腎臟損傷監(jiān)測(cè)相關(guān)指標(biāo)

特定蛋白臨床應(yīng)用

---腎臟損傷篇貝克曼庫(kù)爾特公司市場(chǎng)部腎臟結(jié)構(gòu)與功能腎臟疾病與早期診斷尿微量蛋白系列與腎臟相關(guān)的其它指標(biāo)急性腎損傷標(biāo)志物類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎相關(guān)指標(biāo)內(nèi)容腎臟結(jié)構(gòu)與功能腎臟結(jié)構(gòu)腎臟是由數(shù)百萬(wàn)個(gè)腎單位組成③①②維持體液平衡及體內(nèi)酸堿平衡內(nèi)分泌功能腎臟功能生成尿液、排泄代謝產(chǎn)物腎小球?yàn)V過(guò)作用血液→原尿（180L）腎小管重吸收及分泌、排泄作用原尿→尿（1.8L）腎臟功能濾過(guò)作用---腎小球三層濾過(guò)膜篩孔形成的分子篩屏障帶負(fù)電荷的氨基多糖等形成的負(fù)電荷屏障濾過(guò)動(dòng)力---有效濾過(guò)壓=腎小球毛細(xì)血管壓-（血漿膠體滲透壓+囊內(nèi)壓）腎臟功能重吸收、分泌排泄作用---腎小管經(jīng)腎小球?yàn)V出的少量小分子蛋白、水、部分無(wú)機(jī)鹽、全部的葡萄糖，在腎小管重吸收。腎臟分泌排泄H離子、NH3、K離子，并通過(guò)氫鈉交換和鉀鈉交換，保留了鈉離子。正常機(jī)體產(chǎn)生的肌酐和對(duì)氨基馬尿酸等，既從腎小球?yàn)V過(guò)，又能由腎小管排泄；外源性的某些物質(zhì)如青霉素、酚紅等也是通過(guò)近端小管的排泄，排到小管腔，再排出體外。腎臟功能腎臟疾病與早期診斷目前,腎臟病已成為危害全世界人民健康的主要疾病，全球有100萬(wàn)以上中末期腎病患者,而且腎病患者的數(shù)量還在以每年10%的速度增長(zhǎng)。中國(guó)的腎病患者約占全球的1/10。而且隨著高血壓、糖尿病等疾病的發(fā)病率的上升，所導(dǎo)致的腎病患者也日益增多。2008年我國(guó)透析人數(shù)將近100萬(wàn)，到2011年透析人數(shù)將達(dá)到114萬(wàn)人，2011年,全球透析人數(shù)為215.8萬(wàn)人,同比增長(zhǎng)6.4%。慢性腎臟病的防治正面臨嚴(yán)峻挑戰(zhàn)！腎臟病的危害腎臟病與早期診斷腎臟病的早期診斷腎臟具備強(qiáng)大的代償功能，早期腎病往往沒(méi)有癥狀和體征，在客觀上易于掩蓋早期腎損傷，很多患者就診時(shí)已經(jīng)到達(dá)終末期腎病，失去治療機(jī)會(huì)。腎損傷的早期發(fā)現(xiàn)對(duì)預(yù)后又有十分重要的意義，因而，早期診斷對(duì)于延長(zhǎng)患者生命、提高生存質(zhì)量至關(guān)重要。經(jīng)過(guò)對(duì)大量的腎臟損傷的病理研究，我們發(fā)現(xiàn)：尿液中微量蛋白的產(chǎn)生是整個(gè)腎臟損傷病程中最早出現(xiàn)的病理變化。腎臟病與早期診斷蛋白尿常規(guī)檢測(cè)與尿微量蛋白檢測(cè)腎臟病與早期診斷分期臨床表現(xiàn)CcrScrBUN大量蛋白尿微量蛋白尿Ⅰ期高濾過(guò)期GFR升高無(wú)臨床表現(xiàn)—————Ⅱ期正常蛋白尿期GFR正?；蜉p度升高無(wú)明顯臨床表現(xiàn)運(yùn)動(dòng)后出現(xiàn)微量蛋白尿—————Ⅲ期DN早期GFR正?；蜉p度升高無(wú)明顯臨床表現(xiàn)可出現(xiàn)微量蛋白尿干預(yù)能逆轉(zhuǎn)—/↓———↑↑Ⅳ期DN臨床期GFR正常或輕度降低高血壓、浮腫等出現(xiàn)大量蛋白尿干預(yù)能延緩↓↑↑↑↑↑V期DN終末期GFR持續(xù)降低出現(xiàn)腎病綜合征干預(yù)不能延緩↓↓↑↑↑↑↑↑↑↑以糖尿病腎病(DiabeticNephropathy，DN)為例DN在早期往往還可逆轉(zhuǎn)，一旦出現(xiàn)大量蛋白尿則很易發(fā)展為腎功能不全腎臟病與早期診斷尿微量蛋白系列尿微量蛋白系列的聯(lián)合檢測(cè)被認(rèn)為是腎損害早期的最早最敏感指標(biāo)！什么是尿微量蛋白？有研究表明，在腎損害早期，腎小球?yàn)V過(guò)功能和(或)腎小管重吸收功能可能很早就表現(xiàn)異常，導(dǎo)致尿液蛋白濃度升高。但此時(shí)尿常規(guī)蛋白測(cè)定常為陰性，這種蛋白尿的濃度已超過(guò)正常生理范圍，但尚未被常規(guī)方法檢出，被稱為“尿微量蛋白”常規(guī)方法檢測(cè)---尿蛋白定性試驗(yàn)：正常情況下，尿中微量蛋白質(zhì)總含量?jī)H為ug至mg水平。只有當(dāng)尿微量蛋白超過(guò)150mg/L，常規(guī)尿試紙檢測(cè)中的尿蛋白定性試驗(yàn)才是陽(yáng)性。尿微量蛋白尿微量蛋白系列腎臟病與早期診斷尿微量蛋白形成機(jī)制理論上講，血漿蛋白均可在病理?xiàng)l件下出現(xiàn)于尿液中，但與腎臟結(jié)構(gòu)和功能受損較為密切的微量尿蛋白系列約有20多種。由于腎單位受損部位不同，臨床最常用的，最具標(biāo)志性的尿微量蛋白系列有以下五種：尿微量蛋白系列中文名稱英文名稱縮寫(xiě)應(yīng)用意義尿微量白蛋白MicroalbuminMA腎小球?yàn)V過(guò)膜電荷屏障受損的傳統(tǒng)標(biāo)志蛋白尿轉(zhuǎn)鐵蛋白UrineTransferrinTRU腎小球?yàn)V過(guò)膜電荷屏障受損的敏感標(biāo)志蛋白尿免疫球蛋白UrineImmunoglobulinGIGU腎小球?yàn)V過(guò)膜分子篩屏障受損的標(biāo)志蛋白尿1

微球蛋白

1-MicroglobulinA1M腎小管重吸收功能受損的標(biāo)志蛋白5.尿β2-微球蛋白β2-MicroglobulinB2M腎小管重吸收功能受損的標(biāo)志蛋白尿微量白蛋白(MA）尿微量蛋白系列基礎(chǔ)信息血清中含量最多的蛋白質(zhì)，含量35-55mg/ml分子量為69KD，PI=4.8-4.9，在血清pH7.4條件下帶負(fù)電荷濾過(guò)機(jī)制正常狀態(tài)下，受濾過(guò)膜負(fù)電荷屏障的靜電同性排斥作用，絕大部分的MA不能濾過(guò)病理狀態(tài)下，濾過(guò)膜負(fù)電荷下降時(shí)，血漿中MA在濾過(guò)壓作用下通過(guò)濾過(guò)膜，進(jìn)入原尿中；濾出MA很難被腎小管重吸收，結(jié)果終尿中MA含量升高應(yīng)用特點(diǎn)腎小球?yàn)V過(guò)膜負(fù)電荷屏障損傷的傳統(tǒng)敏感蛋白質(zhì)參考值范圍尿MA＜1.9mg/dL其他信息美國(guó)腎臟病協(xié)會(huì)的腎臟病教育計(jì)劃(NEKDP)將MA與GRF作為腎臟病的早期篩查及診斷的重要指標(biāo)美國(guó)糖尿病學(xué)會(huì)(ADA)的“2009糖尿病診療指南解讀”提出：對(duì)于1型糖尿病病程≥5年者及所有2型糖尿病患者，應(yīng)該每年檢查有無(wú)微量白蛋白尿MA的臨床意義糖尿病誘發(fā)MA的原因有三個(gè):腎小球的損傷；血液動(dòng)力學(xué)的改變;以及代謝紊亂導(dǎo)致的基底膜負(fù)電荷屏障減弱。有研究資料表明，在糖尿病病人中尿MA排出率較高者，糖尿病腎病的發(fā)病率和死亡率均明顯高于尿MA排出率較低者。根據(jù)尿MA測(cè)定值不同，對(duì)糖尿病病人應(yīng)采取不同的措施，尿白蛋白排出率>20ug/min者，表明已發(fā)生了糖尿病腎病，應(yīng)進(jìn)行干預(yù)治療，在12～20ug/min者，每隔3個(gè)月重測(cè)一次，<12ug/min者應(yīng)每年復(fù)查1次，及早發(fā)現(xiàn)腎病性損害，及時(shí)治療。在用隨意尿標(biāo)本檢測(cè)MA時(shí)，可以與尿肌酐聯(lián)合，排除尿液濃縮/稀釋的影響。尿微量蛋白系列尿轉(zhuǎn)鐵蛋白(TRU)尿微量蛋白系列基礎(chǔ)信息血清中運(yùn)轉(zhuǎn)鐵離子的蛋白，含量2.52-4.29mg/ml分子量約75-90KD，PI=5.2，在血清pH7.4條件下帶負(fù)電荷濾過(guò)機(jī)制正常狀態(tài)下，受濾過(guò)膜負(fù)電荷屏障的靜電同性排斥作用，TRU不能濾過(guò)病理狀態(tài)下，濾過(guò)膜負(fù)電荷下降時(shí)，血漿中TRU在濾過(guò)壓作用下通過(guò)濾過(guò)膜，進(jìn)入原尿中；濾出TRU很難被腎小管重吸收，結(jié)果終尿中TRU含量升高應(yīng)用特點(diǎn)腎小球?yàn)V過(guò)膜負(fù)電荷屏障損傷的早期敏感蛋白質(zhì)參考值范圍尿TRU＜0.2mg/dL其他信息研究發(fā)現(xiàn)在2型糖尿病病人中，TRU的升高比MA早，可能由于TRU的等電點(diǎn)較MA高，帶有較少負(fù)電荷，受到的電荷排斥力較MA小，較容易漏出，因而也能敏感地反映腎小球電荷屏障的受損*KanauchiM,etc.EuropeanJournalofInternalMedicine,2002May;13(3):190-193TRU的臨床意義糖尿病患者尿蛋白蛋白排泄已被公認(rèn)為早期腎損傷的指標(biāo)。研究報(bào)道：尿轉(zhuǎn)鐵蛋白排泄增加可能更敏感地反映一部分糖尿病患者早期血管并發(fā)癥。對(duì)82例無(wú)明顯血管并發(fā)癥的NIDDM（非胰島素依賴型糖尿?。┗颊哌M(jìn)行24h尿白蛋白（MA）和24h轉(zhuǎn)鐵蛋白（TRU）排泄測(cè)定。

1.NIDDM患者TRU與正常對(duì)照組比較：正常對(duì)照組24hTRU為（0.45±0.39）mg，82位NIDDM患者24hTRU為（17.2±37.5）

mg，兩者相比較，后者顯著增高（P<0.01）。

2.

NIDDM患者TRU與MA的陽(yáng)性率比較：得出59例MA陰性的NIDDM中，23例TRU增高，占39%。

結(jié)果顯示：TRU排泄增加可敏感地反映糖尿病患者早期腎損傷，甚至其改變?cè)缬贛A。尿微量蛋白系列尿IgG(IgU)尿微量蛋白系列基礎(chǔ)信息血清中最重要的免疫球蛋白，含量7.23-16.85mg/ml分子量約150KD，PI=5.8-7.2，在血清pH7.4條件下，呈電中性濾過(guò)機(jī)制正常狀態(tài)下，受濾過(guò)膜濾網(wǎng)選擇性屏障作用，IGU不能濾過(guò)病理狀態(tài)下，濾過(guò)膜受損和孔徑變大時(shí)，IGU濾出進(jìn)入原尿，濾出IGU不被腎小管重吸收，結(jié)果終尿中IGU含量升高應(yīng)用特點(diǎn)腎小球?yàn)V過(guò)膜篩網(wǎng)屏障損傷的標(biāo)志蛋白質(zhì)參考值范圍尿IGU＜0.8mg/dL其他信息研究顯示糖尿病腎病患者的代謝紊亂，會(huì)導(dǎo)致彌漫性及滲出性腎臟病變，可能在疾病初期即有大分子血漿蛋白如IgU從尿中排出**MorelliE,etc.Diabetes,1990,39(1):76-82IgU的臨床意義IgU作為原發(fā)性膜腎病的預(yù)后指標(biāo)。在成年人中，膜腎病是導(dǎo)致腎病終合癥最常見(jiàn)的因素，所以它和表面抗原，SLE，惡性瘤，藥物的負(fù)面影響等列入潛在性疾病。大約有3/4的病人會(huì)出現(xiàn)蛋白尿，其中又有一半人最終導(dǎo)致腎功能障礙，很難治愈。因此一些研究者者通過(guò)腎臟的血液動(dòng)力學(xué)和測(cè)定尿液中不同蛋白的方法，分析各種參數(shù)，想尋找腎功能惡化的指標(biāo)，研究發(fā)現(xiàn)尿IgG的排泄量是最有價(jià)值的參數(shù)。當(dāng)尿排泄量〉250mg/d，腎功能開(kāi)始逐步惡化，所以可作為預(yù)后指標(biāo)，說(shuō)明預(yù)后不良。尿微量蛋白系列定義：測(cè)定IgG清除率與轉(zhuǎn)鐵蛋白TRU清除率的比值意義：SPI反映濾過(guò)膜的通透性，與其病理組織學(xué)有關(guān)，如果SPI高則預(yù)后差尿蛋白選擇性指數(shù)(SelectiveProteinuriaIndex，SPI)尿微量蛋白系列選擇性蛋白尿非選擇性蛋白尿SPI<0.1>0.2濾過(guò)膜損傷程度指腎小球?yàn)V膜對(duì)血漿蛋白質(zhì)能否通過(guò)具有一定的選擇,大分子量蛋白的不易濾過(guò)不論蛋白質(zhì)相對(duì)分子量大小，以同樣的速率濾過(guò)組分以白蛋白為主，并有小量小分子量蛋白，尿中無(wú)大分子量蛋白尿蛋白可呈現(xiàn)出血循環(huán)中蛋白的成分：有大分子量的蛋白治療反應(yīng)好不好預(yù)后良不良α1-微球蛋白(A1M)

尿微量蛋白系列基礎(chǔ)信息是由淋巴細(xì)胞和肝臟產(chǎn)生的一種糖蛋白，含量l0-30ug/ml分子量約27-33KD濾過(guò)機(jī)制正常狀態(tài)下，可自由通過(guò)腎小球?yàn)V過(guò)膜而濾出，但絕大部分被腎近曲小管重吸收而分解，故正常尿中A1M含量極少病理狀態(tài)下，當(dāng)近曲小管受損時(shí)，因重吸收減少A1M濃度明顯增加應(yīng)用特點(diǎn)A1M的產(chǎn)生量恒定，尿中A1M排出量較少受尿液PH變動(dòng)的影響，被認(rèn)為是腎小管損傷的特異性標(biāo)志蛋白參考值范圍隨機(jī)尿A1M＜1.25mg/dL24小時(shí)尿A1M＜1.28mg/dL其他信息對(duì)590名2型糖尿病患者的研究表明尿A1M與MA直接相關(guān)，但在一些病例中存在MA未出現(xiàn)，而A1M異常升高的現(xiàn)象，因此研究建議在早期篩查糖尿病腎病時(shí)，尿A1M的檢測(cè)也是一項(xiàng)重要的早期診斷指標(biāo)*HongCY,etc.DiabetesCare,2003,26(2):338-42A1M的臨床意義作為低分子量的蛋白質(zhì)，A1M在腎小管損傷時(shí)的低分子量蛋白尿及混合性蛋白尿時(shí)在尿中的排出量有明顯增加，因而尿液A1M排泄量測(cè)定對(duì)腎功能損傷均有早期診斷意義。A1M的產(chǎn)生量恒定，尿中A1M的排出量較少受腎外因素影響，被認(rèn)為是較特異的腎功能損傷診斷試驗(yàn)。健康人及疾病時(shí)尿中A1M在各種PH的穩(wěn)定性均優(yōu)于β2MG，這使尿液A1M濃度測(cè)定的精度大為提高，為臨床提供了一個(gè)較好的腎功能實(shí)驗(yàn)。A1M在尿液中的含量明顯高于β2M，最新的研究結(jié)果提示，尿A1M指標(biāo)的檢測(cè)優(yōu)于尿β2M指標(biāo)的檢測(cè)，受到越來(lái)越廣泛的使用。尿微量蛋白系列尿特定蛋白檢測(cè)與臨床診斷尿微量蛋白系列MATRUIGUA1M病理變化有關(guān)提示-/↑↑--腎小球?yàn)V過(guò)電荷屏障受損如糖尿病腎病，急慢性腎小球腎炎，炎癥，代謝異常，免疫損傷等所引起的濾過(guò)膜上負(fù)電荷減少，靜電排斥力下降，蛋白濾出增多-/↑-/↑↑-腎小球?yàn)V過(guò)篩網(wǎng)屏障輕度受損如高血壓腎病時(shí)腎血流量增多與壓力升高使腎小球內(nèi)濾過(guò)壓超過(guò)濾過(guò)膜阻力，蛋白濾出增多如急性腎小球腎炎、微小病變腎病、狼瘡腎、系膜病腎炎和小球節(jié)性硬化等引起的濾過(guò)膜通透性增高，蛋白濾出增多↑↑↑↑↑↑-腎小球?yàn)V過(guò)篩網(wǎng)屏障嚴(yán)重受損如感染、腎中毒、血管病變和免疫損傷均可導(dǎo)致濾過(guò)膜孔徑增大或閉鎖、基膜斷裂，蛋白濾出增多---↑↑腎小管重吸收功能受損如腎缺血、腎間質(zhì)腎炎、重金屬中毒和藥物損傷引起的腎小管上皮細(xì)胞損傷，蛋白重吸收減少，蛋白增多↑↑↑↑↑↑↑↑復(fù)合損傷如多種原因引起的腎小球和腎小管同時(shí)受損β2-微球蛋白β2-微球蛋白是分子量為11800的低分子蛋白，在血液、尿液、腦脊液中含量甚微。血及尿中的β2-微球蛋白對(duì)腎功能障礙及各種惡性腫瘤的診斷，治療效果及預(yù)后的判斷都是一個(gè)有效的指標(biāo)。同a1-微球同為腎小管吸收障礙的指標(biāo)。尿微量蛋白系列視黃醇結(jié)合蛋白是血液中維生素的轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白，由肝臟合成、廣泛分布于血液、腦脊液、尿液及其他體液中。因其為低分子量蛋白，可自由通過(guò)腎小球?yàn)V過(guò)膜。參考范圍：男：36～56mg/L(36.0～56.0μg/ml)

女：26.7～57.9mg/L(26.7～57.9μg/ml)臨床意義降低：維生素A缺乏癥、低蛋白血癥、吸收不良綜合征、肝疾病(除外營(yíng)養(yǎng)過(guò)剩性脂肪肝)、阻塞性黃疸、甲狀腺功能亢進(jìn)癥、感染癥、外傷等。升高：腎功能不全、營(yíng)養(yǎng)過(guò)剩性脂肪肝。當(dāng)腎臟濾過(guò)功能降低時(shí)，腎小球?yàn)V過(guò)率和腎血流量降低而使血視黃醇結(jié)合蛋白儲(chǔ)積而顯示濃度升高。因其不易受飲食等因素的影響，其穩(wěn)定性與靈敏度優(yōu)于肌酐等傳統(tǒng)標(biāo)志物，可作為評(píng)價(jià)腎小球?yàn)V過(guò)功能的指標(biāo)。尿微量蛋白系列血視黃醇結(jié)合蛋白尿視黃醇結(jié)合蛋白尿微量蛋白系列測(cè)定尿視黃醇結(jié)合蛋白能早期發(fā)現(xiàn)腎小管的功能損害，并能靈敏反映腎近曲小管的損害程度。尿視黃醇結(jié)合蛋白在PH和穩(wěn)定的條件下，其穩(wěn)定性優(yōu)于β2-微球蛋白。尿微量蛋白系列由于尿微量蛋白系列的組成在臨床不同個(gè)體及疾病所處的不同階段變化較大，聯(lián)合檢測(cè)尿微量蛋白系列，有助于：早期診斷腎臟損害確定是腎小球、腎小管或混合性蛋白尿有助于盡早確定治療方案及評(píng)價(jià)療效，評(píng)估預(yù)后尿特定蛋白檢測(cè)與臨床診斷與腎臟損傷的其它相關(guān)指標(biāo)臨床常見(jiàn)的腎臟疾?。杭毙阅I小球腎炎腎病綜合征糖尿病腎病腎小管性酸中毒急、慢性腎衰竭與尿毒癥全身性疾病的腎臟損害：①內(nèi)分泌的代謝紊亂，以糖尿病和淀粉樣變性病為主；②自身免疫性有關(guān)的疾病如紅斑狼瘡性腎炎；合并腎臟病變的類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎③腎循環(huán)障礙的腎靜脈血栓癥、腎梗死；④遺傳性疾患如多囊性腎病、Alport癥候群；⑤血液疾患如多發(fā)性骨髓瘤等。與腎臟損傷的其它相關(guān)指標(biāo)急性腎小球腎炎：因感染后免疫反應(yīng)所致急性彌散性腎小球炎性改變，以鏈球菌感染最常見(jiàn)。與腎臟損傷的其它相關(guān)指標(biāo)與腎臟損傷的其它相關(guān)指標(biāo)實(shí)驗(yàn)室檢查：ASO1-2周升高，3-5周達(dá)到高峰，隨病情好轉(zhuǎn)而下降實(shí)驗(yàn)室檢查：補(bǔ)體C3、C4：急性早期明顯下降，可降至正常50％以下，其后逐漸恢復(fù)，6—8周時(shí)恢復(fù)正常，可能是鏈球菌外毒素直接經(jīng)替代途徑激活補(bǔ)體產(chǎn)生炎癥反應(yīng)，并且消耗補(bǔ)體。此種動(dòng)態(tài)變化在鏈球菌感染后急性腎炎表現(xiàn)典型，可視為急性腎炎病情活動(dòng)的指標(biāo)。IgG、IgA、、IgE：明顯升高與腎臟損傷的其它相關(guān)指標(biāo)原發(fā)性腎病綜合癥（NS）：由于腎小球毛細(xì)血管壁濾過(guò)膜電荷選擇性發(fā)生障礙而引起的一組臨床癥候群。NS不是一獨(dú)立的疾病，而是許多疾病過(guò)程中損傷了腎小球毛細(xì)血管濾過(guò)膜的通透性而產(chǎn)生的一組癥候。凡能引起腎小球毛細(xì)血管濾過(guò)膜損傷的各種疾病，均可發(fā)生NS。以原發(fā)性的的IgA型腎小球腎炎（IgAN）為例，該病占原發(fā)性腎小