開題報(bào)告：年產(chǎn)1000萬片阿昔洛韋片劑工藝車間設(shè)計(jì)

開題報(bào)告學(xué)生姓名：導(dǎo)師姓名、職稱：所屬學(xué)院：專業(yè)班級(jí)：設(shè)計(jì)題目：年產(chǎn)1000萬片阿昔洛韋片劑工藝車間設(shè)計(jì)年月日

開題報(bào)告1、目的及意義（含國內(nèi)外研究現(xiàn)狀分析）阿昔洛韋（ACV），又名無環(huán)鳥苷，英文名acy-clovir，化學(xué)名為9-[(2-羥基乙氧基)甲基]-鳥嘌呤，1981年wellcome公司首先在英國上市了本品，1982年FDA批準(zhǔn)在美國上市本品，國內(nèi)1990年生產(chǎn)上市,已被列入國家基本治療藥物，市場需求量大。阿昔洛韋是無環(huán)脫氧鳥嘌吟核苷的同型物,脫氧鳥嘌呤核苷是DNA的一個(gè)重要組成部分，阿昔洛韋與其結(jié)構(gòu)相似，僅以一個(gè)無環(huán)的側(cè)鏈代替了環(huán)狀的糖結(jié)構(gòu),能選擇性抑制病毒的DNA聚合酶,對(duì)宿主的細(xì)胞毒性甚低。阿昔洛韋本身不是直接抗病毒劑,僅當(dāng)它在感染細(xì)胞中,借助病毒誘發(fā)的胸腺激酶使其磷酸化后才成為一種抗病毒劑。阿昔洛韋被磷酸化呈單磷酸鹽的形式,又在宿主細(xì)胞里借助細(xì)胞酶的作用被磷酸化呈二磷酸鹽和三磷酸鹽的形式,由于磷酸化作用的發(fā)生,致使藥物在感染細(xì)胞內(nèi)激活,濃度亦增高。因?yàn)榘⑽袈屙f有類似無環(huán)脫氧鳥嘌呤核苷的結(jié)構(gòu),所以能進(jìn)入生長的DNA病毒鏈,進(jìn)行競爭性抑制,引起DNA鏈破壞,同時(shí)阿昔洛韋三磷酸鹽又能選擇性地抑制病毒DNA聚合酶,有效地使聚合酶失活,從而抑制了病毒的復(fù)制;但對(duì)正常、未感染細(xì)胞作用甚微。實(shí)驗(yàn)證明,該藥要使人細(xì)胞DNA復(fù)制受到抑制,則需比抑制單純疽疹病毒的濃度大3000倍臨床應(yīng)用該藥治療單純瘡疹和帶狀疙疹,各種途徑(外用、口服、靜注)給藥,對(duì)縮短病程、減輕癥狀均有顯著療效,且無明顯嚴(yán)重副作用。故認(rèn)為可作為治療嚴(yán)重病毒感染之首選藥物。阿昔洛韋自1981年英國上市以來，它的合成方法和生產(chǎn)工藝研究一直受到人們的重視，至今已有多種合成方法,本設(shè)計(jì)選用以鳥嘌呤為原料，先經(jīng)乙酰化生成DAG，然后再與OBDDA縮合生成DACV這條路線。國內(nèi)阿昔洛韋劑型的開發(fā)狀況包括普通片劑、緩釋片、分散片、咀嚼片、脂質(zhì)體、白蛋白微球、滴鼻劑、凝膠劑、搽劑等。本文主要根據(jù)阿昔洛韋片劑的生產(chǎn)工藝和生產(chǎn)流程，以阿昔洛韋為主藥，添加羧甲基淀粉鈉、淀粉和適量的硬脂酸鎂等作為輔料，設(shè)計(jì)出合理的處方，根據(jù)年產(chǎn)量計(jì)算原輔料的需求量以及每天的投料量。通過進(jìn)行物料衡算和能量衡算之后，選擇合適的設(shè)備，設(shè)計(jì)出合理的生產(chǎn)工藝及廠房布局，進(jìn)而探討出適合阿昔洛韋片的生產(chǎn)，保證藥品質(zhì)量，可嚴(yán)格按照GMP的要求進(jìn)行生產(chǎn)的車間工藝設(shè)計(jì)。本次設(shè)計(jì)的目的是根據(jù)其原料藥的制備工藝及其物料化學(xué)性質(zhì)，選擇合適的輔料、設(shè)備及成型工藝，通過對(duì)阿昔洛韋片劑生產(chǎn)工藝的研究，設(shè)計(jì)出合理的車間工藝，進(jìn)而探討出適合規(guī)范阿昔洛韋片劑的生產(chǎn)，保證藥品質(zhì)量，可嚴(yán)格按照GMP的要求進(jìn)行生產(chǎn)的車間工藝設(shè)計(jì)。從最根本上了解制藥企業(yè)生產(chǎn)車間工藝設(shè)計(jì)的理論和方法，運(yùn)用理論與制藥工業(yè)生產(chǎn)時(shí)間相結(jié)合，考慮到生產(chǎn)車間設(shè)計(jì)時(shí)需要考慮的各種因素和條件，分析在生產(chǎn)時(shí)可能遇到的問題和解決方法，將車間設(shè)計(jì)的內(nèi)容做到全面和詳細(xì)的設(shè)計(jì)方案。本設(shè)計(jì)的主體部分物料衡算，熱量衡算，主要的設(shè)備選型與計(jì)算和非標(biāo)設(shè)備的選型與計(jì)算。其成果包括了工藝流程設(shè)計(jì)、物料衡算、能量衡算、工藝設(shè)備選型計(jì)算、車間布置設(shè)計(jì)、勞動(dòng)組織與崗位定員、操作工時(shí)與生產(chǎn)周期、技術(shù)安全與防火、工程經(jīng)濟(jì)、典型設(shè)備的裝配等方面的內(nèi)容，且包括設(shè)計(jì)說明書的撰寫、按GMP規(guī)范要求設(shè)計(jì)車間總平面圖、工藝平面圖、空氣凈化管道圖和主要設(shè)備裝配圖。2、基本內(nèi)容和技術(shù)方案阿昔洛韋的合成工藝研究本文以NaHSO4為催化劑合成ACV的新工藝，首先以醋酐和1,3-二氧五環(huán)為起始原料，合成OBDDA，反應(yīng)溫度選用60℃；然后再與乙?；蟮镍B嘌呤發(fā)生縮合制得DACV，選用甲苯作為反應(yīng)的溶劑，可大大降低副產(chǎn)物收率；DACV水解時(shí)選用Na2CO3替代傳統(tǒng)工藝的甲胺水溶液，易于操作，總收率達(dá)到79%。該工藝主要以NaHSO4為催化劑，在提高產(chǎn)品質(zhì)量和收率的同時(shí)，避免了多種催化劑帶來的交叉污染。經(jīng)改進(jìn)后的工藝具有操作簡便、原料價(jià)廉易得、反應(yīng)總收率較高、生產(chǎn)安全等特點(diǎn)，更有利于工業(yè)化生產(chǎn)。阿昔洛韋片劑生產(chǎn)原料以阿昔洛韋為主藥，添加羧甲基淀粉鈉、淀粉和適量的硬脂酸鎂作為輔料。生產(chǎn)處方阿昔洛韋10kg，淀粉17kg，糊精2.5kg，硬脂酸鎂132g，12%淀粉漿約10kg，羧甲基淀粉鈉270g，制成10萬片。平均每片含阿昔洛韋100mg。制備工藝將阿昔洛韋和淀粉、糊精分別過100目篩，按處方量稱取主藥和輔料，過80目篩3次，混合均勻后，加入12%淀粉漿制軟材，用16目篩制濕顆粒，于65℃通風(fēng)干燥，加入硬脂酸鎂和羧甲基淀粉鈉，過14目篩整粒，壓片。生產(chǎn)工藝流程圖片劑車間設(shè)計(jì)的要求片劑車間工藝設(shè)計(jì)應(yīng)該滿足GMP的有關(guān)規(guī)定，在開展片劑車間布置設(shè)計(jì)之前，應(yīng)該完成生產(chǎn)方法的選擇、工藝流程設(shè)計(jì)、物料衡算、能量衡算等先行設(shè)計(jì)。車間布置設(shè)計(jì)的主要內(nèi)容是進(jìn)行設(shè)備的選型和工藝設(shè)備的安裝設(shè)計(jì)，并提供其他相關(guān)專業(yè)設(shè)計(jì)的依據(jù)等。潔凈區(qū)的劃分根據(jù)GMP對(duì)潔凈廠房使用范圍的規(guī)定，本設(shè)計(jì)對(duì)潔凈區(qū)的劃分如下：原輔料、粉碎、過篩、混合、制粒、干燥、整粒、混合、壓片、包衣、內(nèi)包裝，以上這些過程選擇在300000級(jí)的潔凈區(qū)進(jìn)行操作；外包裝選擇在倉庫或者普通包裝車間進(jìn)行操作。物料衡算與能量衡算通過物料衡算確定選用設(shè)備的容積、臺(tái)數(shù)、主要尺寸，同時(shí)可以進(jìn)行熱量衡算、管路尺寸計(jì)算等。能量衡算依據(jù)是物料衡算結(jié)果以及為能量衡算所搜集的有關(guān)物料的熱力學(xué)數(shù)據(jù)，如反映熱，熱容等，能量衡算的基礎(chǔ)是能量守恒定律。車間布置設(shè)計(jì)根據(jù)固體制劑車間設(shè)計(jì)原則及技術(shù)要求工藝設(shè)計(jì)固體制劑車間。完成設(shè)計(jì)說明書根據(jù)阿昔洛韋生產(chǎn)工藝以及片劑一般生產(chǎn)車間設(shè)計(jì)形成本設(shè)計(jì)的設(shè)計(jì)說明書。制作阿昔洛韋片劑的工藝與車間設(shè)計(jì)圖完成車間平面布置圖、工藝流程圖、設(shè)備流程圖、空氣送風(fēng)圖、潔凈區(qū)域圖等。3、進(jìn)度安排第1-2周：查閱相關(guān)文獻(xiàn)資料，明確研究內(nèi)容，了解研究所需相關(guān)資料。確定方案，完成開題報(bào)告。第3-8周：進(jìn)行生產(chǎn)工藝研究與相關(guān)計(jì)算，完成設(shè)計(jì)設(shè)備選型第9-13周：完成設(shè)計(jì)方案，繪制草圖，完成設(shè)計(jì)說明書初稿。第14-15周：根據(jù)設(shè)計(jì)方案，繪制最終設(shè)計(jì)圖紙，完成設(shè)計(jì)說明書；準(zhǔn)備畢業(yè)設(shè)計(jì)答辯。4、參考文獻(xiàn)[1]朱月香,朱思紅.阿昔洛韋的臨床應(yīng)用[J].醫(yī)藥報(bào),2003,6,(22):53-54.[2]李源.國內(nèi)阿昔洛韋劑型的開發(fā)與臨床應(yīng)用[J].中國藥業(yè),2006,15（1）:72-73.[3]賀蕊,陳雨安,王征等.阿昔洛韋膠囊和片劑在人體的生物利用度比較[J].中國醫(yī)院藥學(xué)雜志,1994,14（8）：345.[4]李堅(jiān)軍，鞠金軍，蒲通等.阿昔洛韋的合成工藝改進(jìn)[J].化工生產(chǎn)與技術(shù),2012,19(2)：9-11.[5]羅曉燕，殷斌烈.阿昔洛韋的合成及其中間體的分離[J].武漢化工學(xué)院學(xué)報(bào)，1998,20（4）：7-10.[6]高永榮.阿昔洛韋的制劑及劑型研究進(jìn)展[J].中國藥師雜志,2000，3（3）：147-148.[7]劉碩,康凱.片劑生產(chǎn)工藝技術(shù)、流程及潔凈區(qū)劃分[J].科技論壇雜志,2015(25)：3.[8]韓大軍，孫秀敏.固體制劑車間工藝設(shè)計(jì)探討[J].醫(yī)藥工程設(shè)計(jì)雜志，2001,22,（1）：27-31.[9]張珩主編.制藥工程工藝設(shè)計(jì)（第2版）.化學(xué)工業(yè)出版社，2013.[10]中國醫(yī)藥科技出版社編委會(huì)編.藥品質(zhì)量管理規(guī)范全集.中國醫(yī)藥科技出版社，2011[11].國家藥典委員會(huì).《中華人民共和國藥典》[M].北京:中國醫(yī)藥科技出版社.[12]上海醫(yī)藥設(shè)計(jì)院編.化工工藝設(shè)計(jì)手冊(cè)（第4版）.化學(xué)工業(yè)出版社，2009.[13]FarnazMonajjemzadeh,DavoudHassanzadeh,HadiValizadeha,d,MohammadR.Siahi-Shadbada,d,JavidShahbaziMojarradb,f,ThomasA.Robertsonc,MichaelS.RobertsCompatibilitystudiesofacyclovirandlactoseinphysicalmixturesandcommercialtablets.2009,404-413.[14]PengWang,Tianan,JianfengZhang,etal.Polyvinylpyrrolidone-enhancedelectrochemicaloxidationanddetec-tionofacyclovirJournalofMolecularLiquid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Guidelines

to

Good

Manufacturing

Practice

Medicinal

Products

for

Human

andVeterinary

Use.2011[16]U.S.

Pharmacopeia

/

National

Formulary（SP37-NF32),The

United

States

Pharma