng)稱為副作用（sideeffect）藥品的副作用不是必然出現(xiàn)的。副作用一般比較輕微，多為可逆性機能變化，停藥后通常很快消退。副作用隨用藥目的不同而改變，阿托品作為麻醉前給藥抑制腺體分泌，

術(shù)后腸脹氣，尿潴留為副作用阿托品用于解除膽道痙攣時，

心悸、口干成為副作用第16頁，課件共63頁，創(chuàng)作于2023年2月2023/8/1617副作用(2)異煙肼谷氨酸脫羧——輔酶(維生素B6)——C-氨基丁酸

C-氨基丁酸在腦中含量降低引起中樞神經(jīng)系統(tǒng)興奮性增高,發(fā)生眩暈、頭痛、不安、欣快感、失眠、抽搐、記憶力減退、注意力不集中、發(fā)作性睡病及精神障礙等,并可誘發(fā)癲癇發(fā)作。第17頁，課件共63頁，創(chuàng)作于2023年2月2023/8/16182、毒性反應(yīng)：大多數(shù)藥物都有或多或少的毒性（toxicity）毒性反應(yīng)（toxicreaction,toxicresponse）藥物引起機體發(fā)生生理生化機能異?；蚪M織結(jié)構(gòu)病理變化的反應(yīng)；該反應(yīng)可在各個系統(tǒng)、器官或組織出現(xiàn)。毒性作用（toxiceffect）是藥理作用的延伸，主要對神經(jīng)、消化、心血管、泌尿、血液等系統(tǒng)，以及皮膚組織造成損害。各種藥物毒性性質(zhì)和反應(yīng)的臨床表現(xiàn)各相同，但反應(yīng)程度和劑量有關(guān)，劑量加大，則毒性反應(yīng)增強。第18頁，課件共63頁，創(chuàng)作于2023年2月2023/8/1619毒性反應(yīng)(2)藥物引致的毒性反應(yīng)所造成的持續(xù)性的功能障礙或器質(zhì)性病變，停藥后恢復(fù)較慢，甚至終身不愈。如氨基糖苷類抗生素鏈霉素、慶大霉素等具有耳毒性（ototoxicity），可引致第八對顱神經(jīng)損害，造成聽力減退或永久性耳聾。第19頁，課件共63頁，創(chuàng)作于2023年2月2023/8/16203、過敏反應(yīng)：過敏反應(yīng)（超敏反應(yīng)）是指有特異體質(zhì)的患者使用某種藥物后產(chǎn)生的不良反應(yīng)如搔癢、各種類型的皮疹、蕁麻疹及過敏性休克。一般人即使到了中毒劑量也不會發(fā)生過敏反應(yīng)，而特異體質(zhì)患者在使用極小劑量時就會發(fā)生，如有的人僅僅接觸青霉素溶液就會引起嚴重的過敏反應(yīng)。由于過敏反應(yīng)僅發(fā)生于特異體質(zhì)患者，故發(fā)病率並不高，但有時后果嚴重，甚至可以致命。第20頁，課件共63頁，創(chuàng)作于2023年2月2023/8/16214、特異質(zhì)反應(yīng)：特異質(zhì)反應(yīng)指有些人服用某些藥品后能出現(xiàn)一些與藥品本身藥理作用無關(guān)、也和一般人群不同的反應(yīng)，這些反應(yīng)的出現(xiàn)往往與這些人的先天性、遺傳性因素有關(guān)。例如有些人肝細胞內(nèi)缺乏乙?；?，服用異煙肼等藥品后容易出現(xiàn)多發(fā)性神經(jīng)炎。第21頁，課件共63頁，創(chuàng)作于2023年2月2023/8/16225、后遺反應(yīng)（后作用）：

停藥后血濃度已降至閾濃度以下時殘存的生物效應(yīng)。后遺效應(yīng)可能比較短暫，如服用巴比妥類催眠藥后次晨的宿醉現(xiàn)象；也可能比較持久，如長期應(yīng)用腎上腺皮質(zhì)激素，一旦停藥后腎上腺皮質(zhì)功能低下，數(shù)月內(nèi)難以恢復(fù)。少數(shù)藥物可以導(dǎo)致永久性器質(zhì)性損害，如鏈霉素引起永久性耳聾。第22頁，課件共63頁，創(chuàng)作于2023年2月2023/8/1623（四）藥品不良反應(yīng)的分類按其與藥理作用有無關(guān)聯(lián)而分為兩類A型藥品不良反應(yīng)又稱為劑量相關(guān)的不良反應(yīng)是藥理作用增強所致，常和劑量有關(guān)，一般容易預(yù)測，其發(fā)生率高而死亡率低。如藥物的副作用、毒性作用、過度作用繼發(fā)反應(yīng)、首劑反應(yīng)、撤藥綜合征B型藥品不良反應(yīng)又稱之為劑量不相關(guān)的不良反應(yīng)是一種和正常藥理作用無關(guān)的異常反應(yīng)，難預(yù)測，發(fā)生率低而死亡率高。藥物變態(tài)反應(yīng)和特異質(zhì)反應(yīng)均屬B型反應(yīng)。第23頁，課件共63頁，創(chuàng)作于2023年2月2023/8/1624二、藥品不良反應(yīng)的發(fā)生率

據(jù)有關(guān)文獻報道，藥品不良反應(yīng)的發(fā)生率：（1）住院病人：10%~20%；（2）住院病人因藥品不良反應(yīng)死亡：0.24%~2.9%；（3）因藥品不良反應(yīng)而住院的病人：0.3%~5.0%。

藥品不良反應(yīng)每年導(dǎo)致100，000人死亡，為死因中的第四到第六位。第24頁，課件共63頁，創(chuàng)作于2023年2月2023/8/1625抗結(jié)核藥品不良反應(yīng)主要由異煙肼、利福平、吡嗪酰胺、乙胺丁醇等藥品引起，發(fā)生時間多在1周~3月內(nèi)，1~2周有一高峰期，2個月左右有一高峰期。聯(lián)用利福平、異煙肼等，在肝損害等不良反應(yīng)的發(fā)生上有協(xié)同效應(yīng)。抗結(jié)核藥品的不良反應(yīng)發(fā)生率排序為胃腸道反應(yīng)、肝損害、關(guān)節(jié)損害、神經(jīng)系統(tǒng)反應(yīng)、過敏反應(yīng)、血液系統(tǒng)反應(yīng)、腎損害等，其中以胃腸道反應(yīng)所占比例較大，肝損害最為重要，其它不良反應(yīng)極少見。第25頁，課件共63頁，創(chuàng)作于2023年2月2023/8/1626異煙肼、利福平和吡嗪酰胺均具有肝毒性，三藥聯(lián)用應(yīng)警惕肝毒性反應(yīng)發(fā)生。異煙肼(300mg/d)單藥的肝損發(fā)生率為0.52%；利福平單藥引起的肝損害發(fā)生率與劑量有關(guān)，<10mg/kg/d為12.5%，>10mg/kg/d上升至23.5%；常規(guī)治療劑量兩藥聯(lián)用(H+R)轉(zhuǎn)氨酶升高發(fā)生率從<1%~>10%，個別報道高達30%。也有不少文獻報道H與R聯(lián)用并不增加肝損害。第26頁，課件共63頁，創(chuàng)作于2023年2月2023/8/1627吡嗪酰胺(Z)大劑量時肝損害發(fā)生率高達15%；但常規(guī)劑量如35mg/kg/d，45mg/kg一周2次或70mg/kg一周一次時，均未見嚴重肝損害。有報道含H.R.Z短化方案的肝損率僅為0.2%~2.8%，并不比不含Z的治療方案高。肝損害除藥品因素外，還與病人自身肝臟有無潛在疾患有關(guān)。第27頁，課件共63頁，創(chuàng)作于2023年2月2023/8/1628國外報告抗結(jié)核藥品不良反應(yīng)的發(fā)生率為3%~10%。英國OrmerodLP等報告需改變治療的不良反應(yīng)發(fā)生率為5.1%。不良反應(yīng)以肝損害和變態(tài)反應(yīng)居多，肝損害的發(fā)生率大多在3%到10%之間。西班牙TostJR等發(fā)現(xiàn)3510病人中,有106人(3.0%)出現(xiàn)了嚴重的肝毒性反應(yīng)，總病死率是4.7%。第28頁，課件共63頁，創(chuàng)作于2023年2月2023/8/1629國家藥品不良反應(yīng)監(jiān)測中心于2001年11月至2006年2月發(fā)布《藥品不良反應(yīng)信息通報》10期，共55起藥品不良反應(yīng)，其中報告阿米卡星注射液不良反應(yīng)98例，出現(xiàn)耳鳴4例，聽力下降15例，血尿、蛋白尿等7例，過敏性休克等7例，其中死亡4例。第29頁，課件共63頁，創(chuàng)作于2023年2月2023/8/1630有關(guān)部門統(tǒng)計利福平不良反應(yīng)3192例，其中肝損害878例，占27.5%，出現(xiàn)后遺癥29例，死亡9例。利福平不良反應(yīng)調(diào)查309起，來自于胸科醫(yī)院119起，占38.5%，來自于綜合醫(yī)院者153起，占49.5%，來自于傳染病醫(yī)院者35起，占11.3%，其它單位2起。同時列為懷疑藥品者133起（43.0%），其中異煙肼86起，吡嗪酰胺47起。第30頁，課件共63頁，創(chuàng)作于2023年2月2023/8/1631中華結(jié)核和呼吸雜志編委會對近年收到的35篇（62例）抗結(jié)核藥品引起的副作用的個案及臨床觀察報告進行了綜合報告。過敏反應(yīng)占副作用的首位，共37例，占60％，嚴重反應(yīng)絕大多數(shù)由利福霉素類引起，副作用出現(xiàn)時間多為服藥后2個月以內(nèi)。第31頁，課件共63頁，創(chuàng)作于2023年2月2023/8/1632夏愔愔、詹思延等分析國內(nèi)1996-2005年的文獻117篇。83636病人抗結(jié)核藥品引起的不良反應(yīng)10558例，總發(fā)生率為12.62%。其中肝損害的發(fā)生率為11.90%。乙型肝炎病毒標(biāo)志物陽性或曾有肝病史的結(jié)核病人，其肝損害發(fā)生率明顯高于一般結(jié)核病人。肝損害不良反應(yīng)的轉(zhuǎn)歸較好85.84%病人的不良反應(yīng)治愈。有0.53%的病人遺留后遺癥，1.37%的病人因嚴重肝損害而死亡。第32頁，課件共63頁，創(chuàng)作于2023年2月2023/8/1633謝莉等分析住院結(jié)核病患者205例，發(fā)生不良反應(yīng)者106例,占51.7%。其中62例合并兩種以上不良反應(yīng)，占30.2%，不良反應(yīng)出現(xiàn)時間為即刻~210天，不良反應(yīng)共發(fā)現(xiàn)16種其中以尿酸增高（45例）、肝功能損害（32例）、胃腸道反應(yīng)（24例）、過敏（包括藥品熱）（20例）為多見，絕大多數(shù)患者經(jīng)對癥處理，調(diào)整方案可繼續(xù)治療。發(fā)生不良反應(yīng)最多的藥品為吡嗪酰胺，主要引起尿酸增高和肝功能損害。第33頁，課件共63頁，創(chuàng)作于2023年2月2023/8/1634我國每年新登記發(fā)現(xiàn)肺結(jié)核病人90萬左右，以10%的不良反應(yīng)發(fā)生率計算，即將有約9萬人出現(xiàn)不良反應(yīng)，其中可能有1200人以上因肝損害等死亡。將對結(jié)核治療造成影響，如因停藥而延遲治療或加重病情，最終導(dǎo)致結(jié)核短程化療失敗直至死亡等。第34頁，課件共63頁，創(chuàng)作于2023年2月2023/8/1635三、發(fā)生藥品不良反應(yīng)的有關(guān)因素

誘發(fā)藥品不良反應(yīng)的因素是復(fù)雜的，大體可分為藥品方面的因素和患者方面的因素。藥品因素包括藥物本身的作用（如毒性作用），以及藥物制劑中主藥以外的其它成分的作用。這些成分如藥物分解產(chǎn)物、副產(chǎn)物、附加劑、溶劑、穩(wěn)定劑、色素、賦形劑等也都能誘發(fā)不良反應(yīng)?；颊咭蛩匕ɑ颊叩膬?nèi)在因素如年齡、性別、遺傳、感應(yīng)性、疾病，以及患者的外在因素如環(huán)境、醫(yī)師等。第35頁，課件共63頁，創(chuàng)作于2023年2月2023/8/1636（一）

藥品方面的因素1、藥理作用(1)異煙肼引起的肝損害與異煙肼肝內(nèi)乙?；拇x產(chǎn)物乙酰肼有關(guān)，肝臟損害多見于快代謝型者,報告發(fā)生率約為10%～20%，乙酰肼是異煙肼代謝的必然產(chǎn)物，產(chǎn)生的肝損害是抗結(jié)核藥品固有的本質(zhì)。異煙肼引起的神經(jīng)系統(tǒng)毒性是異煙肼與維生素B6競爭同一酶系或兩者結(jié)合從尿排泄增多,導(dǎo)致維生素B6缺乏引起周圍神經(jīng)炎。異煙肼又可因缺乏輔酶(維生素B6)而使C-氨基丁酸在腦中含量降低引起中樞神經(jīng)系統(tǒng)興奮性增高。第36頁，課件共63頁，創(chuàng)作于2023年2月2023/8/1637藥理作用(2)

異煙肼合用利福平時,因兩藥均為肝細胞色素P450的酶誘導(dǎo)劑,通過誘導(dǎo)微粒體的作用,增加了乙酰肼的產(chǎn)生,從而增加了異煙肼對肝臟的作用。服用吡嗪酰胺出現(xiàn)的血尿酸增高是PZA的代謝產(chǎn)物吡嗪酸可促進腎小管對尿酸的重吸收,抑制尿酸的排泄,進而引起高尿酸血癥,引起關(guān)節(jié)疼痛或痛風(fēng)急性發(fā)作。

第37頁，課件共63頁，創(chuàng)作于2023年2月2023/8/16382.藥品的劑量

劑量與不良反應(yīng)有一定的相關(guān)性，用藥量過大，可發(fā)生中毒反應(yīng)，甚至死亡。間歇給藥的每次藥量會大于每日療法的給藥量，對個別病例，特別是異煙肼的慢代謝型患者，產(chǎn)生藥品不良反應(yīng)和毒性的危險性會增大。第38頁，課件共63頁，創(chuàng)作于2023年2月2023/8/16393.生物利用度的因素有時同一藥品因來源不同引起療效及不良反應(yīng)上的差異，其原因除了生產(chǎn)工藝不同產(chǎn)生的質(zhì)量差異外，另一個可能的原因就是藥品本身晶型的影響。利福平有Ⅰ型、Ⅱ型、S型及無定型四種晶體，無定型及S型均不穩(wěn)定，國外市售品曾為Ⅱ型結(jié)晶，但吸潮后易轉(zhuǎn)變?yōu)闊o定型，我國制得的Ⅰ型結(jié)晶，性質(zhì)穩(wěn)定。第39頁，課件共63頁，創(chuàng)作于2023年2月2023/8/1640生物利用度的因素藥品的多晶型對溶解度或溶出速度的影響可直接影響到藥品的吸收速度，使生物利用度產(chǎn)生差異而影響療效和不良反應(yīng)。利福平當(dāng)與異煙肼及吡嗪酰胺一起制成膠囊或片劑時，除受晶型的影響外,生物利用度明顯地還受顆粒大小、賦形劑性質(zhì)及制造工藝的影響。由乙醇中結(jié)晶的利福平其生物利用度為從正丁醇中結(jié)晶的32.2%～35.6%。第40頁，課件共63頁，創(chuàng)作于2023年2月2023/8/16414.藥品的質(zhì)量問題同一藥品，可因廠家不同，制劑技術(shù)差別、雜質(zhì)的除去率不同，而影響其不良反應(yīng)的發(fā)生率。從尼日利亞藥房采樣的INH活性成份超過藥典的限定量，而RMP、PZA及SM的活性成份則低于規(guī)定標(biāo)準(zhǔn)；從哥倫比亞、愛沙尼亞、印度、拉托維亞、俄羅斯及博茨瓦納結(jié)核病規(guī)劃及藥房采集的RMP及固定劑量復(fù)合劑（FDCs）也均低于規(guī)定標(biāo)準(zhǔn);在美國還有INH生物利用度差的發(fā)現(xiàn)；泰國南方地區(qū)有變質(zhì)受損的乙胺丁醇存在第41頁，課件共63頁，創(chuàng)作于2023年2月2023/8/16425、賦形劑的影響在制備制劑的過程中，為使制劑成型和穩(wěn)定需要加入各種賦形劑。理論上，輔料應(yīng)為“惰性”物質(zhì)，性質(zhì)穩(wěn)定不與主藥發(fā)生反應(yīng)，無生理活性。實際上，藥品制劑中的其他成分往往并非“惰性”物質(zhì)，最新研究表明，無活性的賦形劑是不存在的。藥品活性成分可能僅占口服固體制劑的很少部分，而其中大部分為賦形劑等載體成分。第42頁，課件共63頁，創(chuàng)作于2023年2月2023/8/1643賦形劑的影響(2)抗結(jié)核藥鹽酸乙胺丁醇由于原料性質(zhì)特殊，給制劑生產(chǎn)帶來很大困難。原用CMC-Na溶液作粘合劑，但CMC-Na溶液易染菌及易變色等缺點。通過多次試驗，選用6％的HPMC水溶液作粘合劑，不但解決了染菌問題，也使生產(chǎn)操作較為簡便。第43頁，課件共63頁，創(chuàng)作于2023年2月2023/8/16446.藥品的雜質(zhì)化學(xué)藥品的制取是多方面的，制備的過程又較復(fù)雜，因此在藥品生產(chǎn)中可能混入微量高分子雜質(zhì)，藥品中含有一定量雜質(zhì)時，可能引起不良反應(yīng)，并能妨礙或降低藥品的治療作用。藥品中的雜質(zhì)很可能就是一些病例發(fā)生不良反應(yīng)的原因之一。第44頁，課件共63頁，創(chuàng)作于2023年2月2023/8/16457.劑型的影響反應(yīng)的發(fā)生與給藥方式等有關(guān)，與所用藥品無關(guān)，可以改變和應(yīng)用不同劑型來避免由此帶來的不良反應(yīng)的發(fā)生。第45頁，課件共63頁，創(chuàng)作于2023年2月2023/8/16468.藥品不良相互作用的影響通常情況下，患者在接受治療時，不是只用一種藥物，而是多種藥物。多種藥品合用常會發(fā)生藥品相互作用，包括有益相互作用和不良相互作用。藥品不良相互作用(adversedruginteraction)會造成藥物治療作用減弱，導(dǎo)致治療失敗，也會使毒副作用增加或治療作用過度增強而危害機體。第46頁，課件共63頁，創(chuàng)作于2023年2月2023/8/1647藥品不良相互作用的影響(2)異煙肼引發(fā)肝損害的發(fā)生率為0．1％，但與利福平合用時發(fā)生率高10倍，這是由于利福平對異煙肼水解酶具有誘導(dǎo)作用，使異煙肼的代謝產(chǎn)物乙酰肼釋放增加，而乙酰肼具有肝毒性。藥品不良相互作用造成的危害，有時是可以根據(jù)其藥理作用進行預(yù)測，但大多數(shù)是在造成危害后才發(fā)現(xiàn)。因此，聯(lián)合用藥應(yīng)該合理，并加強觀察，預(yù)防ADR的發(fā)生。第47頁，課件共63頁，創(chuàng)作于2023年2月2023/8/1648（二）

機體方面的因素1.種族差異種族不同發(fā)生的藥品不良反應(yīng)有所不同。例如，日本人和愛斯基摩人中有不少人是快乙?；?，使用異煙肼易產(chǎn)生肝損害；而英國人和猶太人中慢乙?；哌_60～70％，這些人使用異煙肼易產(chǎn)生周圍神經(jīng)炎。對于心得安減慢心率的作用，中國人比美國人敏感，同樣的治療劑量，美國人表現(xiàn)為治療作用，而中國人就可能出現(xiàn)不良反應(yīng)。第48頁，課件共63頁，創(chuàng)作于2023年2月2023/8/16492.性別Hurtwity報告,不良反應(yīng)男性發(fā)生率占7.3%(50/682)，女性則為14.2%(68/478)。妊娠結(jié)核是嚴重危害母嬰健康的妊娠并發(fā)癥之一，抗結(jié)核藥物治療以及不良反應(yīng)處理等將影響妊娠結(jié)核的母嬰健康。第49頁，課件共63頁，創(chuàng)作于2023年2月2023/8/16503.年齡老年人、少年、兒童對藥品反應(yīng)與成年人不同，例如青霉素，成年人的半衰期為0.55小時，而老年人則為1小時，老年人由于血漿蛋白濃度減少，與藥品結(jié)合能力也降低。乳幼兒藥品代謝速度較成人慢，腎排泄較差，作用點上藥品作用的感受性較高，且易進入人腦內(nèi)等。第50頁，課件共63頁，創(chuàng)作于2023年2月2023/8/16514.個體差異不同個體對同一劑量的相同藥品有不同反應(yīng)，這是正常的“生物學(xué)差異”現(xiàn)象。水楊酸鈉治療，約有2/3的病人在總量為6.5～13.0g時發(fā)生不良反應(yīng)，但在總量僅為3.25g時，已有少數(shù)病人出現(xiàn)反應(yīng)，也有個別病人在總量達30.0g左右時才出現(xiàn)反應(yīng)，引起反應(yīng)的劑量在不同個體中相差可達10倍。第51頁，課件共63頁，創(chuàng)作于2023年2月2023/8/16525.營養(yǎng)狀態(tài)飲食的不平衡亦可影響藥品的作用，如異煙肼引起的神經(jīng)損傷，當(dāng)處于維生素B6缺乏狀態(tài)時則較正常情況更嚴重。對缺乏煙酸飼養(yǎng)的動物，當(dāng)用硫噴妥鈉麻酔時，作用增強。營養(yǎng)不良者較一般病人易于出現(xiàn)不良反應(yīng)。第52頁，課件共63頁，創(chuàng)作于2023年2月2023/8/16536.病理狀態(tài)乙型肝炎病毒標(biāo)志物陽性或曾有肝病史的結(jié)核病人，其肝損害發(fā)生率明顯高于一般結(jié)核病人。HIV+、糖尿病患者、慢性酒精中毒者以及丙肝病毒攜帶也是出現(xiàn)不良反應(yīng)的危險因素。第53頁，課件共63頁，創(chuàng)作于2023年2月2023/8/1654四、藥品不良反應(yīng)的評定標(biāo)準(zhǔn)

判斷病人是否出現(xiàn)不良反應(yīng)的評定標(biāo)準(zhǔn)：有明確記錄的相關(guān)用藥史、臨床表現(xiàn)及實驗室檢查異常，與所用藥品有關(guān)的因果關(guān)系、關(guān)聯(lián)性評價、強度分級，按衛(wèi)生部藥品不良反應(yīng)（ADRs）監(jiān)測中心指定的原則和標(biāo)準(zhǔn)進行評判。出現(xiàn)ADRs后,再次使用同樣藥品又出現(xiàn)同樣的癥狀者,視為“肯定”;未再使用者視為“很可能”,以此兩項確定藥品不良反應(yīng)。

第54頁，課件共63頁，創(chuàng)作于2023年2月2023/8/1655藥品不良反應(yīng)的評定標(biāo)準(zhǔn)

診斷藥品性肝炎應(yīng)有以下依據(jù)：應(yīng)用抗結(jié)核藥品史；治療前肝功能正常；有肝損害的癥狀及體征；血清學(xué)檢查肝功能異常；除外其他原因引起的肝病，特別是病毒性肝炎，以及是否同時使用其他可致藥品性肝炎的非抗結(jié)核藥品。臨床上藥品性肝炎的診斷多采用逐一排除法，慎用激惹法（再次藥品攻擊）。第55頁，課件共63頁，創(chuàng)作于2023年2月2023/8/1656五、提高對藥品不良反應(yīng)(ADR)知識的認識調(diào)查醫(yī)務(wù)工作者947名，只有44.9%表示對以往所服用藥物的ADR知道的比較清楚,人群對ADR發(fā)生的判斷正確率在60%以上,絕大多數(shù)調(diào)查對象(占88.5%)表示ADR發(fā)生需要報告。整體認知得分,35～45歲年齡組得分最高(25.86±3.55),各年齡組得分有統(tǒng)計學(xué)差異(x2=21.73,P＜0.05).此外,不同級別醫(yī)院HP的得分有統(tǒng)計學(xué)差異(x2=11.68,P＜0.05)。第56頁，課件共63頁，創(chuàng)作于2023年2月2023/8/1657提高對藥品不良反應(yīng)(ADR)知識的認識

對綜合性醫(yī)院299名不同職稱的醫(yī)師、護師和藥師進行問卷調(diào)查，醫(yī)務(wù)人員對合理使用抗菌藥知識了解和掌握的程度。按百分制計分，299名醫(yī)務(wù)人員的平均得分為67.4±14.7。在不同職業(yè)中，藥師的得