庫欣綜合征專題知識

庫欣綜合征專題知識庫欣綜合征專題知識第1頁21.掌握庫欣綜合征主要病因。2.病理生理關(guān)鍵點、臨床特征和治療方法。

講授目標(biāo)和要求庫欣綜合征專題知識第2頁3講授主要內(nèi)容定義臨床表現(xiàn)診療和判別診療治療庫欣綜合征專題知識第3頁4腎上腺左右各一，位于腎上方，左腎上腺呈半月形，右腎上腺為三角形，兩側(cè)共重10-15千克，從側(cè)面看，腺體分為腎上腺皮質(zhì)、腎上腺髓質(zhì)，周圍個別為皮質(zhì)，內(nèi)部是髓質(zhì)。庫欣綜合征專題知識第4頁5庫欣綜合征專題知識第5頁6庫欣綜合征專題知識第6頁7類固醇激素合成

膽固醇孕烯醇酮17-孕烯醇酮去氧表雄酮雄烯二醇孕酮17-去氧皮質(zhì)酮皮質(zhì)酮18-羥皮質(zhì)酮醛固酮17-羥孕酮雄烯二酮睪酮11-去氧皮質(zhì)醇皮質(zhì)醇雌酮雌二醇①②③④⑦②③④②⑦②⑤⑤⑧⑧⑥⑥膽固醇側(cè)鏈裂解酶（P450scc）3β-羥類固醇脫氫異構(gòu)酶（3β-HSD）17α-羥化酶（P450c17，羥化）17，20裂解酶（P450c17，裂解）21α-羥化酶（P450c21）11β-羥化酶（P450c11）17β-羥類固醇氧化還原酶（17β-HSD)芳香化酶（P450aro）⑨11β-羥類固醇脫氫酶

皮質(zhì)素⑨

皮質(zhì)素⑨庫欣綜合征專題知識第7頁8庫欣綜合征（Cushing

syndrome）為各種原因引發(fā)腎上腺分泌過多糖皮質(zhì)激素（以皮質(zhì)醇為主）所致病癥總稱，其中最多見者為垂體促腎上腺皮質(zhì)激素（ACTH)分泌亢進(jìn)所引發(fā)臨床綜合癥，稱為庫欣?。–ushingdisease

）。一、定義庫欣綜合征專題知識第8頁9二、病因分類1.依賴ACTHCushing綜合征

Cushing病異位ACTH綜合征2.不依賴ACTHCushing綜合征（病因在腎上腺本身）腎上腺皮質(zhì)腺瘤腎上腺皮質(zhì)癌不依賴ACTH雙側(cè)腎上腺小結(jié)節(jié)性增生不依賴ACTH雙側(cè)腎上腺大結(jié)節(jié)性增生庫欣綜合征專題知識第9頁10庫欣綜合征臨床類型：1.經(jīng)典病例2.重型（癌腫所致）3.早期病例（高血壓為主）4.以并發(fā)癥為主者5.周期性或間歇性三、臨床表現(xiàn)

庫欣綜合征專題知識第10頁11

機制：過多Cortisol促使脂肪動員、分解增多、合成降低;糖異生加強，血糖升高，INS分泌增多。促進(jìn)脂肪合成和重新分布。經(jīng)典病例:1)脂質(zhì)代謝紊亂：向心性肥胖、滿月臉、水牛背、多血質(zhì)、微血管易見等。鎖骨上窩脂肪墊。頰部及鎖骨上窩脂肪堆積有特征性。庫欣綜合征專題知識第11頁12

2）蛋白質(zhì)代謝紊亂：皮膚菲薄，皮膚彈性纖維斷裂，可見微血管紅色--紫紋。毛細(xì)血管脆性增加易有皮下瘀斑。肌萎縮及無力。骨質(zhì)疏松，病理性骨折。機制：過多Cortisol致蛋白質(zhì)分解增加，生糖氨基酸增多致糖異生加強，負(fù)氮平衡。庫欣綜合征專題知識第12頁13

3)糖代謝紊亂：

外周組織糖利用降低肝糖輸出增多糖異生增加糖耐量受損繼發(fā)性(類固醇性)糖尿病庫欣綜合征專題知識第13頁144)電解質(zhì)紊亂：

機制：過多Cortisol致潴鈉排鉀，高血壓，低血鉀(去氧皮質(zhì)酮鹽皮質(zhì)樣作用)、水腫及夜尿增加，低血鉀性堿中毒(異位ACTH綜合征和腎上腺皮質(zhì)癌)

庫欣綜合征專題知識第14頁15

5)心血管病變

造成高血壓原因：Cortisol鹽皮質(zhì)樣作用；容量擴(kuò)張；血管活性物加壓反應(yīng)增強（去甲腎上腺素）；血管舒張受抑制。庫欣綜合征專題知識第15頁166）全身及神經(jīng)系統(tǒng)肌無力、不一樣程度神經(jīng)、情緒反應(yīng)。可有類偏狂。7）對感染抵抗力下降免疫功效抑制抗體形成受阻中性粒細(xì)胞吞噬減弱庫欣綜合征專題知識第16頁17

8)血液改變多血質(zhì):(RBC、血紅蛋白增多)血小板、白細(xì)胞、中性粒細(xì)胞數(shù)增多淋巴細(xì)胞降低庫欣綜合征專題知識第17頁189)性腺功效障礙

機制：腎上腺雄激素產(chǎn)生過多及皮質(zhì)醇抑制垂體促性腺激素。女性多囊卵巢綜合征：月經(jīng)紊亂或閉經(jīng)、痤瘡、多毛、男性化(生須、喉結(jié)增大、乳房萎縮、陰蒂肥大-腎上腺皮質(zhì)癌？)。男性性功效低下：陰莖縮小,睪丸變軟。庫欣綜合征專題知識第18頁19庫欣綜合征臨床表現(xiàn)庫欣綜合征專題知識第19頁201、依賴ACTH庫欣綜合征(1)依賴垂體ACTHCushing病庫欣綜合征中最常見(70%)

好發(fā)年紀(jì)為20～40歲女性多于男性(女:男=2:1)

病因:垂體ACTH微腺瘤(直徑<10mm)或大腺瘤(直徑>10mm,蝶鞍受累達(dá)10%～15%,可有視野缺損、雙顳側(cè)偏盲)或下丘腦功效失調(diào)(垂體無腺瘤，ACTH細(xì)胞增生)

四、各種類型病因及臨床特點

庫欣綜合征專題知識第20頁21腫瘤組織病理特點:(1)可有各種腫瘤類型:嫌色細(xì)胞瘤、嗜堿性細(xì)胞瘤、嗜酸性細(xì)胞瘤、混合性細(xì)胞瘤(2)ACTH增多造成雙側(cè)腎上腺皮質(zhì)束裝帶、網(wǎng)狀帶增生庫欣綜合征專題知識第21頁22腫瘤組織功效特點:(1)垂體ACTH瘤并非完全自主性,大劑量DXM可抑制其分泌(2)可受CRH興奮庫欣綜合征專題知識第22頁23(2)異位ACTH綜合征(ectopicACTHsyndrome)

垂體外惡性腫瘤分泌ACTH增多,雙側(cè)腎上腺皮質(zhì)增生?？捎尚〖?xì)胞肺癌、支氣管類癌、胸腺癌、胰腺癌等引發(fā)(有些還可分泌CRH----促ACTH釋放激素)。占庫欣綜合征10%。分型：1）遲緩發(fā)展型2）快速進(jìn)展型庫欣綜合征專題知識第23頁24異位ACTH綜合征(肺部惡性腫瘤)

雙側(cè)腎上腺增生庫欣綜合征專題知識第24頁25常見原因(按發(fā)病率次序)小細(xì)胞肺癌、支氣管類癌胸腺癌胰腺癌(胰島細(xì)胞癌)嗜鉻細(xì)胞瘤神經(jīng)母細(xì)胞瘤甲狀腺髓樣癌以及腎上腺髓質(zhì)睪丸、卵巢腮腺胃腸道腫瘤庫欣綜合征專題知識第25頁26(1).腎上腺皮質(zhì)腺瘤特點:占庫欣綜合征20%成年男性多見腺瘤直徑3～4cm重量40g±(5～30g)包膜完整單個多見,少數(shù)為多個起病緩,病情不重多毛及雄激素增多程度輕（腺瘤外其它正常腎上腺皮質(zhì)組織萎縮）腎上腺腫瘤肉眼：包膜完整,棕黃色,表面光滑,均質(zhì),與正常腎上腺組織分界。2、不依賴ACTH庫欣綜合征庫欣綜合征專題知識第26頁27(2)腎上腺皮質(zhì)癌

占Cushing’ssyndrome5%以下重量>100g，腺瘤直徑≥5cm包膜浸潤,生長快,晚期可轉(zhuǎn)移至淋巴結(jié)、肝、肺臨床癥狀重:高血壓、低血鉀(皮質(zhì)醇、DOC增多相關(guān))、女性多毛、痤瘡及雄激素增多DOC：11-deoxycorticosterone(去氧皮質(zhì)酮)

庫欣綜合征專題知識第27頁28(3)不依賴ACTH雙側(cè)性腎上腺小結(jié)節(jié)性增生

又稱原發(fā)性色素性結(jié)節(jié)性腎上腺病(primarypigmentednodularadrenocorticaldisease,

PPNAD)

多為兒童或青年庫欣綜合征表現(xiàn)或為家族性發(fā)病Carney綜合征：家族性，顯性遺傳，往往伴面、頸、軀干皮膚及口唇、結(jié)膜、鞏膜著色斑及藍(lán)痣，還可伴皮膚、乳房、心房粘液瘤、睪丸腫瘤、垂體生長激素瘤等。腎上腺多結(jié)節(jié)(多數(shù)直徑<0.5cm)ACTH降低大劑量DXM不可抑制(自主分泌)庫欣綜合征專題知識第28頁29(4)不依賴ACTH雙側(cè)性腎上腺大結(jié)節(jié)性增生腎上腺增大，重量可達(dá)24～500g結(jié)節(jié)直徑>0.5cm多為良性ACTH降低大劑量DXM抑制不顯著抑胃肽、LH/HCG等受體在腎上腺皮質(zhì)細(xì)胞上異位表示，使其產(chǎn)生過量皮質(zhì)醇庫欣綜合征專題知識第29頁30庫欣綜合征專題知識第30頁31診療步驟：是否為庫欣綜合征是否依賴ACTH庫欣綜合征病因

五、診療及判別診療庫欣綜合征專題知識第31頁32

（一）診療依據(jù)臨床表現(xiàn)：1)有經(jīng)典癥狀、體征者，可依據(jù)外觀作出診療。最有價值體征：滿月臉、多血質(zhì)、紫紋。2)癥狀不經(jīng)典者(以心衰、病理性骨折、神經(jīng)癥狀為首發(fā)癥狀者)注意判別。庫欣綜合征專題知識第32頁331）血生化：血鉀降低、代謝性堿中毒、糖耐量降低2）影像學(xué)檢驗：

X線:骨質(zhì)疏松，少數(shù)蝶鞍擴(kuò)充腎上腺B超或CT:雙側(cè)腎上腺增生或腫瘤

MRI:垂體結(jié)節(jié)或腫瘤試驗室以及特殊檢驗庫欣綜合征專題知識第33頁34左側(cè)腎上腺腫塊(箭頭)攝入放射性標(biāo)識物濃度增加,右側(cè)未見腎上腺攝取.右側(cè)大塊背景為肝臟顯影。腎上腺皮質(zhì)腺瘤碘化膽固醇核素掃描

(后位觀)靜脈注射放射性藥品5天后攝影庫欣綜合征專題知識第34頁35(1)正常血漿皮質(zhì)醇晝夜節(jié)律8am：165～441nmol/L4pm：55～248nmol/L12N：55～138nmol/L下午是早晨40%-60%夜間是下午20%-40%

3）糖皮質(zhì)激素異常測定異常血漿皮質(zhì)醇晝夜節(jié)律:晝夜節(jié)律消失,血漿皮質(zhì)醇水平升高，夜間能夠高于白天。庫欣綜合征專題知識第35頁36(2)尿代謝產(chǎn)物測定

24h尿游離皮質(zhì)醇(freecortisol)(24hUFC)

血漿游離皮質(zhì)醇腎小球濾過，大部腎小管重吸收，小部隨尿排出,即尿游離皮質(zhì)醇。不受晝夜分泌節(jié)律影響。具較大診療價值。異位ACTH綜合征和腎上腺皮質(zhì)癌顯著升高。庫欣病及腺瘤輕度或顯著升高。正常值：130～304nmol/24h。最少2次尿檢以提升測定結(jié)果可信度。庫欣綜合征專題知識第36頁3724h尿17-OHCS(17-hydroxycorticosteroid)(尿-17羥皮質(zhì)類固醇）

皮質(zhì)醇和可松四氫代謝產(chǎn)物

24hU17-OHCS排量約為24h皮質(zhì)醇分泌量25%～40%

正常：8.3～33.8μmol/24h

異常：>55μmol(20mg)/24h

庫欣:≧70μmol(25mg)/24h庫欣綜合征專題知識第37頁38

24h尿17-KS(17-ketosteroid)（尿17-酮皮質(zhì)類固醇）是腎上腺皮質(zhì)激素及雄激素代謝產(chǎn)物。男性尿17-KS1/3來自睪丸，2/3來自腎上腺女性主要來自腎上腺以及極少許來自卵巢異位ACTH綜合征和腎上腺皮質(zhì)癌顯著升高庫欣綜合征專題知識第38頁394)血漿ACTH測定

ACTH起源于POMC(腺垂體)正常人ACTH與皮質(zhì)醇有相同晝夜節(jié)律意義：庫欣病和異位ACTH綜合征時，ACTH增加、晝夜節(jié)律消失、CRH降低；與腎上腺腫瘤相區(qū)分。正常值：8am2.31～18pmol/L(10.5～82pg/ml)4pm1.7～16.7pmol/L(7.6～76pg/ml)12mn0～8.7pmol/L(0～39.7pg/ml)庫欣綜合征專題知識第39頁40

5）地塞米松（dexamethasone,dxm）抑制試驗原理：正常情況下，糖皮質(zhì)激素可負(fù)反饋抑制垂體ACTH分泌，使血、尿皮質(zhì)醇降低，但在庫欣綜合征時，這種負(fù)反饋受到抑制。為何選擇地塞米松？①作用強大(>強松40倍)而用量??；②其代謝物尿排泄量低，不影響尿代謝產(chǎn)物測定；③地塞米松D環(huán)已經(jīng)16α-甲基修飾。皮質(zhì)醇抗體(針對皮質(zhì)醇D環(huán))不與地塞米松反應(yīng)，不影響血、尿皮質(zhì)醇測定。④用于判別不一樣原因所致皮質(zhì)醇增多癥庫欣綜合征專題知識第40頁41目標(biāo)：判別肥胖與庫欣綜合征。方法：1.兩日法：對照日（2天取平均值）晨8時留24小時尿備查（24hU17-OHCS或24hUFC），然后給予地塞米松0.5mgq6h,或0.75mg,q8h，連續(xù)2天。服藥后第二天留24小時尿查上述化驗。

2.午夜法：試驗日早上8時抽血備查（皮質(zhì)醇），晚上0時口服地塞米松1mg，次日晨8時抽血查ACTH和皮質(zhì)醇。結(jié)果：正常人或單純肥胖者24hU17-OHCS,24hUFC、皮質(zhì)醇抑制到對照值50%以下。庫欣綜合征多數(shù)24h尿17-羥皮質(zhì)類固醇不能抑制到對照值50%以下，或尿游離皮質(zhì)醇不能抑制在55nmol/24h以下，血漿皮質(zhì)醇不能被抑制到對照值50%以下，為陽性。

小劑量地塞米松抑制試驗庫欣綜合征專題知識第41頁42目標(biāo)：判別庫欣病，異位ACTH綜合征,腎上腺皮質(zhì)腺瘤或癌。方法：兩日法：口服地塞米松2mg,q6h，連續(xù)2天。測定試驗前及后第2天24hU17-OH或24hUFC,第2天被抑制至對照值50%以下者，表示被抑制。午夜法：測第1日血漿皮質(zhì)醇作為對照，午夜口服地塞米松8mg，次日晨血皮質(zhì)醇降低50%以上為被抑制。結(jié)果：庫欣病患者，多數(shù)能被抑制，少數(shù)不能被抑制。異位ACTH綜合征和腎上腺皮質(zhì)腫瘤者大多不能被抑制。

大劑量地塞米松抑制試驗庫欣綜合征專題知識第42頁43庫欣綜合征專題知識第43頁44六、判別診療1.肥胖癥（高血壓糖耐量減低腹部條紋）尿游離皮質(zhì)醇不高，可被小劑量地塞米松抑制血皮質(zhì)醇晝夜節(jié)律正常2.假性Cushing綜合癥血尿皮質(zhì)醇增高不被小劑量地塞米松抑制酗酒伴肝損害戒酒1周后，血尿皮質(zhì)醇恢復(fù)正常抑郁癥無Cushing綜合癥臨床表現(xiàn)

庫欣綜合征專題知識第44頁451.Cushing’sdisease治療(1)微腺瘤經(jīng)蝶竇切除（首選），創(chuàng)傷小，并發(fā)癥少，術(shù)后可發(fā)生暫時性垂體腎上腺皮質(zhì)功效不足，需補充糖皮質(zhì)激素七、治療庫欣綜合征專題知識第45頁46（2）未能摘除或不能作垂體手術(shù)者病情重腎上腺一側(cè)全切，另一側(cè)全切或次全切，術(shù)后激素替換，垂體放療(直線加速器)。如不作垂體放療，可能發(fā)生Nelson綜合征。庫欣綜合征專題知識第46頁47Nelson綜合征指個別庫欣病患者在兩側(cè)腎上腺全切除或次全切除后，全身色素增深，蝶鞍擴(kuò)充，出現(xiàn)垂體瘤者，為垂體少見ACTH腺瘤。原因是行雙側(cè)腎上腺切除術(shù)后大量腎上腺皮質(zhì)激素對腺垂體抑制作用突然消失，造成垂體功效亢進(jìn)，其中促黑激素增加，造成全身皮膚粘膜黑色素從容，血漿AcTH增高。輕癥或兒童放療+阻滯皮質(zhì)激素合成藥品庫欣綜合征專題知識第47頁48(3)垂體大腺瘤：開顱切除腫瘤+放療（4）藥品治療（影響神經(jīng)遞質(zhì)）

1)溴隱停(bromocriptine)：多巴胺受體增效劑（D2受體激動劑），抑制ACTH、PRL和GH。庫欣病泌乳素升高者,可用溴隱停5～20mg/d。

2)血清素抑制劑賽庚啶使用方法:24mg/d。作用于垂體以上腦組織,療程3～6月。

3）Y-氨基丁酸促效劑丙戊酸鈉（5）未奏效者阻滯腎上腺皮質(zhì)激素合成藥品，必要時雙側(cè)腎上腺切除，術(shù)后激素替換

庫欣綜合征專題知識第48頁492.腎上腺腺瘤手術(shù)治療切除腫瘤。術(shù)后6至12個月為腎上腺皮質(zhì)功效恢復(fù)期。糖皮質(zhì)激素替換治療:

氫化可松20～30mg/d,或可松25～37.5mg/d，逐步減量,維持時間為6至12個月。3.腎上腺腺癌手術(shù)切除或用阻滯皮質(zhì)