前蛋白轉(zhuǎn)化酶枯草溶菌素9抑制劑的藥物不良反應(yīng)和安全性評價

前蛋白轉(zhuǎn)化酶枯草溶菌素9抑制劑的藥物不良反應(yīng)和安全性評價

前蛋白質(zhì)轉(zhuǎn)化酶9（pcsk9）是一種化學(xué)品，可顯著降低低密度膽固醇（ldl-c）和動脈樣本硬化性心血管疾?。╝scvd）的發(fā)生率。PCSK9抑制劑的藥物類型包括單克隆抗體、小干擾RNA、小分子抑制藥、反義寡核苷酸及模擬抗體蛋白藥，其中以單克隆抗體Alirocumab、Evolocumab和Bococizumab取得的研究成果最為突出1數(shù)據(jù)和方法1.1良反應(yīng)及其他與藥物相關(guān)的問題的檢測和預(yù)防根據(jù)世界衛(wèi)生組織（WHO）的定義，藥物警戒（pharmacovigilance,PV）指與不良反應(yīng)或任何其他與藥物相關(guān)的問題的檢測、評估、理解和預(yù)防有關(guān)的科學(xué)和活動。藥品不良事件（adversedrugevent,ADE）包括藥品不良反應(yīng)（adversedrugreaction,ADR）、藥品質(zhì)量問題、用藥失誤及相互作用（druginteractions）等1.2方法1.2.1獲取數(shù)據(jù)的方法使用Python調(diào)用openFDAapi下載全部ADE報告數(shù)據(jù)，存入本地數(shù)據(jù)庫中，作為分析與挖掘的基礎(chǔ)1.2.2概述：“非嚴(yán)重”FDA將導(dǎo)致死亡、危及生命、住院治療、殘疾、先天畸形或其他嚴(yán)重情況的ADE定義為“嚴(yán)重”；沒有導(dǎo)致上述情況的定義為“非嚴(yán)重”；對于藥物界定定義為3類：首要懷疑藥物，上報者認(rèn)為是該藥物引起的ADE；合并用藥，該藥物與首要懷疑藥物一起使用；相互作用，上報者認(rèn)為該藥物與首要懷疑藥物存在相互作用。對于再次給藥情況，F(xiàn)DA根據(jù)再次給藥后是否出現(xiàn)此ADR分為是、否、未知3種情況1.2.3統(tǒng)計方法信號檢測作為一種數(shù)據(jù)挖掘方法能夠輔助評價人員發(fā)現(xiàn)藥品安全性信號，具有效率高、不受個人經(jīng)驗影響、易發(fā)現(xiàn)罕見ADR等優(yōu)勢2ade報告的基本特征下載openFDA全部人用藥物ADE報告（最后更新時間2020-05-07），包含11901829份ADE報告，提及阿利羅庫單抗的報告數(shù)為15511份。2.1阿利羅庫單抗不良反應(yīng)主要臨床意義為根據(jù)報告數(shù)分析性別分布，女性患者比例（56.15%）高于男性患者(39.60%)。上報ADE數(shù)量前5位的國家為：美國14862份、德國128份、英國123份、加拿大58份、西班牙58份。主要上報途徑為消費者或非衛(wèi)生專業(yè)人員11029（71.10%），其次為其他衛(wèi)生專業(yè)人員1972（12.71%），醫(yī)生1490（9.61%），藥劑師918（5.92%）。用藥指征主要為高脂血癥5088（27.01%），其次為血膽固醇增高/異常/降低3736（19.83%），高膽固醇血癥1332（7.07%）。常見的用藥調(diào)整方式為：不調(diào)整劑量6621（35.15%），撤藥3480（18.47%），未采取措施2451（13.01%）。阿利羅庫單抗作為首要懷疑藥物被提及18298次(97.14%)，合并用藥提及530次（2.81%），相互作用9次（0.05%）。有效填寫患者轉(zhuǎn)歸前3位為：未恢復(fù)/未解決7334（17.36%），已恢復(fù)/已解決5044（11.94%），恢復(fù)中/解決中2093（4.95%）。根據(jù)openFDA國家藥品代碼信息數(shù)據(jù)庫（NDCDirectory，最后更新時間2020-07-13）提供的共計14885個藥品通用名，在openFDA不良事件數(shù)據(jù)庫中進行查詢，有2569種藥物的通用名在ADE數(shù)據(jù)庫中提及。根據(jù)其嚴(yán)重ADE的占比繪制頻數(shù)分布直方圖與降序排序圖（圖1）。在2569種藥物中，大部分藥物的嚴(yán)重比例在60%～90%，本藥物的嚴(yán)重比例為19.20%，排名第2471位。2.2ade信號提取分別以報告數(shù)與組合數(shù)作為統(tǒng)計口徑，發(fā)掘ADE信號。將同時符合ROR法（ROR95%3討論3.1ade的性別差異及責(zé)任由上述數(shù)據(jù)可以看出，美國上報ADE報告最多（94.66%），其次為德國、英國、加拿大、西班牙以及其他歐洲國家。由于美國最先批準(zhǔn)該藥物上市，推測報告數(shù)量與該藥物進入地區(qū)時間有關(guān)。亞洲地區(qū)日本上報40例，中國僅上報1例，亞洲人群用藥后數(shù)據(jù)缺失嚴(yán)重，提醒藥師對亞洲人群用藥安全性分析時應(yīng)充分評估風(fēng)險。消費者上報的報告數(shù)量最多（71.10%），其次為其他衛(wèi)生專業(yè)人員（12.71%）與醫(yī)生（9.61%）。在涉及該藥物的報告中，嚴(yán)重ADE報告的比例19.2%。從整個ADE數(shù)據(jù)庫中來看，該藥物處于嚴(yán)重率排名后10%的位置，屬于嚴(yán)重率較低的藥品。在性別與年齡方面，女性ADE報告數(shù)高于男性近17個百分點，且在60～80歲的老年組中，這種差異性尤其明顯，推測ADE的發(fā)生可能與性別、年齡存在相關(guān)性；但綜合分析整個ADE數(shù)據(jù)庫，從各個年齡層-性別的分層數(shù)據(jù)看，女性患者報告的數(shù)量往往要高于男性，加之缺少本藥物適應(yīng)證的發(fā)病性別與年齡數(shù)據(jù)，難以確定涉及該藥物的ADE是否存在性別差異。但是從普遍的性別分布來看，藥師在用藥過程中，應(yīng)當(dāng)尤其關(guān)注老年、女性患者的情況，一旦出現(xiàn)ADE應(yīng)當(dāng)及時停藥或減少劑量。在填寫了患者轉(zhuǎn)歸的報告中，未恢復(fù)的比例最高（17.36%），高于已恢復(fù)與恢復(fù)中的總和（16.89%），推測該藥物涉及的ADE雖然輕微，但是可能并不易消退。在絕大多數(shù)報告中，該藥物被列為首要懷疑藥物，說明該藥物的施用與ADE發(fā)生可能存在較強的時間關(guān)聯(lián)。本品主要用于治療高脂血癥、高膽固醇血癥，與已知的適應(yīng)證相符。在累及系統(tǒng)-器官（SOC）歸類中，ADE主要集中在全身性疾病及給藥部位各種反應(yīng)，各種肌肉骨骼及結(jié)締組織疾病，各類損傷、中毒及手術(shù)并發(fā)癥，呼吸系統(tǒng)、胸及縱隔疾病4項，4項合計占比達(dá)到78.9%。其中低密度脂蛋白異常/降低/升高信號強烈，推測與本藥物能夠抑制其介導(dǎo)的LDL-C受體降解來增加血漿中LDL-C的清除率有關(guān)注射部位與鼻咽、皮膚的各種ADE最為常見；各類檢查異常，尤其是血膽固醇、血甘油三酯相關(guān)異常，可能與原發(fā)疾病有關(guān)。另外，血肌酸磷酸激酶MM型升高（a=3，ROR95%3.2ade的臨床意義同為治療ASCVD的藥物，該藥物的嚴(yán)重報告率（19.2%）顯著低于他汀類藥物的嚴(yán)重報告率（辛伐他汀72.76%，阿托伐他汀66.57%，普伐他汀66.15%，洛伐他汀57.38%，瑞舒伐他汀 81.47%），從嚴(yán)重性比例來看，推測該藥物可能涉及的ADE應(yīng)當(dāng)比他汀類藥物更加輕微。Meng等3.3注射部位ade信號根據(jù)openFDA結(jié)構(gòu)化產(chǎn)品說明書數(shù)據(jù)庫（structuredproductlabeling，SPL，最后更新時間2020-09-22）此外，說明書提到，在一項9451名患者使用該藥物的臨床實驗中，注射部位紅腫、搔癢、腫脹、疼痛，肌痛是較為常見的ADE，上述信號亦在本研究中被觀察到；但此實驗中出現(xiàn)的非心源性胸痛 在本次研究中未顯示出信號。說明書中提到另一項高血脂癥實驗中，研究人員觀察到低密度脂蛋白異常、低密度脂蛋白降低，這兩項在本文中顯示出了信號。研究同時提到，2.5%的患者出現(xiàn)了肝相關(guān)事件， 但肝酶異常在本文中未表現(xiàn)出信號。從SOC分類看，本文發(fā)掘出的眼器官疾病、血管與淋巴系統(tǒng)疾病、心臟器官疾病、各類神經(jīng)系統(tǒng)疾病信號未在說明書中提及，其信號強度大多低于說明書中已經(jīng)提及的ADE信號，需要進一步確定其與藥物使用的關(guān)系。3.4ade的發(fā)生率OpenFDA的數(shù)據(jù)質(zhì)量也存在一些問題，多項指標(biāo)存在缺失及異常；ADE發(fā)生的日期與用藥日期均沒有記錄，難以確定事件之間的先后順序；同時，由于缺乏全球用藥情況的數(shù)據(jù)，難以確定ADE的發(fā)生率等，這些都會對分析結(jié)果的準(zhǔn)確性造成影響。OpenFDA網(wǎng)站免責(zé)聲明：由于提交給FDA的ADE報告未經(jīng)過廣泛的確認(rèn)或核實，任何基于此數(shù)據(jù)的研究人員都不能在藥物與ADE之間建立因果關(guān)系。本研究基于openFDA所提供數(shù)據(jù)，亦完全遵守此聲明3.5本藥物的信號分布和臨床意義本研究對openFDA的ADE數(shù)據(jù)庫阿利羅庫單抗的ADE報告進行了較為全面的分析，為臨床安全用藥提供了參考。結(jié)果