章人工合成抗菌藥

第三十章人工合成抗菌藥教學基本要求

掌握：1.喹諾酮類的抗菌譜、抗菌作用機制、臨床應用、不良反應；

2.磺胺類的抗菌譜、抗菌作用機制、臨床應用、不良反應；

3.TMP與SMZ的協(xié)同抗菌機制及臨床應用。第一節(jié)喹諾酮類藥物第一代：萘啶酸，1962年問世，只對大腸埃希菌等少數(shù)革蘭陰性菌有效，因療效不佳，現(xiàn)已淘汰。其次代：吡哌酸，1974年問世，抗菌譜較第一代有所擴大，抗菌作用較強，但只對革蘭陰性菌有抗菌作用，主要用于急慢性泌尿道和腸道感染。第三代：氧氟沙星、環(huán)丙沙星、左氧氟沙星等，70年月末生產(chǎn)，為抗菌譜廣、抗菌作用強的含氟的喹諾酮類。第四代：莫西沙星、加替沙星等，為90年月后至今新研制的氟喹諾酮類藥，抗菌譜進一步擴大，增加了抗厭氧菌的活性。一、概述二、氟喹諾酮類藥物

氟喹諾酮類藥理學共同特性

1、抗菌譜廣

細菌對本類藥與其他抗菌藥物間無交叉耐藥性

2、口服汲取良好，體內分布廣，血漿蛋白結合率低，半衰期長，尿中濃度高

3、不良反應少

體內過程口服汲取較好，血藥濃度較高血漿蛋白結合率低

體內分布廣，尤骨、關節(jié)、前列腺

主要經(jīng)肝代謝，環(huán)丙沙星與氧氟沙星膽汁濃度高，

藥物分泌于乳汁中【抗菌作用】抗菌譜：抗菌譜廣，抗菌活性強，屬殺菌劑。

革蘭陰性菌：包括大腸埃希菌、變形桿菌、流感嗜血桿菌、克雷伯桿菌、志賀桿菌、傷寒沙門菌、淋病奈瑟菌等

革蘭陽性菌：包括產(chǎn)酶金黃色葡萄球菌、鏈球菌、肺炎鏈球菌、炭疽桿菌等；

其他：銅綠假單胞菌、支原體、衣原體、結核分枝桿菌、嗜肺軍團菌?？咕鷻C制是通過抑制DNA回旋酶作用，使細菌的DNA無法保持正常形態(tài)和功能，干擾DNA的復制而導致細菌死亡一般治療濃度的喹諾酮對人體細胞此酶影響小，不影響人體細胞生長代謝本類藥物之間有交叉耐藥性，但與其他抗菌藥之間無交叉耐藥性?！九R床應用】用于敏感菌所致的泌尿生殖系統(tǒng)感染、呼吸道感染、腹腔、膽道、盆腔、胃腸道、耳、皮膚和軟組織感染等。替代氯霉素作為傷寒、副傷寒的首選藥。作為青霉素、頭孢菌素等治療全身感染的替代藥【不良反應】1．消化道反應：惡心、嘔吐、食欲減退、腹痛、腹瀉及便秘等。2．神經(jīng)系統(tǒng)反應：少數(shù)消滅中樞興奮癥狀，有中樞神經(jīng)系統(tǒng)疾病及癲癇患者避開應用。3．過敏反應：藥疹、瘙癢、紅斑、血管神經(jīng)性水腫、光敏性皮炎。4．有致畸作用及影響幼兒關節(jié)發(fā)育：孕婦及14歲以下兒童不宜應用。環(huán)丙沙星致皮下出血環(huán)丙沙星致光敏性皮炎環(huán)丙沙星致光敏性皮炎急性腎功能衰竭致過敏性紫癜和環(huán)丙沙星和諾氟沙星環(huán)丙沙星和諾氟沙星致過敏性紫癜環(huán)丙沙星和諾氟沙星致過敏性紫癜環(huán)丙沙星致雙手剝脫性皮炎【用藥監(jiān)護】

1、不宜用于妊娠期婦女和骨骼系統(tǒng)未發(fā)育完全的兒童，乳婦應用時應停止哺乳2、有中樞神經(jīng)系統(tǒng)疾患者和有該類疾病史者（癲癇）不宜用3、腎功能減退者應用氧氟沙星、依諾沙星時需減量4、避開與抗酸藥、含金屬離子藥物同服。5、應在避開日光條件下保存。三、常用喹諾酮類藥物

1、吡哌酸（PPA）對G-菌抗菌作用較強，對G+菌和部分綠膿桿菌有肯定作用，主要治療尿路感染和腸道感染。

2、諾氟沙星（氟哌酸）對G+、G-（包括綠膿桿菌）均有良好的抗菌活性，優(yōu)于前者，主要用尿路感染及腸道感染。

3、環(huán)丙沙星（環(huán)丙氟哌酸）抗菌譜廣，體外抗菌活性為目前所用喹諾酮類中最強，對耐藥綠膿桿菌、產(chǎn)青霉素酶淋球菌、產(chǎn)酶流感桿菌等均有良效。三、常用喹諾酮類藥物4、氧氟沙星（氟嗪酸）對G+、G-均有較強作用，對肺炎支原體、奈瑟菌病、厭氧菌及結核桿菌也有肯定活性，膽汁中濃度高。5、左氧氟沙星臨床用量為氧氟沙星的1/2，其水溶性大，易制成注射劑。對葡萄球菌、鏈球菌、厭氧菌、支原體、衣原體及軍團菌有較強的殺滅作用。不良反應低于氧氟沙星。其次節(jié)磺胺類藥【化學結構】

磺胺藥的基本化學結構是對氨基苯磺酰胺（簡稱磺胺）SO2NHR1

R2HN

【簡史】

1935年德國Klarer、Mietzsch與法本工業(yè)公司討論室主任Domagk發(fā)現(xiàn)紅色染料——百浪多息能保護致死量鏈球菌感染的小鼠不死并能治愈這種感染的病人，但百浪多息在試管內無效，必需在體內分解為氨苯磺胺才能發(fā)揮作用。故以氨苯磺胺為母核，合成了很多磺胺類藥，某些衍生物還具有抑制碳酸酐酶作用和降血糖作用?；前奉愃幍膯柺罏榛熓飞狭⑾铝说谝蛔锍瘫omagk榮獲1938年諾貝爾醫(yī)學獎。但由于耐藥菌株的消滅和高效、低毒抗菌藥的問世，現(xiàn)應用削減?！痉诸悺?、短效類（<10小時）：SM2、SIZ2、中效類（10-24小時）：SMZ、SD3、長效類（>24小時）：SMM、SMD′（一）全身感染用藥（腸道易汲取的藥物）（二）腸道感染用藥（腸難汲取的藥物)SASP

（三）局部感染藥（外用磺胺）SA-Na、SD-Ag、SML【體內過程】用于全身感染的藥物口服汲取飛快，體內分布廣泛，主要在肝臟代謝為無活性的乙?；?，從腎臟排泄。【抗菌作用】1、抑菌劑2、抗菌譜革蘭氏陽性菌革蘭氏陰性菌沙眼衣原體、放線菌、瘧原蟲對病毒、支原體、立克次體、螺旋體無效

作用機制二氫蝶啶谷氨酸PABA二氫葉酸合成酶二氫葉酸二氫葉酸還原酶四氫葉酸活化型四氫葉酸前體物核酸蛋白質人及動物

磺胺藥作用點對磺胺藥敏感的微生物TMP、乙胺嘧啶作用點葉酸耐藥性:

細菌對本藥易產(chǎn)生耐藥性，尤其在用藥量不足、用藥不規(guī)律時更易產(chǎn)生耐藥。膿液、壞死組織、普魯卡因等含有或可產(chǎn)生大量PABA，可降低磺胺類藥物療效。本類藥物之間有交叉耐藥性。

常用的磺胺類藥物

依據(jù)藥物被腸道汲取的程度和臨床應用，通常分為三類：

1、全身感染用藥2．用于腸道感染的磺胺藥3．外用磺胺藥

短效類(t1/25～8h)：磺胺異惡唑中效類(t1/210～24h）：磺胺甲惡唑磺胺嘧啶長效類(t1/2150～200h)：磺胺間甲氧嘧啶和磺胺多辛等

磺胺甲惡唑

（SMZ，sulfamethoxazole，新諾明）特點：

口服易汲取，t1/210～12h抗菌作用較強，尿中濃度高用途：常與甲氧芐啶合用治療泌尿道、消化道、呼吸道感染。

磺胺嘧啶（SD）特點：

抗菌譜較廣，對多數(shù)革蘭陰性和陽性菌均有較強抑制作用，易通過血腦屏障。用途：

主要用于流行性腦脊髓膜炎，可作為首選。

柳氮磺吡啶（SASP,sulfasalazine）特點：

口服汲取少，大部分進入遠端小腸和結腸，分解為磺胺吡啶——有微弱抗菌作用5-氨基水楊酸——抗炎、抗免疫用途：

可用于潰瘍性結腸炎和直腸炎磺胺米?。⊿ML，sulfamylon，甲磺滅膿）特點：

抗菌譜廣，對銅綠假單胞菌、金葡菌等有效，作用不受膿液和壞死組織的影響，能飛快滲入創(chuàng)面及焦痂中。用途：

燒傷及大面積創(chuàng)面的感染并提高植皮成功率

磺胺嘧啶銀

特點：

可發(fā)揮SD及硝酸銀兩者的作用，抗菌譜廣，對銅綠假單胞菌作用強大，且銀鹽有收斂作用，可促進創(chuàng)面的愈合。用途：

燒傷、燙傷的創(chuàng)面感染

磺胺醋酰鈉

特點：

局部應用穿透力強，可透入眼部晶體及眼內組織，幾乎無刺激性。用途：

可用于沙眼、結膜炎、角膜炎等

不良反應和注意事項１．過敏反應:皮疹、藥熱等２．泌尿系統(tǒng)損害:

在酸性尿中溶解度較低，易析出結晶，消滅結晶尿、血尿、尿痛、尿路堵塞和尿閉等癥狀。３．對血液和造血系統(tǒng)的影響長期應用抑制骨髓造血功能，白細胞削減，血小板削減，甚至再生障礙性貧血。4．神經(jīng)系統(tǒng)反應眩暈、頭痛、精神不振、乏力等。5.其他：胃腸道反應，可致肝損害，可通過胎盤、乳汁，加重新生兒黃疸，新生兒、早產(chǎn)兒和孕婦慎用?！居盟幾o理】1.新生兒、早產(chǎn)兒、孕婦及哺乳期婦女、有過敏史者、肝功能受損者禁用。2.首劑加倍3.服磺胺藥期間定期查尿常規(guī)、血常規(guī)。4.膿液、壞死組織、普魯卡因等含有或可產(chǎn)生大量PABA，可降低磺胺類藥物療效。第三節(jié)甲氧芐啶（TMP）抗菌作用抗菌譜：與磺胺相像而作用略強抗菌作用機理：作用于二氫葉酸還原酶單用時易產(chǎn)生耐藥性臨床應用復方新諾明（TMP+SMZ）、雙嘧啶片（TMP+SD）、增效聯(lián)磺片（TMP+SD+SMZ）不良反應較輕作用機制二氫蝶啶谷氨酸PABA二氫葉酸合成酶二氫葉酸二氫葉酸還原酶四氫葉酸活化型四氫葉酸前體物核酸蛋白質人及動物磺胺藥作用點對磺胺藥敏感的微生物

TMP葉酸問題TMP和SMZ合用為什么可增效？①TMP和SMZ體內過程、t1/2相近，抗菌譜相像；②TMP抑制二氫葉酸還原酶，SMZ抑制二氫蝶酸合酶，雙重阻斷敏感菌的葉酸代謝，抗菌作用大大增強，甚至呈殺菌。③聯(lián)合用藥削減耐藥性產(chǎn)生。硝基呋喃類及硝基咪唑類特點：

抗菌譜廣，對革蘭陰性和陽性菌均有殺滅作用不易耐藥，無交叉耐藥性毒性較大，血中濃度低，不用于全身感染易通過血腦屏障作用機制：

抑制乙酰輔酶A，干擾菌體糖代謝

呋喃妥因（nitrofurantoin，呋喃坦啶）特點：口服汲取飛快、完全，約50%被組織代謝，其余從尿液飛快排出，故血藥濃度低，而尿中濃度高。用途：不適用于全身感染，主要用于敏感菌引起的泌尿系統(tǒng)感染。

呋喃唑酮

（furazolidone，痢特靈）特點：口服汲取少，腸內濃度高。用途：主要用于腸炎、菌痢等腸道感染；也可用于犁形鞭毛蟲和陰道滴蟲??；對胃和十二指腸潰瘍有治療作用（抗幽門螺旋桿菌）。硝基咪唑類－甲硝唑（滅滴靈）

1.抗厭氧菌2.抗滴蟲3.抗阿米巴原蟲4.抗賈第鞭毛蟲是抗厭氧菌、陰道滴蟲和阿米巴原蟲的首選藥物。●其分子中的硝基在細胞內被還原成氨基，從而抑制

病原體DNA合成，發(fā)揮抗厭氧菌作用，對脆弱類桿

菌尤為敏感。對滴蟲、阿米巴滋養(yǎng)體、破傷風梭菌

具有很強的殺滅作用。

●主要