創(chuàng)新藥物學(xué) 中藥與天然藥物的研究與評(píng)價(jià)

第一節(jié)中藥與天然藥品特殊性及評(píng)價(jià)標(biāo)準(zhǔn)第二節(jié)藥學(xué)研究第三節(jié)臨床前藥理研究第四節(jié)藥動(dòng)學(xué)研究第五節(jié)臨床前毒理評(píng)價(jià)第六節(jié)臨床研究主要內(nèi)容第1頁(yè)第一節(jié)中藥與天然藥品特殊性及評(píng)價(jià)標(biāo)準(zhǔn)第2頁(yè)中藥材是天然藥品主要資源之一，中醫(yī)藥具有本身理論體系，根據(jù)其理論設(shè)計(jì)和使用中藥是繼承和發(fā)展中醫(yī)藥主要組成部分。中國(guó)藥典（一部）要求中藥材質(zhì)量要求包括：基源、性狀、鑒別、檢查、含量測(cè)定、炮制、性味與歸經(jīng)、功能與主治等是中藥材與飲片特有檢查與說(shuō)明項(xiàng)。

第3頁(yè)就制劑而言，除處方外，藥典引入了中藥和天然藥品制法。與化學(xué)藥品原料與制劑分段生產(chǎn)、分段控制不一樣，中藥和天然藥品制劑涵蓋了從原料加工到制劑成型全過(guò)程，同步中藥和天然藥品制劑大多數(shù)以原藥材或粗提物為原料制備而成。因此，中藥和天然藥品與化學(xué)藥品在質(zhì)量控制理念上有著顯著不一樣，化學(xué)藥品愈加重視終端產(chǎn)品控制（如純度、構(gòu)造），而中藥和天然藥品則重視過(guò)程控制（制法）。

第4頁(yè)中藥研發(fā)實(shí)例：典型復(fù)方生脈散研究與開(kāi)發(fā)

通過(guò)文獻(xiàn)分析發(fā)覺(jué)生脈散有下列特點(diǎn)：1.該方是治療氣陰兩虛型心血管疾病主要方劑；2.該方在歷代書籍記載中各個(gè)組成藥品劑量及百分比各不相同；3.該方各組成藥材存在多起源、多炮制品現(xiàn)象。因此對(duì)該方評(píng)價(jià)與開(kāi)發(fā)應(yīng)重點(diǎn)關(guān)注以上問(wèn)題。

第5頁(yè)1.藥效學(xué)研究

鑒于生脈散及有關(guān)制劑臨床上廣泛用于防治心血管疾病，同步該方方證是氣陰兩虛證，治則為益氣養(yǎng)陰。

2.藥學(xué)研究

用什么藥材組方、按什么百分比組方是傳統(tǒng)方劑取得知識(shí)產(chǎn)權(quán)保護(hù)關(guān)鍵。第6頁(yè)天然藥品研發(fā)實(shí)例：麥冬研究與開(kāi)發(fā)

前期研究證明麥冬皂苷抗心血管疾病作用特點(diǎn)有別于化學(xué)藥品鈣通道、B受體、血管擔(dān)心素受體等，深入研究證明麥冬皂苷抗炎、抗心腦血管活性與抑制NMMHC2A有關(guān)。麥冬皂苷源于中藥麥冬，但對(duì)麥冬皂苷研究思緒和臨床治療主要是以目前疾病為對(duì)象，體現(xiàn)了天然藥品研究特點(diǎn)。第7頁(yè)第二節(jié)

藥學(xué)研究第8頁(yè)《藥品注冊(cè)管理措施》附則中要求，中藥與天然藥品新藥申報(bào)材料藥學(xué)研究部分較化學(xué)藥品多出下列有關(guān)要求：1.藥材起源及判定根據(jù)，2.藥材生態(tài)環(huán)境、生長(zhǎng)特性、形態(tài)描述、栽培或培植（培育）技術(shù)、產(chǎn)地加工和炮制措施等，3.藥材標(biāo)準(zhǔn)草案及起草說(shuō)明，并提供藥品標(biāo)準(zhǔn)物質(zhì)及有關(guān)資料，4.提供植物、礦物標(biāo)本，植物標(biāo)本應(yīng)當(dāng)包括花、果實(shí)、種子等。第9頁(yè)

中藥與天然藥品有關(guān)資源研究前期工作應(yīng)包括藥材種類、產(chǎn)量、商品流通以及資源更新能力等方面調(diào)研。中藥材資料與中藥產(chǎn)業(yè)化發(fā)展互相制約影響，不當(dāng)開(kāi)發(fā)利用很也許造成資源匱乏和環(huán)境破壞。這也是在中藥開(kāi)發(fā)研究中所需要關(guān)注問(wèn)題。因此，中藥新藥研制要保障中藥材起源穩(wěn)定和資源可連續(xù)利用，并關(guān)注對(duì)環(huán)境等原因影響。1.中藥與天然藥品起源研究第10頁(yè)

中藥與天然藥品劑型選擇、提取路線設(shè)計(jì)、技術(shù)條件優(yōu)選等均需滿足臨床需要，其中中藥需在中醫(yī)藥理論指導(dǎo)下進(jìn)行，要適合于工業(yè)化生產(chǎn)，并盡也許提升質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)，使所研制新藥安全、有效、可控、穩(wěn)定。

工藝研究首先要明確研究對(duì)象及研究目標(biāo)。2.中藥與天然藥品制備工藝研究第11頁(yè)Ⅰ類新藥由于成份明確，只需對(duì)該有效成份針對(duì)性地設(shè)計(jì)有關(guān)提取分離工藝和制劑工藝，并結(jié)合有關(guān)質(zhì)控辦法給予評(píng)價(jià)。ⅡⅢⅣ類新藥一般更側(cè)重于有關(guān)制劑工藝。Ⅴ類新藥主要包括是有效部位及其制劑。ⅥⅦ類新藥為劑型改制類藥品，其工藝研究主要也是制劑工藝研究。Ⅷ類新藥包括對(duì)處方分析。2.中藥與天然藥品制備工藝研究第12頁(yè)

中藥與天然藥品中所具有化學(xué)成份是其發(fā)揮功能物質(zhì)基礎(chǔ)，中藥新藥質(zhì)量控制也以物質(zhì)基礎(chǔ)研究為前提。物質(zhì)基礎(chǔ)研究即明確藥品中有效成份，為質(zhì)量控制和工藝研究確定評(píng)價(jià)根據(jù)，常見(jiàn)辦法主要是通過(guò)典型植物化學(xué)分離純化技術(shù)取得化學(xué)成份，判定其構(gòu)造并檢測(cè)其活性，以確定合理質(zhì)控指標(biāo)。近年來(lái)又逐漸發(fā)展出生物活性導(dǎo)向分離、中藥血清藥品化學(xué)和生物色譜法等新辦法和技術(shù)。3.中藥與天然藥品物質(zhì)基礎(chǔ)與質(zhì)量控制研究第13頁(yè)第三節(jié)臨床藥理研究第14頁(yè)1、中藥、天然藥品非臨床藥效學(xué)試驗(yàn)研究余姚根據(jù)其立體根據(jù)、功能主治、適應(yīng)癥等，標(biāo)準(zhǔn)合適試驗(yàn)辦法進(jìn)行主要藥效學(xué)及次要藥效學(xué)研究。2、一般主要藥效學(xué)研究需要提供兩種動(dòng)物模型試驗(yàn)。概述第15頁(yè)3、有效成份制劑需要對(duì)其藥理機(jī)制進(jìn)行初步研究。新天然藥品復(fù)方制劑，應(yīng)進(jìn)行處方有效性方面篩選，提供多種組分藥效、毒理互相影響試驗(yàn)資料及文獻(xiàn)資料。概述第16頁(yè)中藥、天然藥品和化學(xué)藥品組成d復(fù)方制劑需要提供主要、天然藥品和化學(xué)藥品間藥效、毒理互相影響比較性研究試驗(yàn)資料及文獻(xiàn)資料，以及中藥、天然藥品對(duì)化學(xué)藥品生物利用度影響試驗(yàn)資料。對(duì)于有效成份制劑，如有同類成份組成、已在國(guó)內(nèi)上市銷售從單一植物、動(dòng)物、礦物等物質(zhì)中提取有效部位及其制劑，則應(yīng)當(dāng)進(jìn)行藥效學(xué)及其他方面比較，以證明新制劑優(yōu)勢(shì)和特點(diǎn)。概述第17頁(yè)1.沿用西藥“病”動(dòng)物模型伴隨醫(yī)學(xué)試驗(yàn)科學(xué)不停發(fā)展，已建立了較多、相對(duì)成熟、可用于評(píng)價(jià)藥品有效性試驗(yàn)動(dòng)物模型，并且無(wú)論在評(píng)價(jià)化學(xué)藥品，還是中藥、天然藥品有效性方面已發(fā)揮了相稱積極作用。目前中藥天然藥品有效評(píng)價(jià)多數(shù)仍沿用西醫(yī)“病”動(dòng)物模型。一、中藥、天然藥品臨床前藥效學(xué)評(píng)價(jià)特點(diǎn)第18頁(yè)一、中藥、天然藥品臨床前藥效學(xué)評(píng)價(jià)特點(diǎn)2.盡可能體現(xiàn)中醫(yī)“證”特色中醫(yī)藥特色與優(yōu)勢(shì)在于“整體觀念”與“辯證論治”，因此中醫(yī)證候動(dòng)物模型建立和規(guī)范化是中藥藥理試驗(yàn)系統(tǒng)基礎(chǔ)和前提。但由于中醫(yī)多種“證”本質(zhì)尚不明了以及建立中醫(yī)“證”動(dòng)物模型難度較大，中藥藥理研究中動(dòng)物模型規(guī)范化始終處于不成熟階段，對(duì)中藥多種功能主治以及復(fù)方藥效特點(diǎn)評(píng)價(jià)還存在相稱難度。藥證結(jié)合是目前中醫(yī)臨床主要診斷模式，是一種在臨床診斷中既重視對(duì)西醫(yī)疾病診斷，又重視對(duì)中醫(yī)證候結(jié)識(shí)診斷模式。為適應(yīng)中醫(yī)臨床病辨證相結(jié)合實(shí)際，以有關(guān)病癥結(jié)合動(dòng)物模型進(jìn)行中藥藥效學(xué)評(píng)價(jià)，也日益受到關(guān)注。第19頁(yè)一、中藥、天然藥品臨床前藥效學(xué)評(píng)價(jià)特點(diǎn)3.重視綜合整體評(píng)價(jià)由于中藥新藥尤其是復(fù)方新藥是具有多種活性成份復(fù)雜體系，其藥效往往通過(guò)多成份、多途徑、多步驟和多靶而發(fā)揮。因此，在評(píng)價(jià)中藥要消失應(yīng)立足于整體，精密結(jié)合已取得研究進(jìn)展，積極摸索建立病證結(jié)合模型和評(píng)價(jià)系統(tǒng)，從多種角度設(shè)計(jì)多種藥效學(xué)評(píng)價(jià)辦法或指標(biāo)進(jìn)行綜合評(píng)價(jià)，取得更多藥效學(xué)信息。第20頁(yè)一、中藥、天然藥品臨床前藥效學(xué)評(píng)價(jià)特點(diǎn)4.病癥結(jié)合動(dòng)物模型構(gòu)建思緒復(fù)制能充足體現(xiàn)中醫(yī)證候特性動(dòng)物模型是精確反應(yīng)中藥藥效前提。目前存在證候動(dòng)物模型研制思緒主要有五種：病因造模、藥品造模、病理造模、病因病理結(jié)合模型、病癥結(jié)合模型。其中，病癥結(jié)合動(dòng)物模型現(xiàn)有西醫(yī)疾病病理特點(diǎn)，又有中醫(yī)證候特性，是宏觀和微觀結(jié)合，在證候生物學(xué)基礎(chǔ)未說(shuō)明情況下是較為合適研究模式，最具實(shí)用價(jià)值。目前，常見(jiàn)病癥結(jié)合動(dòng)物模型大體能夠分為下列幾類。一類是根據(jù)目前醫(yī)學(xué)理論復(fù)制疾病模型，在疾病模型基礎(chǔ)上再根據(jù)中醫(yī)理論復(fù)制證候模型。第21頁(yè)一、中藥、天然藥品臨床前藥效學(xué)評(píng)價(jià)特點(diǎn)如采取高脂飼料飼養(yǎng)后進(jìn)行空腹尾靜脈注射鏈脲佐菌素造成2型糖尿病大鼠模型，同步利用中藥四氣五味藥性理論，根據(jù)辛勞、大苦大寒、溫?zé)崴幤窊p傷機(jī)體陽(yáng)氣、津液原理，通過(guò)灌服大鼠不一樣味性中藥分別研制陰陽(yáng)兩虛型、陰虛熱盛型、氣陰兩虛型、血瘀氣滯型4種臨床常見(jiàn)2型糖尿病動(dòng)物模型。通過(guò)考查不一樣行為體征變化和對(duì)應(yīng)客觀指標(biāo)并進(jìn)行藥品干預(yù)驗(yàn)證模型合理性。第22頁(yè)一、中藥、天然藥品臨床前藥效學(xué)評(píng)價(jià)特點(diǎn)一類是根據(jù)當(dāng)代醫(yī)學(xué)李露露你建立疾病模型，在不采取任何人為伎倆情況下觀測(cè)疾病本身發(fā)展過(guò)程中證候類型變化。如通過(guò)觀測(cè)自發(fā)性高血壓模型大鼠（SHR）一般行為，易激惹程度、旋轉(zhuǎn)耐受時(shí)間、痛閾、大小便情況、毛發(fā)色澤、毛發(fā)生長(zhǎng)速度、體重、舌象、眼球突出度、眼結(jié)膜色度、血壓、心率等指標(biāo)，并與正常大鼠作對(duì)照，對(duì)早期SHR中醫(yī)證候?qū)傩赃M(jìn)行了宏觀表征及行為學(xué)研究，以為SHR早期階段中醫(yī)證候類似人類高血壓肝火上炎癥。第23頁(yè)一、中藥、天然藥品臨床前藥效學(xué)評(píng)價(jià)特點(diǎn)尚有一類是根據(jù)中醫(yī)理論建立證候模型，再根據(jù)當(dāng)代醫(yī)學(xué)理論造成疾病病理變化，從而建立病癥結(jié)合動(dòng)物模型。如用高脂飼料飼養(yǎng)、每日冰柜冷藏配合皮下注射腦垂體后葉素，建立冠心?。ㄐ模╆?yáng)虛血瘀證大鼠模型，通過(guò)考查動(dòng)物整個(gè)體現(xiàn)、體溫、心電圖、血脂、心肌酶、心臟彩超檢查以及溫陽(yáng)活血藥干預(yù)反證等多種步驟論證模型與臨床冠心?。ㄐ模╆?yáng)虛血瘀證體現(xiàn)一致性。第24頁(yè)一、中藥、天然藥品臨床前藥效學(xué)評(píng)價(jià)特點(diǎn)5.組分派伍研究方法方劑是中醫(yī)臨床用藥主要形式，通過(guò)藥品配伍可提高臨床療效。中藥有效組分派是以中醫(yī)學(xué)理論為基礎(chǔ)，以現(xiàn)代科學(xué)思想為指導(dǎo)，以臨床有效名優(yōu)中藥二次開(kāi)發(fā)為切入點(diǎn)，遵守傳統(tǒng)方劑配伍理論與標(biāo)準(zhǔn)，在基本弄清方劑藥效物質(zhì)和作用機(jī)制基礎(chǔ)上，以組效關(guān)系為基礎(chǔ)，采取現(xiàn)代藥理學(xué)方法進(jìn)行有效成分劑量最佳配伍研究，最后確定組成和劑量，成為組分清楚現(xiàn)代復(fù)方。組分派伍提出，是對(duì)方劑、中藥復(fù)方配伍組方重大創(chuàng)新，與中藥現(xiàn)代化研究立足點(diǎn)、出發(fā)點(diǎn)、關(guān)鍵點(diǎn)、突破點(diǎn)相一致，實(shí)現(xiàn)了方劑整體效果一致，實(shí)現(xiàn)了方劑整體效果優(yōu)勢(shì)，對(duì)研究開(kāi)發(fā)覺(jué)代化中藥新藥有深遠(yuǎn)意義，是中國(guó)現(xiàn)代化研究重要途徑。第25頁(yè)二、中藥臨床前藥理評(píng)價(jià)體外試驗(yàn)辦法1、中藥血清藥理學(xué)：是指將中藥或中藥復(fù)方經(jīng)口給動(dòng)物灌服一定期間后采集動(dòng)物血液、分離血清，以含藥血清替代中藥粗提取物作為藥品源，加入離體反應(yīng)系統(tǒng)中從而研究其藥理作用一種半體內(nèi)試驗(yàn)辦法。（1）試驗(yàn)動(dòng)物選擇（2）劑量選擇（3）采血時(shí)間確實(shí)定（4）血清滅活與保存（5）血清添加量和對(duì)照組設(shè)置第26頁(yè)二、中藥臨床前藥理評(píng)價(jià)體外試驗(yàn)辦法2、中藥腦脊液藥理試驗(yàn)辦法（1）動(dòng)物選擇（2）給藥次數(shù)以及給藥劑量（3）腦脊液d采集辦法以及制備技術(shù)3、中藥臨床前藥理作用機(jī)制研究4、基于轉(zhuǎn)化醫(yī)學(xué)理念創(chuàng)新中藥研究與評(píng)價(jià)5、基于整合化學(xué)物質(zhì)組學(xué)、整體系統(tǒng)生物學(xué)中藥復(fù)方配伍和作用機(jī)制研究6、基于各類組學(xué)技術(shù)中藥作用機(jī)制研究7、基于網(wǎng)絡(luò)生物學(xué)辦法中藥藥理學(xué)作用機(jī)制研究第27頁(yè)第四節(jié)藥動(dòng)學(xué)研究第28頁(yè)中藥藥動(dòng)學(xué)特點(diǎn)與難點(diǎn)中藥藥動(dòng)學(xué)研究關(guān)鍵內(nèi)容中藥藥動(dòng)學(xué)在中藥新藥研究中作用中藥藥動(dòng)學(xué)研究實(shí)例中藥藥動(dòng)學(xué)評(píng)價(jià)與展望第四節(jié)藥動(dòng)學(xué)研究第29頁(yè)一、中藥藥動(dòng)學(xué)特點(diǎn)與難點(diǎn)1.中藥化學(xué)成份中藥成份較多，體內(nèi)吸取成份復(fù)雜，許多中藥活性成份極性過(guò)大，難以透過(guò)腸壁細(xì)胞膜，或者極性過(guò)小雖易被腸黏膜細(xì)胞攝取，但很難擴(kuò)散到血液循環(huán)中，給體內(nèi)需要濃度檢測(cè)帶來(lái)很大不便。第30頁(yè)一、中藥藥動(dòng)學(xué)特點(diǎn)與難點(diǎn)2.中藥藥效物質(zhì)基礎(chǔ)中藥有效成份不明確，含量高成份不一定是真正起效物質(zhì)或不是其主要作用物質(zhì)。有些中藥成份在體外有效而在體內(nèi)因迅速被代謝而失活，另某些成份是體外無(wú)效，用藥后體內(nèi)轉(zhuǎn)化為活性代謝物而發(fā)揮作用，并且許多藥效一般是多組分共同作用成果，因此，藥品代謝與藥效闡釋之間存在較大研究難度。第31頁(yè)一、中藥藥動(dòng)學(xué)特點(diǎn)與難點(diǎn)3.中藥代謝模型：多組分化合物藥動(dòng)學(xué)-藥效學(xué)結(jié)合模型難以構(gòu)建和擬合，各類化合物代謝速度不一樣，藥效也不一樣，如何使藥動(dòng)學(xué)血藥峰濃度（Cmax）、濃度達(dá)峰時(shí)間（tmax）、和消除半衰期（t1/2）與藥效學(xué)最大效應(yīng)和效應(yīng)連續(xù)時(shí)間等關(guān)聯(lián)起來(lái)，目前仍是該領(lǐng)域待處理問(wèn)題之一。4.中藥化學(xué)成份代謝中互相作用：

對(duì)于單味中藥，其活性成份有也許是同一母核化合物，這就有也許造成藥品代謝或轉(zhuǎn)運(yùn)體方面互相作用。第32頁(yè)二、中藥藥動(dòng)學(xué)研究關(guān)鍵內(nèi)容1.中藥整體藥動(dòng)學(xué)表征

中藥具有多種構(gòu)造類型化學(xué)成份，而不一樣構(gòu)造類型化學(xué)成份藥動(dòng)學(xué)特性大相徑庭，目前通過(guò)多組分藥動(dòng)學(xué)研究所取得各成份孤立藥動(dòng)學(xué)參數(shù)，對(duì)于中藥臨床給藥方案設(shè)計(jì)缺乏實(shí)質(zhì)性指導(dǎo)意義。2.中藥有效組分體內(nèi)外ADME特性與機(jī)制

說(shuō)明中藥所含主要有效組分在生物體內(nèi)外ADME特性與機(jī)制，是中藥藥動(dòng)學(xué)面臨關(guān)鍵科學(xué)問(wèn)題之一。第33頁(yè)二、中藥藥動(dòng)學(xué)研究關(guān)鍵內(nèi)容3.中藥體內(nèi)藥效物質(zhì)基礎(chǔ)

中藥成份也許在生物體內(nèi)通過(guò)廣泛代謝轉(zhuǎn)化生成活性代謝產(chǎn)物而發(fā)揮藥效作用，中藥發(fā)揮藥效作用物質(zhì)基礎(chǔ)應(yīng)是在生物體內(nèi)具有合適動(dòng)力學(xué)特性原形成份組及活性代謝物組，因而中藥藥動(dòng)學(xué)研究對(duì)于揭示主要體內(nèi)復(fù)雜藥效物質(zhì)基礎(chǔ)具有主要作用。4.中藥方劑組分藥代配伍機(jī)制

理論上，方劑組分派伍作用可發(fā)生在化學(xué)、藥代、藥效等各個(gè)層次，但方劑組分派伍作用模式大體可分為兩類，一是影響生物體內(nèi)有效組分質(zhì)和量組成，一是在藥代/藥效步驟產(chǎn)生協(xié)同、拮抗等互相作用。第34頁(yè)三、中藥藥動(dòng)學(xué)在中藥新藥研究中作用有助于說(shuō)明中藥藥效物質(zhì)基礎(chǔ)及作用機(jī)制，為建立中藥質(zhì)量評(píng)價(jià)辦法、克服劑型改革盲目性提供根據(jù)，從而指導(dǎo)中藥制劑處方與工藝篩選及劑型改革；有助于發(fā)覺(jué)新藥效成份，為發(fā)覺(jué)新先導(dǎo)化合物提供根據(jù)，從而促進(jìn)新藥研制；有助于說(shuō)明復(fù)方配伍原理，為篩選中藥新組方及租房?jī)?yōu)化提供根據(jù)，促進(jìn)中藥復(fù)方新藥研制；說(shuō)明藥動(dòng)學(xué)規(guī)律及藥品互相作用規(guī)律，有助于確定給藥方式、給藥劑量、給藥間隔及療程，從而有助于提升臨床整體治療水平。

第35頁(yè)四、中藥藥動(dòng)學(xué)研究實(shí)例中藥單體成份藥動(dòng)學(xué)研究：雷公藤甲素是中藥雷公藤活性成份，是潛在抗免疫制劑，具有多組織毒性，但其毒性機(jī)制仍不清楚。Shao等進(jìn)行雷公藤甲素藥動(dòng)學(xué)性質(zhì)研究發(fā)覺(jué)，大鼠灌胃給予雷公藤甲素0.6mg/kg、1.2mg/kg、和2.4mg/kg時(shí)，其血藥濃度在15min內(nèi)能達(dá)成峰值，在血液中迅速消除，其消除半衰期為20min左右。在灌胃給藥0.6mg/kg時(shí)，其口服生物利用度為72.08%，但在給藥4小時(shí)后，在血液和組織就檢測(cè)不到藥品了，在口服1.2mg/kg組和2.4mg/kg組，給藥后，有些大鼠由于雷公藤甲素毒性而死亡。以上成果顯示：雷公藤甲素在體內(nèi)迅速吸取、分布和代謝，在暴露濃度時(shí)，有潛在毒性。第36頁(yè)四、中藥藥動(dòng)學(xué)研究實(shí)例中藥多組分藥動(dòng)學(xué)研究：人參主要成分人參皂苷是包括苷元以原人參二醇或原人參三醇為母核糖苷類化合物。人參皂苷很難被胃液及肝臟中酶分解，口服后，腸道吸取率很低，血清中只能檢測(cè)到其腸道細(xì)菌代謝產(chǎn)物，他們均能抗苯并芘引發(fā)誘變，且具有劑量依賴性。一類化合物是原人參二醇類皂苷最后代謝產(chǎn)物，體內(nèi)和體外均表現(xiàn)出較強(qiáng)地抑制腫瘤入侵、生長(zhǎng)和轉(zhuǎn)移藥理活性。采取對(duì)同源小鼠皮下注射Lewis肺癌（LLC）自發(fā)轉(zhuǎn)移模型，發(fā)覺(jué)代謝產(chǎn)物抗轉(zhuǎn)移活性要好于Rb1，說(shuō)明：實(shí)際起作用是Rb1腸道細(xì)菌代謝產(chǎn)物，人參皂苷Rg3口服生物利用率極低，主要通過(guò)在腸道菌群作用下生成人參皂苷Rh2和原人參二醇，后二者體外抗腫瘤活性強(qiáng)于人參皂苷Rg3，能夠推測(cè)人參皂苷是一種天然前藥。第37頁(yè)五、中藥藥動(dòng)學(xué)評(píng)價(jià)與展望進(jìn)步主要體目前：?jiǎn)误w成份藥品藥動(dòng)學(xué)研究逐漸完善；藥材或復(fù)方制劑藥動(dòng)學(xué)研究逐漸開(kāi)展；努力摸索實(shí)踐多種辦法說(shuō)明中藥在體內(nèi)過(guò)程，除了傳統(tǒng)血藥濃度法外，生物效應(yīng)法是較為廣泛一種辦法。雖然主要藥動(dòng)學(xué)研究已取得了顯著進(jìn)展，不過(guò)扔存在顯著不足之處，如分析辦法學(xué)確證不完善等。目前，中藥藥動(dòng)學(xué)研究絕大多數(shù)停留于非臨床藥動(dòng)學(xué)階段，人體藥動(dòng)學(xué)較少開(kāi)展。研究者在做完藥動(dòng)學(xué)試驗(yàn)后，經(jīng)常對(duì)其成果缺乏綜合分析評(píng)價(jià)，未能結(jié)合藥品開(kāi)發(fā)進(jìn)程及臨床應(yīng)用之間進(jìn)行全面分析。第38頁(yè)第五節(jié)臨床前毒理評(píng)價(jià)第39頁(yè)一、中藥與天然藥品臨床前毒理評(píng)價(jià)1.中藥與天然藥品臨床前毒理評(píng)價(jià)中藥和天然藥品臨床前毒理包括急性毒性、長(zhǎng)期毒性、制劑安全性和依賴性等主要與局部或物全身給藥有關(guān)特殊安全性、遺傳病毒性、生殖性和致癌性等6個(gè)方面。對(duì)于不一樣注冊(cè)分類中藥和天然藥品，要進(jìn)行不一樣臨床前毒理評(píng)價(jià)。有些藥品劑型變化也要進(jìn)行有關(guān)毒理試驗(yàn)。例：“注冊(cè)分類1-2，4-7”中藥和天然藥品，必須進(jìn)行急性毒性和長(zhǎng)期毒性研究。第40頁(yè)一、中藥與天然藥品臨床前毒理評(píng)價(jià)2.含毒性藥材中藥臨床前毒理研究對(duì)于處方中含毒性藥材中藥，且劑型為口服制劑時(shí)，申請(qǐng)改劑型或仿制，針對(duì)用藥對(duì)象不一樣，應(yīng)做有關(guān)安全性研究。對(duì)于處方中具有罌粟殼中藥制劑，未提供研制立項(xiàng)批復(fù)文獻(xiàn)，不一樣意已有國(guó)標(biāo)中藥改劑型及仿制。處方中具有化學(xué)藥品或單一中藥有效成份口服制劑，申請(qǐng)已有國(guó)標(biāo)藥品仿制，應(yīng)提供安全性研究資料?！端幤凡涣挤磻?yīng)信息通報(bào)》中報(bào)道有顯著不良反應(yīng)口服制劑，申請(qǐng)減免臨床試驗(yàn)改劑型和仿制難以確保用藥安全性，需要提供沖過(guò)度安全性資料研究資料說(shuō)明改劑型和仿制品種安全性。第41頁(yè)一、中藥與天然藥品臨床前毒理評(píng)價(jià)3.中藥注射劑臨床前毒理評(píng)價(jià)新主要、天然藥品注射劑注冊(cè)申請(qǐng)應(yīng)進(jìn)行急性毒理、長(zhǎng)期毒性、制劑安全性試驗(yàn)；初次應(yīng)用于注射劑應(yīng)提供遺傳毒性、生殖毒性試驗(yàn)資料，必要時(shí)需提供致癌性試驗(yàn)資料。注射劑急性毒性試驗(yàn)和長(zhǎng)期毒性試驗(yàn)：采取嚙齒類和非嚙齒類兩種動(dòng)物主要包括：刺激性、過(guò)敏性、溶血性試驗(yàn)對(duì)變化給藥途徑中藥、天然藥品注射劑，其臨床前毒理研究要求與新中藥、天然藥品注射劑相同。第42頁(yè)二、中藥、天然藥品臨床前毒理評(píng)價(jià)特點(diǎn)1.醫(yī)學(xué)理論背景差異中藥是在中醫(yī)理論指導(dǎo)下哦嗚不一樣之處使用，造成中藥在臨床前安全評(píng)價(jià)方面具有與化學(xué)藥品不一樣之處。中藥在應(yīng)用過(guò)程中講究藥材和飲片炮制加工，以達(dá)成減毒增效、質(zhì)量均一目標(biāo)。中藥在臨床使用中講究辨證使用，應(yīng)用于不一樣病癥、不一樣患者時(shí)，用藥辦法和用藥劑量都吹在差異。因此，在進(jìn)行中藥臨床前安全性評(píng)價(jià)時(shí)，應(yīng)充足考慮中藥理論基礎(chǔ)，以達(dá)成減毒增效，合理用藥目標(biāo)。第43頁(yè)二、中藥、天然藥品臨床前毒理評(píng)價(jià)特點(diǎn)3.藥品質(zhì)量控制方面差異中藥源于自然界動(dòng)植物或礦物，雖然進(jìn)行了一定程度提純，但成份復(fù)雜、純度不高。在極性、溶解性和其他物化特性方面都極為復(fù)雜。因此在中藥非臨床安全性評(píng)價(jià)時(shí)，其受試物在配制方式、載藥量、給藥辦法、給藥劑量等方面達(dá)不到化學(xué)藥要求。例如，傳統(tǒng)制備工藝主要復(fù)方制劑在長(zhǎng)期毒性試驗(yàn)中也許就面臨給藥劑量無(wú)法提升，灌胃給藥過(guò)程中容易對(duì)動(dòng)物造成傷害等問(wèn)題。第44頁(yè)三、中藥在當(dāng)代使用中毒性傳統(tǒng)中藥使用辦法主要是水煎提取法，主要給藥途徑是口服給藥和外用藥。伴隨當(dāng)代科學(xué)技術(shù)辦法，中藥吸取了化學(xué)藥品制劑辦法，如采取有機(jī)溶劑提取；在給藥途徑方面，也增加了注射劑等新給藥辦法。例如：中藥黃獨(dú)，將75%黃獨(dú)乙醇提取物依次用氯仿、乙酸乙酯、正丁醇萃取。氯仿層萃取物引發(fā)大叔肝臟損傷最顯著，主要體現(xiàn)為肝細(xì)胞破壞、炎細(xì)胞浸潤(rùn)。第45頁(yè)三、中藥在當(dāng)代使用中毒性中藥注射劑系指在中醫(yī)藥傳統(tǒng)理論指導(dǎo)下，中藥材經(jīng)提取純化后制成供注入人體溶液、乳狀液及供臨用前配備溶液粉末或濃溶液無(wú)菌制劑，為我國(guó)獨(dú)創(chuàng)。過(guò)敏機(jī)制：中藥注射劑變化給藥途徑，造成藥品在體內(nèi)代謝過(guò)程變化。肌肉注射或靜脈注射給藥方式?jīng)]有通過(guò)消化道代謝和篩選而直接進(jìn)入血液循環(huán)，中藥中半抗原類物質(zhì)有也許和血液中蛋白質(zhì)結(jié)合，從而造成過(guò)敏反應(yīng)。過(guò)敏級(jí)別：中藥注射劑引發(fā)過(guò)敏反應(yīng)多種多樣，可發(fā)生于任何系統(tǒng)和器官。輕者為蕁麻疹及藥疹，中度反應(yīng)體現(xiàn)為呼吸困難，重者體現(xiàn)為過(guò)敏性休克，甚至生命危險(xiǎn)。第46頁(yè)三、中藥在當(dāng)代使用中毒性對(duì)策：明確中藥注射劑中有效成份，并應(yīng)用新技術(shù)對(duì)有效成份進(jìn)行提取、精制、分離，減少無(wú)效成份和雜質(zhì)。如微孔濾膜技術(shù)、超濾等當(dāng)代先進(jìn)技術(shù)能處理注射劑中雜質(zhì)殘留、顆粒過(guò)大問(wèn)題，提升中藥注射劑質(zhì)量。伴隨當(dāng)代科學(xué)技術(shù)發(fā)展，許多被以為無(wú)毒無(wú)副作用傳統(tǒng)中藥，也發(fā)覺(jué)其也許毒性。例如：銀杏葉具有斂肺止喘、活血止痛功能，但當(dāng)代科學(xué)研究表白銀杏葉具有神經(jīng)毒性作用。第47頁(yè)第六節(jié)臨床研究第48頁(yè)一、Ⅰ期臨床試驗(yàn)二、Ⅱ期臨床試驗(yàn)三、Ⅲ期臨床試驗(yàn)四、Ⅳ期臨床試驗(yàn)第49頁(yè)一、Ⅰ期臨床試1、目標(biāo)檢查試驗(yàn)用藥對(duì)人體安全性。也能夠研究最佳劑量和給藥辦法。一般一期臨床試驗(yàn)只在小部分病人中進(jìn)行。2、試驗(yàn)設(shè)計(jì)（1）劑量設(shè)計(jì)一般包括單劑量和多劑量?jī)煞N給藥方式，首先進(jìn)行單劑量試驗(yàn)再進(jìn)行多劑量試驗(yàn)，主要是為了評(píng)定藥品初始安全性和耐受性。中藥Ⅰ期臨床試驗(yàn)主要明確初始劑量和最大劑量。第50頁(yè)一、Ⅰ期臨床試根據(jù)動(dòng)物試驗(yàn)劑量，制定預(yù)測(cè)劑量，用其1/5量作為初始劑量，對(duì)于動(dòng)物有毒性反應(yīng)或注射劑劑量，可取預(yù)測(cè)劑量1/10~1/15量作為初始劑量。在劑量遞增過(guò)程中出現(xiàn)某些不良反應(yīng)，雖未達(dá)成最大劑量，也應(yīng)終止試驗(yàn)。在達(dá)成最大劑量時(shí)，雖未出現(xiàn)不良反應(yīng)也應(yīng)終止試驗(yàn)。一種受試者只能接收一種劑量試驗(yàn)，不得對(duì)同一種受試者進(jìn)行劑量遞增與累積耐受試驗(yàn)，確保受試者安全。第51頁(yè)一、Ⅰ期臨床試（2）療程單次給藥組為給藥品一次試驗(yàn)即結(jié)束，而數(shù)次給藥組療程則需要詳細(xì)問(wèn)題詳細(xì)分析。一般而言化學(xué)藥品數(shù)次給藥組藥動(dòng)學(xué)試驗(yàn)為連續(xù)給藥7~10天，將中藥數(shù)次給藥組設(shè)計(jì)周期與化學(xué)藥品相同，是否能夠達(dá)成Ⅰ期臨床試驗(yàn)?zāi)繕?biāo)，尚有爭(zhēng)議。因此，需結(jié)合藥品特點(diǎn)及臨床實(shí)際情況，并考慮到倫理學(xué)問(wèn)題，進(jìn)行合理制定。第52頁(yè)一、Ⅰ期臨床試3、不良反應(yīng)在中藥Ⅰ期臨床試驗(yàn)中，由于藥品特點(diǎn)不一樣，不良反應(yīng)表現(xiàn)也有差異。一般觀測(cè)二十四小時(shí)，個(gè)別藥品可觀測(cè)2~5天，應(yīng)根據(jù)藥品代謝規(guī)律制定詳細(xì)觀測(cè)時(shí)點(diǎn)，出現(xiàn)不良反應(yīng)者應(yīng)追蹤隨訪，直至恢復(fù)。在單次給藥組中，出現(xiàn)不良反應(yīng)主要以密切觀測(cè)為主，一般輕度不良反應(yīng)不需要對(duì)癥處理，重點(diǎn)觀測(cè)其何時(shí)消失；中、重度不良反應(yīng)則需對(duì)癥處理。數(shù)次給藥組中出現(xiàn)中、重度不良反應(yīng)，主要是依據(jù)方案設(shè)計(jì)要求判斷是否對(duì)癥治療。4、觀測(cè)、統(tǒng)計(jì)和總結(jié)第53頁(yè)二、