抗凝藥物概述課件

抗凝藥物李志華抗凝藥物李志華凝血系統(tǒng)正常生理狀態(tài)下：凝血系統(tǒng)和抗凝血系統(tǒng)處于動(dòng)態(tài)平衡狀態(tài)病理情況下：凝血系統(tǒng)異常導(dǎo)致血栓形成，抗凝血系統(tǒng)異常導(dǎo)致出血。生理止血過程：小血管內(nèi)膜損傷--激活凝血系統(tǒng)，血小板粘附--纖維蛋白原轉(zhuǎn)變?yōu)槔w維蛋白多聚體--形成血栓止血，同事血漿中出現(xiàn)抗凝血活動(dòng)與纖維蛋白溶解活動(dòng)，防止血凝塊增大或蔓延。凝血系統(tǒng)正常生理狀態(tài)下：凝血系統(tǒng)和抗凝血系統(tǒng)處于動(dòng)態(tài)平衡狀態(tài)凝血因子凝血因子凝血過程分為三個(gè)階段：

1、凝血酶原活物形成

2、凝血酶形成3、纖維蛋白原形成

凝血酶原復(fù)合物的形成又分為：

1、內(nèi)源性凝血

2、外源性凝血

凝血過程分為三個(gè)階段：

1、凝血酶原活物形成內(nèi)源性凝血過程：參與凝血的全部因子均來自血漿外源性凝血過程：由來自于血液之外的組織因子啟動(dòng)內(nèi)源性凝血過程：參與凝血的全部因子均來自血漿外源性凝血過程：ATIII+Xa+IIa普通肝素1930sATIII+Xa靜脈間接Xa因子抑制劑2002IIa口服直接凝血酶抑制劑2004ATIII+Xa+IIa

(Xa>IIa)低分子肝素1980sII,VII,IX,X

(ProteinC,S)華法林1940sXa口服直接Xa因子抑制劑2008IIa靜脈直接凝血酶抑制劑1990s抗凝藥物發(fā)展史多靶點(diǎn)iv多靶點(diǎn)po多靶點(diǎn)IH單靶點(diǎn)po/iv雙靶點(diǎn)iv單靶點(diǎn)poATIII+Xa+IIa普通肝素1930sATIII抗凝藥物概述ppt課件

XIaIXaXaIIa纖維蛋白原纖維蛋白XIIaVIIa肝素+組織因子抗凝血酶III內(nèi)源性凝血途徑外源性凝血途徑肝素XIaIXaXaIIa纖維蛋白原纖維蛋白XIIaVIIa肝素

臨床應(yīng)用中的優(yōu)點(diǎn)：抗凝效果顯著，起效快。可快速被中和（硫酸魚精蛋白）。臨床應(yīng)用中的缺點(diǎn)：分子量大（平均15KD）、化學(xué)結(jié)構(gòu)上具有不均一性。與血漿蛋白存在非常顯著的非特異性相互作用。皮下注射生物利用度低、藥動(dòng)學(xué)難以預(yù)測(cè)。易引發(fā)出血、血小板減少等副作用。需要進(jìn)行實(shí)驗(yàn)室監(jiān)測(cè)。半衰期短（0.5-1h）。普通肝素臨床應(yīng)用中的優(yōu)點(diǎn)：普通肝素

低分子肝素（LMWH）與肝素相比具有的優(yōu)勢(shì)：1、出血發(fā)生率低于普通肝素，無需實(shí)驗(yàn)室檢測(cè)，病人可居家使用。2、按體重給藥，抗凝效果可以預(yù)測(cè)。3、對(duì)血小板功能影響小。4、更高的生物利用度（90%）VS30%。5、更長(zhǎng)的血漿半衰期4-6hVS0.5-1h。6、分子量小，與Xa結(jié)合選擇性高，對(duì)IIa作用弱，不影響已形成的凝血酶，抗血栓作用強(qiáng)。缺點(diǎn)：1、只能注射給藥；2、仍然有HIT風(fēng)險(xiǎn)；3、無有效拮抗劑低分子量肝素：第二代肝素類抗凝劑，是普通肝素酶解或化學(xué)降解產(chǎn)生的片段；不需要持續(xù)靜脈滴注，經(jīng)皮下注射生物利用度高，半衰期較長(zhǎng)，出血不良反應(yīng)較少，一般不需要檢測(cè)凝血指標(biāo)。可以用魚精蛋白部分中和。低分子肝素（LMWH）與肝素相比具有的優(yōu)勢(shì)：低分子量肝素：VIIaVaXIaIXaXaIIaVIIIa激活激活激活激活激活組織因子

磺達(dá)肝癸鈉

纖維蛋白原纖維蛋白XIIa化學(xué)合成肝素類似物：磺達(dá)肝癸鈉磺達(dá)肝葵鈉：首個(gè)化學(xué)全合成的肝素類特異戊糖序列類似物，是FXa選擇性抑制劑，在血漿中，磺達(dá)肝癸鈉并不與其他血漿蛋白結(jié)合，不會(huì)引起HIT（血小板減少）。皮下注射生物利用度為100%，以原型從腎臟排泄VIIaVaXIaIXaXaIIaVIIIa激活激活激活激活肝素－低分子肝素－磺達(dá)肝癸鈉

普通肝素低分子肝素磺達(dá)肝癸鈉蛋白、內(nèi)皮細(xì)胞、巨噬細(xì)胞高低無

生物利用度(SC)15-30%90%100%

激活血小板強(qiáng)弱無血小板4因子中和強(qiáng)弱無肝素誘導(dǎo)的血小板減少癥（HIT)1%0.1%0%

監(jiān)測(cè)抗凝活性常規(guī)非常規(guī)不需要骨質(zhì)疏松癥高低無清除方式網(wǎng)狀內(nèi)皮/腎臟網(wǎng)狀內(nèi)皮/腎臟腎臟

半衰期（SC)2h3-5h17h

根據(jù)體重調(diào)整需要需要不需要

魚精蛋白中和可以部分

不可以肝素－低分子肝素－磺達(dá)肝癸鈉

VIIaVaXIaIXaXaIIaVIIIa激活激活激活激活激活組織因子

水蛭素類

纖維蛋白原纖維蛋白XIIa

水蛭素類：水蛭素是由水蛭唾液腺中提取出的由60多個(gè)氨基酸組成的小分子蛋白質(zhì)，是迄今最強(qiáng)的一類天然抗凝物質(zhì)，通過抑制凝血酶上纖維蛋白原結(jié)合位點(diǎn)而發(fā)揮抗凝作用，同時(shí)也有抑制血小板聚集作用。缺點(diǎn)：口服抗凝效果弱，大多靜脈使用，作用時(shí)間短，可存在抗原性。VIIaVaXIaIXaXaIIaVIIIa激活激活激活激活水蛭素直接抑制凝血酶IIa抑制血小板聚集水蛭素類可被應(yīng)用于肝素誘導(dǎo)血小板減少癥患者的抗凝治療。水蛭素通過直接抑制游離和結(jié)合的凝血酶活性而發(fā)揮抗凝血作用，不受血小板釋放物質(zhì)的影響，有明顯的量效關(guān)系。水蛭素直接抑制凝血酶IIa抑制血小板聚集水蛭素類可被應(yīng)用于肝水蛭素：比伐盧定臨床主要用于:肝素導(dǎo)致的血小板減少性血栓預(yù)防手術(shù)后血栓形成防治冠狀動(dòng)脈成形術(shù)后再狹窄不穩(wěn)定型心絞痛、急性心肌梗死后溶栓的輔助治療DIC、血液透析中血栓形成特點(diǎn)：對(duì)已形成的血栓有抗栓作用較少引起出血存在抗原性美國(guó)（FDA）2000年批準(zhǔn)比伐盧定應(yīng)用于非高危急性冠脈綜合征患者的經(jīng)皮冠狀動(dòng)脈介入治療中，可以作為普通肝素和血小板糖蛋白Ⅱb/Ⅲa受體阻滯劑的替代藥物水蛭素：比伐盧定臨床主要用于:美國(guó)（FDA）2000年批準(zhǔn)比華法林華法林是維生素K拮抗劑，通過抑制維生素K間接的抑制維生素K依賴性凝血因子II、VII、IV、V而發(fā)揮抗凝作用。具有價(jià)廉、有效、維持時(shí)間長(zhǎng)的特點(diǎn)，但治療窗窄，個(gè)體差異大，不良反應(yīng)多。華法林華法林是維生素K拮抗劑，通過抑制維生素K間接的抑制維生華法林是過去唯一的口服抗凝劑。臨床上應(yīng)用廣泛“主要用于需長(zhǎng)期維持抗凝的病人，如深靜脈血栓形成、心臟瓣膜置換術(shù)后及永久心房顫動(dòng)等。

優(yōu)點(diǎn)：口服吸收率為100%吸收后60-90min后達(dá)到血藥高峰半衰期約36h主要與白蛋白結(jié)合，結(jié)合率高（99%）缺點(diǎn)：治療窗窄，劑量不易控制，起效慢藥物相互作用多（肝藥酶誘導(dǎo)劑和抑制劑等都能影響藥效）臨床要求檢測(cè)凝血酶原時(shí)間華法林是過去唯一的口服抗凝劑。臨床上應(yīng)用廣泛“主要用于需長(zhǎng)期注意事項(xiàng)：口服華法林后需要進(jìn)行嚴(yán)格監(jiān)測(cè)凝血酶原時(shí)間(PT)，測(cè)定可反映血漿凝血因子II、VII、X的活性，一般PT不應(yīng)超過對(duì)照的1.3-1.5倍，相當(dāng)于INR2.0-3.0；監(jiān)測(cè)時(shí)間一般要求在1-2周內(nèi)，每日進(jìn)行監(jiān)測(cè)1次，并以此為調(diào)整劑量標(biāo)準(zhǔn)，穩(wěn)定后1-2周檢查1次，同時(shí)做尿潛血檢查。注意事項(xiàng)：口服華法林后需要進(jìn)行嚴(yán)格監(jiān)測(cè)凝血酶原時(shí)間(PT)華法林臨床應(yīng)用華法林臨床應(yīng)用抗凝藥物概述ppt課件新型口服抗凝藥新型抗凝血藥是以口服為特點(diǎn)，具有單靶點(diǎn)凝血酶抑制作用的一類藥物。包括直接凝血酶抑制劑（達(dá)比加群酯），直接Xa因子抑制劑（利伐沙班、依度沙班、阿派沙班）。優(yōu)點(diǎn)：與常用藥物及食物間的相互作用很小，無需調(diào)整劑量和用藥監(jiān)控。新型口服抗凝藥新型抗凝血藥是以口服為特點(diǎn)，具有單靶點(diǎn)凝血酶抑利伐沙班醫(yī)保作用機(jī)制：直接抑制Xa因子；適應(yīng)癥：1、用于擇期性髖關(guān)節(jié)或膝關(guān)節(jié)置換手術(shù)成年患者，以預(yù)防深靜脈血栓形成；2、治療成人深靜脈血栓形成；3、用于具有一種或多種危險(xiǎn)因素（充血性心力衰竭、高血壓、≥75歲、糖尿病、卒中或TIA）的非瓣膜病性房顫成年患者、以降低卒中和栓塞風(fēng)險(xiǎn)。利伐沙班醫(yī)保作用機(jī)制：直接抑制Xa因子；注意事項(xiàng)：1、與其它所有抗凝藥一樣無法100%預(yù)防靜脈血栓的發(fā)生，同時(shí)也有出血風(fēng)險(xiǎn)。2、有明顯肝臟損害或嚴(yán)重腎功能損害患者禁用。3、預(yù)防使用不推薦聯(lián)合用藥。4、當(dāng)使用新型口服抗凝藥物后出血并危及生命時(shí),最佳處理方案可能是選用大劑量新鮮凍血漿或重組活化VII因子5、接受Xa因子直接抑制劑治療的患者應(yīng)避免或謹(jǐn)慎使用所有CYP3A4誘導(dǎo)劑或抑制劑(例如大環(huán)內(nèi)酯類抗生素、苯妥英鈉、抗人類免疫缺陷病毒藥物、抗抑郁藥、鈣拮抗劑、類固醇和吡咯類抗真菌藥)以及P-糖蛋白類藥物(例如地高辛、胺碘酮和免疫抑制劑等)。注意事項(xiàng)：1、與其它所有抗凝藥一樣無法100%預(yù)防靜脈血栓的注意1、與CYP3A4誘導(dǎo)劑之間的相互作用：將利伐沙班與強(qiáng)效CYP3A4誘導(dǎo)劑(例如利福平、苯妥英、卡馬西平、苯巴比妥或圣約翰草)合并使用可能導(dǎo)致利伐沙班血藥濃度降低。合并使用強(qiáng)效CYP3A4誘導(dǎo)劑時(shí)應(yīng)謹(jǐn)慎。2、在吡咯-抗真菌劑(例如酮康唑、伊曲康唑、伏立康唑和泊沙康唑)或HIV蛋白酶抑制劑(例如利托那韋)全身用藥的患者中，不推薦同時(shí)使用利伐沙班。這些活性物質(zhì)是CYP3A4和P-gp的強(qiáng)效抑制劑，因此，可能會(huì)升高利伐沙班血藥濃度，引起臨床相關(guān)的出血風(fēng)險(xiǎn)升高。注意1、與CYP3A4誘導(dǎo)劑之間的相互作用：將利伐沙班與強(qiáng)效達(dá)比加群酯：IIa因子抑制劑作用機(jī)制：直接抑制IIa因子阻止纖維蛋白原的活化，阻止血栓形成。適應(yīng)癥：預(yù)防存在以下一個(gè)或多個(gè)危險(xiǎn)因素的成人非瓣膜性房顫患者的卒中和全身性栓塞（SEE）：1、先前曾有卒中、短暫性腦缺血發(fā)作或全身性栓塞；2、左心室射血分?jǐn)?shù)＜40%；3、伴有癥狀的心衰，NYHA分級(jí)≥2級(jí)；年齡>=75歲；年齡>=65歲，且伴有以下任一疾病：糖尿病、冠心病或高血壓。療效：預(yù)防髖關(guān)節(jié)術(shù)后VTE的發(fā)生于依諾肝素相當(dāng)或不及依諾肝素II用法用量：1)在開始本品治療前應(yīng)通過計(jì)算肌酐清除率對(duì)腎功能進(jìn)行評(píng)估，并以此排除重度腎功能受損的患者（即CrCL<30mL/min）。用一大杯水送服，餐時(shí)或餐后服用均可。請(qǐng)勿打開膠囊。2)成人的推薦劑量為每日口服300mg，即每次1粒150mg的膠囊，每日兩次。3)存在高