抗菌藥物應(yīng)用新觀念和新進(jìn)展專家講座

抗菌藥品應(yīng)用新觀念及新進(jìn)展抗菌藥物應(yīng)用新觀念和新進(jìn)展第1頁(yè)濫用抗菌藥品表現(xiàn)種種：資料西方發(fā)達(dá)國(guó)家醫(yī)院抗菌藥品使用率為30%，美國(guó)是20%、英國(guó)是22%，我國(guó)要求為50％以下。不過(guò)：我國(guó)醫(yī)院抗菌藥品使用率，1997年中國(guó)藥學(xué)會(huì)統(tǒng)計(jì)是：三級(jí)醫(yī)院70%；二級(jí)醫(yī)院80%；一級(jí)醫(yī)院90%?？咕幬飸?yīng)用新觀念和新進(jìn)展第2頁(yè)濫用抗菌藥品表現(xiàn)種種：資料

WHO統(tǒng)計(jì)結(jié)果表明，中國(guó)有二分之一兒童一旦出現(xiàn)咳嗽、流鼻涕癥狀，就使用抗生素進(jìn)行治療。就整個(gè)國(guó)家來(lái)說(shuō)，有50%人生病時(shí)使用抗生素。全國(guó)兒科哮喘協(xié)作組于1998-1999年對(duì)全國(guó)83萬(wàn)名0-13歲兒童支氣管哮喘患病情況調(diào)查顯示，94%以上哮喘兒童應(yīng)用抗菌藥品治療。其中除部分哮喘患者合并感染為必須用藥外，多數(shù)為盲用或?yàn)E用?？咕幬飸?yīng)用新觀念和新進(jìn)展第3頁(yè)濫用抗菌藥品表現(xiàn)種種：資料國(guó)內(nèi)每年有20萬(wàn)人死于藥品不良反應(yīng)其中40％死于抗生素濫用抗菌藥物應(yīng)用新觀念和新進(jìn)展第4頁(yè)抗菌藥品濫用最主要領(lǐng)域內(nèi)科抗菌藥品使用無(wú)指征預(yù)防使用：病毒性感染，無(wú)細(xì)菌感染征象預(yù)防用藥，化、放療病人常規(guī)預(yù)防，免疫功效受損患者常規(guī)預(yù)防超廣譜抗菌藥品及不合理聯(lián)適用藥外科抗菌藥品使用（未執(zhí)行圍術(shù)期用藥）手術(shù)前常規(guī)預(yù)防用藥手術(shù)后使用率幾達(dá)100%，且長(zhǎng)久預(yù)防用藥為主圍術(shù)期使用廣譜抗菌藥品抗菌藥物應(yīng)用新觀念和新進(jìn)展第5頁(yè)濫用抗菌藥品后果：上海統(tǒng)計(jì)醫(yī)院院內(nèi)感染中,耐甲氧西林金黃色葡萄球菌（MRSA）發(fā)生率,70年代為5%,80年代為24%,90年代為60%。在MRSA中：90％—100％對(duì)青霉素耐藥對(duì)氨基苷類和喹諾酮類耐藥到達(dá)90％以上對(duì)四環(huán)素耐藥率達(dá)90～100%；對(duì)氯霉素耐藥率達(dá)50～80%；對(duì)頭孢噻吩耐藥率為24～44%。醫(yī)院感染問(wèn)題越趨嚴(yán)重，而更嚴(yán)重是醫(yī)院感染造成嚴(yán)重后果?？咕幬飸?yīng)用新觀念和新進(jìn)展第6頁(yè)抗感染治療選擇是

臨床上最困難用藥決議要不要進(jìn)行抗感染治療？（是感染性疾病嗎）用那一類抗感染藥品？（是細(xì)菌、真菌或其它病原體感染）用哪一個(gè)抗菌藥品？（是什么細(xì)菌引發(fā)感染）細(xì)菌對(duì)所選藥品敏感嗎？（近期當(dāng)?shù)啬退幮员O(jiān)測(cè)結(jié)果怎樣）用藥劑量足夠嗎？天天一次還是分次給藥？（藥品PK/PD）靜脈用藥還是口服治療？（藥品生物利用度）藥品能到達(dá)感染部位如肺膿腫內(nèi)部嗎？（藥品組織濃度）藥品作用夠強(qiáng)大嗎？（殺菌或抑菌，要聯(lián)適用藥嗎）病人身體情況能承受這種藥品嗎？（肝腎功效等副作用）沒有更廉價(jià)但效果仍良好藥品？（藥品經(jīng)濟(jì)學(xué)分析）用1周就停藥感染會(huì)復(fù)發(fā)嗎？（用藥療程問(wèn)題）會(huì)引發(fā)二重感染嗎？（對(duì)正常菌群影響）會(huì)出現(xiàn)耐藥菌嗎？（防細(xì)菌耐藥突變濃度）…………抗菌藥物應(yīng)用新觀念和新進(jìn)展第7頁(yè)優(yōu)化抗菌治療概念年OwensRC等主編和出版《抗生素優(yōu)化：臨床實(shí)踐概念和策略》，同年4月《新英格蘭醫(yī)學(xué)雜志》發(fā)表書評(píng)，給予推薦，標(biāo)志著抗菌藥品優(yōu)化治療理論和實(shí)踐階段性結(jié)果并得到公認(rèn)。定義：“到達(dá)最正確療效而選擇性耐藥壓力最小抗菌藥品治療”抗菌藥物應(yīng)用新觀念和新進(jìn)展第8頁(yè)優(yōu)化抗菌治療優(yōu)點(diǎn)與“合理應(yīng)用抗菌藥品”比較不但療效好，而且要求能夠預(yù)防耐藥和更加好藥品經(jīng)濟(jì)學(xué)效果。與“抗菌藥品監(jiān)管”比較將控制抗菌藥品應(yīng)用及將藥品用得更加好統(tǒng)一起來(lái)，更全方面，更平衡?？咕幬飸?yīng)用新觀念和新進(jìn)展第9頁(yè)細(xì)菌人體RESISTANCEPHARMACODYNAMICSINFECTIONIMMUNITYADRPHARMACOKINETICS抗生素抗菌藥品與其它藥品不一樣之處于于其作用靶點(diǎn)不是人體組織器官，而是致病菌，藥品-人體-致病菌是確定抗菌藥品給藥方案三要素，藥代動(dòng)力學(xué)(PK)與藥效動(dòng)力學(xué)（PD）是決定三要素相互關(guān)系主要依據(jù)。過(guò)去對(duì)PK與PD多是分割對(duì)待，近年來(lái)國(guó)外關(guān)于PK/PD研究工作已得到許多學(xué)者關(guān)注，抗菌藥品PK／PD理論成為臨床優(yōu)化給藥方案主要依據(jù)?？咕幬飸?yīng)用新觀念和新進(jìn)展第10頁(yè)理論基礎(chǔ)---PK/PD*PK—研究機(jī)體對(duì)藥品作用*PD—研究藥品對(duì)機(jī)體作用,劑量對(duì)藥品影響,藥品對(duì)臨床疾病效果 *PK/PD將劑量—時(shí)間—濃度—效應(yīng)關(guān)系聯(lián)絡(luò)在一起研究抗菌藥物應(yīng)用新觀念和新進(jìn)展第11頁(yè)依據(jù)PK/PD參數(shù)特點(diǎn)將抗菌分為三大類3時(shí)間依賴殺菌劑2濃度依賴性藥品1時(shí)間依賴性且PAE較長(zhǎng)抗菌藥物應(yīng)用新觀念和新進(jìn)展第12頁(yè)P(yáng)K/PD參數(shù)與臨床療效關(guān)系*時(shí)間依賴殺菌劑*β-內(nèi)酰胺類.克林和大環(huán).四環(huán).鏈.萬(wàn)古*在MIC4-5倍時(shí),殺菌率即處于飽和*殺菌作用依賴于接觸時(shí)間*T>MIC是與療效相關(guān)主要參數(shù)抗菌藥物應(yīng)用新觀念和新進(jìn)展第13頁(yè)抗菌藥合理應(yīng)用藥效學(xué)考慮

時(shí)間依賴型抗菌藥品T>MIC%=T>MIC給藥間隔T>MIC給藥間隔時(shí)間濃度*T>MIC：血藥濃度超出MIC維持時(shí)間*T>MIC%：血濃度超出MIC時(shí)間與給藥間隔比值抗菌藥物應(yīng)用新觀念和新進(jìn)展第14頁(yè)抗菌藥合理應(yīng)用藥效學(xué)考慮

時(shí)間依賴型抗菌藥品*-內(nèi)酰胺類*血藥濃度高于MIC時(shí)間是最主要參數(shù)*給藥間期并不需要都超出MIC*T>MIC%>30-40%起效*T>MIC%>40-50%確保有效細(xì)菌去除抗菌藥物應(yīng)用新觀念和新進(jìn)展第15頁(yè)臨床合理給藥間隔*T1/2大于2β-內(nèi)酰胺1-2g,T>MIC達(dá)12小時(shí)有頭孢替坦,頭孢尼西,24小時(shí)有頭孢曲松*T1/2為1-2h氨曲南,頭孢唑類需每日屢次給藥*碳青霉素烯：亞胺培南,美羅培南對(duì)繁殖和靜止期細(xì)菌有強(qiáng)大殺菌活性,又有較長(zhǎng)PAE,可適當(dāng)延長(zhǎng)給藥間隔抗菌藥物應(yīng)用新觀念和新進(jìn)展第16頁(yè)P(yáng)K/PD參數(shù)與臨床療效關(guān)系*濃度依賴殺菌藥品*有連續(xù)后效應(yīng)*氨基糖苷類.喹諾酮類.甲硝唑*投藥目標(biāo)到達(dá)最大藥品接觸,藥品濃度越高殺菌率及殺菌范圍也越大*24小時(shí)AUC/MIC.峰濃度/MIC是療效相關(guān)主要參數(shù)抗菌藥物應(yīng)用新觀念和新進(jìn)展第17頁(yè)濃度依賴性藥品及評(píng)價(jià)參數(shù)主要評(píng)價(jià)參數(shù)：AUC0-24/MIC (AUIC)Cmax/MIC血濃度MICCmaxAUC（effect）AUC0~24Cmax/MIcAUC/MIC抗菌藥物應(yīng)用新觀念和新進(jìn)展第18頁(yè)臨床合理給藥間隔氨基糖苷類日劑量單次給藥：提升抗菌活性氨基糖苷類屬濃度依賴型抗生素，其Cmax/MIC與臨床療效呈正相關(guān)在日劑量不變情況下,單次給藥可取得比屢次給藥更高Cmax,使Cmax/MIC值增大，顯著提升抗菌活性和臨床療但注意Cmax不得超出最低毒性劑量抗菌藥物應(yīng)用新觀念和新進(jìn)展第19頁(yè)臨床合理給藥間隔喹諾酮類

喹諾酮類屬濃度依賴性抗菌藥,評(píng)價(jià)療效主要參數(shù)為Cmax/MIC、AUC/MIC,給藥間隔可參考Cmax/MIC,AUC/MIC,T1/2β和PAE

抗菌藥物應(yīng)用新觀念和新進(jìn)展第20頁(yè)時(shí)間依賴性且抗菌作用時(shí)間PAE較長(zhǎng)抗菌藥品*阿奇霉素等新一代大環(huán)內(nèi)酯類、鏈陽(yáng)菌素類、碳青霉烯類、糖肽類、唑類抗真菌藥等*頭孢曲松T1/28h,所以在臨床設(shè)計(jì)給藥方案時(shí),是非常主要依據(jù)抗菌藥物應(yīng)用新觀念和新進(jìn)展第21頁(yè)衡量各種各抗菌藥品PK/PD指標(biāo)血中濃度時(shí)間MIC氨基糖苷類安全性月刊薬事.5vol.45№8森田邦彥（慶応大）

TimeaboveMICβ內(nèi)酰胺類,大環(huán)內(nèi)脂類,糖肽類治療效果

谷濃度AUC/MIC喹喏酮類治療效果峰值氨基糖苷類治療效果抗菌藥物應(yīng)用新觀念和新進(jìn)展第22頁(yè)優(yōu)化抗菌治療策略抗菌藥物應(yīng)用新觀念和新進(jìn)展第23頁(yè)舊觀念新觀念初始選取青霉素正確初始治療，然后降階梯治療小劑量→高性價(jià)比重拳猛擊低劑量=更少副反應(yīng)低給藥劑量→耐藥長(zhǎng)療程≥2周極少超出7天惡化痊愈臨床用藥觀念抗菌藥物應(yīng)用新觀念和新進(jìn)展第24頁(yè)優(yōu)化抗菌治療策略能夠借鑒和研究策略抗菌藥品干預(yù)1234轉(zhuǎn)換治療循環(huán)治療降階梯策略5短程治療抗菌藥物應(yīng)用新觀念和新進(jìn)展第25頁(yè)治療反應(yīng)分組臨床有效組：轉(zhuǎn)為口服、出院缺乏臨床反應(yīng)：需在治療3d才能判斷臨床惡化組：最早可發(fā)生在24～48h內(nèi)處理標(biāo)準(zhǔn)2組和3組病人需重新評(píng)定起初治療和深入完善診療標(biāo)準(zhǔn)上72h不更換抗生素，除非有明確臨床惡化證據(jù)和細(xì)菌學(xué)依據(jù)轉(zhuǎn)換治療—療效評(píng)定抗菌藥物應(yīng)用新觀念和新進(jìn)展第26頁(yè)轉(zhuǎn)換治療

靜脈→口服降級(jí)治療—血清濃度降低

β內(nèi)酰胺類，如頭孢呋辛酯片(空腹36%，餐后52%)序貫治療—血清濃度不變氟喹諾酮類，如左氧氟沙星片99%、莫西沙星片91%優(yōu)點(diǎn)：節(jié)約費(fèi)用

確保療效降低醫(yī)院感染早日回歸家庭和社會(huì)抗菌藥物應(yīng)用新觀念和新進(jìn)展第27頁(yè)口服吸收達(dá)60%-90%藥品多西環(huán)素、米諾環(huán)素、利福平、克林霉素、頭孢氨芐、頭孢拉定、阿莫西林、甲硝唑、左氧氟沙星、氟康唑抗菌藥物應(yīng)用新觀念和新進(jìn)展第28頁(yè)循環(huán)治療年法國(guó)報(bào)道，Pellegrin大學(xué)醫(yī)院自1996年起7年內(nèi)在呼吸機(jī)相關(guān)性肺炎(VAP)治療中實(shí)施循環(huán)用藥：早發(fā)性VAP(＜7d)：按阿莫西林克拉維酸、頭孢噻肟、頭孢曲松、頭孢吡羅次序每個(gè)月輪換；晚發(fā)性VAP(＞7d)：按頭孢吡肟、哌拉西林他唑巴坦、亞胺培南、替卡西林克拉維酸、頭孢他啶次序每個(gè)月輪換；結(jié)果表明VAP發(fā)生率從23％降至16.3％(P=0.002)，晚發(fā)性VAP患者G-桿菌反抗生素尤其是對(duì)哌拉西林/他唑巴坦和頭孢吡肟敏感性改進(jìn)?？咕幬飸?yīng)用新觀念和新進(jìn)展第29頁(yè)抗生素替換應(yīng)注意問(wèn)題（多數(shù)學(xué)者觀點(diǎn)）●抗生素替換有利于遏制一定環(huán)境內(nèi)已經(jīng)存在G-桿菌某種嚴(yán)重耐藥問(wèn)題，并可能提升初始經(jīng)驗(yàn)性治療成功率●準(zhǔn)確掌握對(duì)原來(lái)用藥耐藥機(jī)制是替換取得成功關(guān)鍵。用于替換抗生素應(yīng)不受原耐藥機(jī)制影響:產(chǎn)ESBL菌流行：酶抑制劑復(fù)合物替換第3代頭孢菌素產(chǎn)AmpC酶細(xì)菌流行：第4代頭孢菌素替換3代頭孢菌素抗菌藥物應(yīng)用新觀念和新進(jìn)展第30頁(yè)抗生素替換應(yīng)注意問(wèn)題（多數(shù)學(xué)者觀點(diǎn)）●

抗生素替換過(guò)程中應(yīng)盡可能防止產(chǎn)生擠壓耐藥氣球效應(yīng)——即新耐藥細(xì)菌出現(xiàn)取代原耐藥細(xì)菌消失理論上，多樣化用藥可更加好地防止致病菌長(zhǎng)久面臨一個(gè)或某幾個(gè)特定抗生素耐藥選擇壓力。越來(lái)越多學(xué)者傾向于以多樣化用藥來(lái)代替某幾個(gè)抗生素循環(huán)。臨床工作中怎樣真正確保用藥多樣化？？抗菌藥物應(yīng)用新觀念和新進(jìn)展第31頁(yè)抗菌藥品策略性干預(yù)在ICU內(nèi)有計(jì)劃實(shí)施可能有利于降低耐藥和一些耐藥菌選擇與流行，如頭孢他啶高度耐藥菌株流行時(shí)換用頭孢吡肟有利于頭孢他啶耐藥控制；派拉西林/三唑巴坦尚可降低MRSA和耐萬(wàn)古霉素腸球菌（VRE）流行。變循環(huán)用藥為主動(dòng)干預(yù)，目標(biāo)更明確（依據(jù)藥敏結(jié)果，針對(duì)性替換抗菌藥品）抗菌藥物應(yīng)用新觀念和新進(jìn)展第32頁(yè)依據(jù)耐藥率處理(衛(wèi)生部文件)

>30%:預(yù)警至醫(yī)院和臨床>40%:慎重經(jīng)驗(yàn)用藥>50%:按藥敏用藥>75%:停用,何時(shí)復(fù)用按藥敏監(jiān)測(cè)結(jié)果抗菌藥物應(yīng)用新觀念和新進(jìn)展第33頁(yè)抗菌藥品干預(yù)已經(jīng)有不少研究證實(shí)，干預(yù)策略能夠降低產(chǎn)ESBLs肺炎克雷伯菌等腸桿菌科對(duì)頭孢他啶耐藥率，恢復(fù)其敏感性。因?yàn)樽鳛楫a(chǎn)ESBLs危險(xiǎn)原因頭孢菌素限制使用，降低了多重耐藥菌出現(xiàn)，除頭孢他啶外其它藥品如阿米卡星、環(huán)丙沙星、也包含哌拉西林/他唑巴坦本身敏感性亦提升。部分研究還表明，應(yīng)用哌拉西林/他唑巴坦干預(yù)還伴隨有耐萬(wàn)古霉素腸球菌(VRE)和MRSA分離率降低?？咕幬飸?yīng)用新觀念和新進(jìn)展第34頁(yè)降階梯策略“降階梯”策略：危重病人經(jīng)驗(yàn)性治療必須覆蓋全部可能病原體，采取抗假單胞菌-β內(nèi)酰胺類聯(lián)合氨基糖苷類或喹諾酮類，48～72h后一旦取得可靠病原學(xué)診療即改為選擇性目標(biāo)治療，所謂“降階梯”治療，它有利于降低重癥肺炎病死率和預(yù)防廣譜聯(lián)合治療，不適當(dāng)長(zhǎng)時(shí)間使用造成耐藥與其它不良后果。抗菌藥物應(yīng)用新觀念和新進(jìn)展第35頁(yè)“降階梯”目標(biāo)“抗生素降階梯概念提出，是為了平衡高?；颊叱跏伎股爻浞种委熜枰?，以及降低抗生素不恰當(dāng)使用產(chǎn)生耐藥需要?！笨咕幬飸?yīng)用新觀念和新進(jìn)展第36頁(yè)短程治療降低抗菌藥品暴露時(shí)間能夠降低耐藥率結(jié)核和抗瘧短程治療成功激發(fā)起人們反抗菌治療短程療法探索，當(dāng)前已在呼吸道感染、泌尿道感染、腸道感染、傷寒、復(fù)雜性腹腔感染、心內(nèi)膜炎和導(dǎo)管相關(guān)性血流感染進(jìn)行了廣泛研究，大多取得正面結(jié)果?？咕幬飸?yīng)用新觀念和新進(jìn)展第37頁(yè)大劑量-MPC理論MPC理論中幾個(gè)關(guān)鍵概念MPC：●指抑制第一步或下一步耐藥突變株生長(zhǎng)所需最低抗菌藥品濃度，當(dāng)藥品濃度高于MPC時(shí)，病原菌必須同時(shí)發(fā)生兩次或更屢次耐藥突變才能繼續(xù)繁殖，所以MPC代表一個(gè)嚴(yán)格限制耐藥突變株選擇抗菌藥品濃度閾值?？咕幬飸?yīng)用新觀念和新進(jìn)展第38頁(yè)血清或組織中藥品濃度服藥后時(shí)間MICMPCMSW

MPC-防細(xì)菌變異濃度（mutantpreventionconcentration，MPC）

抗菌藥品治療時(shí)，當(dāng)治療藥品濃度高于MPC，不但能夠治療成功，而且不會(huì)出現(xiàn)耐藥突變；藥品濃度低于MIC，自然不能到達(dá)預(yù)期治療成功，但也不會(huì)選擇耐藥菌株。但藥品濃度假如在突變選擇窗內(nèi)，即使臨床治療成功，也將可能出現(xiàn)耐藥突變?？咕幬飸?yīng)用新觀念和新進(jìn)展第39頁(yè)MSW理論應(yīng)用局限部分藥品MPC較高，增加血藥濃度勢(shì)必增加藥品毒性耐藥基因水平轉(zhuǎn)移所致耐藥，因敏感菌和耐藥菌不一樣源，MPC檢測(cè)方法需改進(jìn)。產(chǎn)β-內(nèi)酰胺酶細(xì)菌，需經(jīng)過(guò)加入β-內(nèi)酰胺酶抑制劑來(lái)測(cè)定β-內(nèi)酰胺類藥品MPC抗菌藥物應(yīng)用新觀念和新進(jìn)展第40頁(yè)短程治療降低耐藥●795例6～59個(gè)月齡門診兒童隨機(jī)試驗(yàn)●阿莫西林：90mg/kg·d×5d（N=398）40mg/kg·d×10d（N=397）●第28d鼻咽部PNSP短程組24%(基線27%)標(biāo)準(zhǔn)組