第十八章合成抗菌藥課件

第十八章合成抗菌藥第十八章合成抗菌藥

第一節(jié)合成抗菌藥

(SyntheticAntibacterialAgents)概念：抗菌藥是一類能有效地抑制和殺滅病原性微生物的藥物，用于治療細菌感染性疾病。分類：磺胺類抗菌藥物、喹諾酮類抗菌藥物和噁唑烷酮類抗菌藥物第一節(jié)合成抗菌藥

(SyntheticAntiba一、磺胺類抗菌藥物?Sulfonamides具有對氨基苯磺酰氨基結(jié)構(gòu)；?

全合成的第一類可有效防治全身性細菌感染的化學(xué)治療藥物。生產(chǎn)量大，品種多，易合成，價格低，性質(zhì)穩(wěn)定，口服有效及抗菌譜廣等，由于長效磺胺與抗菌增效劑的發(fā)現(xiàn)與創(chuàng)制，使該類藥物在醫(yī)療上長期以來保留一定地位;?抑制細菌繁殖，對多種球菌及某些桿菌有抑制作用；可用于治療流行性腦炎、脊髓膜炎，上呼吸道，泌尿道，腸道及其他細菌性感染。一、磺胺類抗菌藥物?Sulfonamides具有對氨基苯磺磺胺類藥物發(fā)展過程（1）1908年，德國化學(xué)家Gelmo合成對乙酰氨基酚；（2）1932年，德國人FritzMietzsch和JosefKlarer首先合成了紅色的磺胺偶氮染料，即2’,4’-二氨基偶氮苯-4-磺酰胺，鹽酸鹽為百浪多息；（3）1932年，Domagk發(fā)現(xiàn)百浪多息可以使鼠、兔免受鏈球菌和葡萄球菌的感染，并可治愈葡萄球菌引起的敗血癥；磺胺類藥物發(fā)展過程（1）1908年，德國化學(xué)家Gelmo合成磺胺類藥物的發(fā)展過程（4）1935年，百浪多息這種新藥被世人知曉。

Domagk的小女兒因為被針刺了一下而受到鏈球菌的感染。在采用多種方法治療無效后，Domagk在絕望中對她注射了大劑量的百浪多息，她很快就恢復(fù)了健康；1935年，Domagk公開了發(fā)表百浪多息的抗菌作用，

1939年，Domagk獲得了諾貝爾醫(yī)學(xué)獎（開創(chuàng)治療的新紀元）?；前奉愃幬锏陌l(fā)展過程（4）1935年，百浪多息這種新藥被世人磺胺類藥物的發(fā)展過程（5）當時曾認為偶氮基是抑菌的有效基團，于是合成了一系列偶氮化合物，發(fā)現(xiàn)：a.凡具有磺酰氨基的化合物便具有抑制鏈球菌的作用,由此動搖了偶氮基團為生效基團的說法；b.1935年發(fā)現(xiàn)對-氨基苯磺酰胺在體內(nèi)和體外均有抑菌作用；c.從服用Prontosil患者的尿液中分離出乙酰氨基苯磺酰胺。工作重心：偶氮染料

對氨基苯磺酰胺及其衍生物磺胺類藥物的發(fā)展過程（5）當時曾認為偶氮基是抑菌的有效基團，磺胺類藥物的發(fā)展過程（6）至1946年合成的磺酰胺類化合物已達5500多種，并有20余種在臨床上使用。有效預(yù)防和治療流行性腦炎明確了磺胺類抗菌藥的作用機理——競爭性拮抗PABA磺胺類藥物的發(fā)展過程（6）至1946年合成的磺酰胺類化合物已磺胺類藥物的發(fā)展過程（7）20世紀40年代初期，penicillin開始用于臨床，使該類藥物的發(fā)展受挫。但是，penicillin的過敏反應(yīng)、耐藥性以及化學(xué)穩(wěn)定性等問題導(dǎo)致該類藥物又得以發(fā)展。（8）在尋找抗瘧藥物中發(fā)現(xiàn)TMP對G+和G-具有廣泛抑制作用——可逆性抑制二氫葉酸還原酶。長效磺胺—磺胺甲氧嗪(Sulfamethoxypyridazine,SMP）磺胺類藥物和磺胺增效劑合用，使細菌代謝受到雙重阻斷，明顯增強抗菌作用，并減少耐藥性?；前奉愃幬锏陌l(fā)展過程（7）20世紀40年代初期，penici磺胺類藥物發(fā)展過程磺胺類藥物的發(fā)展，大致上可以分為二個時期：第一個時期：1946年以前，主要著重于對磺胺結(jié)構(gòu)以及取代基團對抗菌活性影響的研究。第二個時期：20世紀50年代以后，改善藥物的溶解度，減輕腎臟副作用，并尋找“長效磺胺”藥物?；前奉愃幬锇l(fā)展過程磺胺類藥物的發(fā)展，大致上可以分為二個時期：磺胺類藥物構(gòu)效關(guān)系磺胺類藥物構(gòu)效關(guān)系磺胺增效劑抗菌譜（AntibacterialSpectrum）盡管磺胺類對廣泛的G+和G-有作用，但近年來耐藥菌株(大多數(shù)腦膜炎球菌，志賀菌，大腸桿菌)已很普遍，故不再選用這些感染的治療，僅用于某些敏感菌引起的泌尿道感染，諾卡菌病，對青霉素過敏的患者預(yù)防鏈球菌感染及風濕熱復(fù)發(fā)?；前吩鲂┛咕V（AntibacterialSpectru磺胺增效劑的發(fā)展過程最早在研究抗瘧藥的過程中找到甲氧芐啶，其對G+和G-有廣泛而較強的抑制作用，與磺胺類藥物合用，可增強其抑菌作用.與抗菌藥物配伍使用能增強抗菌療效的化合物磺胺增效劑的發(fā)展過程最早在研究抗瘧藥的過程中磺胺增效劑常用的磺胺增效劑磺胺增效劑常用的磺胺增效劑磺胺及其抗菌增效劑的作用機制60年代確證了二氫葉酸的結(jié)構(gòu)，并發(fā)現(xiàn)PABA為其結(jié)構(gòu)中的一部分；后來證明PABA是微生物合成二氫葉酸的重要原料；磺胺類藥物能與PABA產(chǎn)生競爭性拮抗，干擾細菌的正常生長；Wood-Fields學(xué)說開辟了從代謝拮抗尋找新藥的途徑，這是磺胺類藥物在藥物化學(xué)理論研究方面的巨大貢獻?；前芳捌淇咕鲂┑淖饔脵C制60年代確證了二氫葉酸的結(jié)構(gòu)，并磺胺及其抗菌增效劑的作用機制磺胺類藥物和TMP的抗菌機制磺胺及其抗菌增效劑的作用機制磺胺類藥物和TMP的抗菌機制磺胺及其抗菌增效劑

近年來，大多數(shù)磺胺類抗菌藥物已不再使用，目前臨床上仍在使用的藥物主要有：

磺胺乙酰鈉(SA-Na)，用于眼部感染的治療；

磺胺嘧啶(SD)，對腦膜炎雙球菌、肺炎球菌及溶血性鏈球菌等感染的療效較好；磺胺甲噁唑(SMZ)，與抗菌增效劑（甲氧芐啶等）配伍，用于多種細菌感染的治療作為利尿藥及合成降糖藥物的應(yīng)用則更廣泛磺胺及其抗菌增效劑近年來，大多數(shù)磺胺類抗菌藥物已不再代謝拮抗(MetabolicAntagonism)：是指設(shè)計與生物體內(nèi)基本代謝物的結(jié)構(gòu)相似的化合物，使其與基本代謝物競爭或干擾基本代謝物的利用，或摻入生物大分子的合成，形成偽生物大分子，導(dǎo)致致死合成(LethalSynthesis)，從而影響細胞的生長。其設(shè)計多采用生物電子等排原理。代謝拮抗(MetabolicAntagonism)：是指設(shè)化學(xué)名稱:4-氨基-N-(5-甲基異噁唑-3-基)-苯磺酰胺4-amino-N-(5-methylisoxazol-3-yl)benzenasulfonamide臨床用途:本品抗菌譜廣，抗菌作用強。臨床用于泌尿道和呼吸道

感染、外傷及軟組織感染、傷寒、布氏桿菌病等磺胺甲噁唑(Sulfamethoxazole,SMZ)化學(xué)名稱:4-氨基-N-(5-甲基異噁唑-3-基)-苯磺酰磺胺甲噁唑合成方法磺胺甲噁唑合成方法化學(xué)名稱：5-(3,4,5-三甲氧基芐基)嘧啶-2,4-二胺5-(3,4,5-trimethoxybenzyl)pyrimidine-2,4-diamine臨床用途：本品與磺胺類藥物（如磺胺甲噁唑或磺胺嘧啶）合用，可使其抗菌作用增強數(shù)倍至數(shù)十倍，甚至有殺菌作用，而且可減少耐藥菌株的產(chǎn)生，還可增強多種抗生素（如四環(huán)素、慶大霉素）的抗菌作用。甲氧芐啶(Trimethoprim)化學(xué)名稱：5-(3,4,5-三甲氧基芐基)嘧啶-2,4-二甲氧芐啶合成方法方法一方法二甲氧芐啶合成方法方法一方法二二、喹諾酮類抗菌藥喹諾酮類(Quinolones)抗菌藥是指一大類具有1,4-二氫-4-氧代喹啉-3-羧酸結(jié)構(gòu)的化合物。其基本結(jié)構(gòu)為吡啶羧酸(Pyridone-carboxylicAcids)，因此也稱吡酮酸藥物。二、喹諾酮類抗菌藥喹諾酮類(Quinolon喹諾酮抗菌藥發(fā)展過程美國SterlingWinthrop研究所的Lesher等人于1962年發(fā)現(xiàn)第一個喹諾酮類抗菌藥——萘啶酸(NalidixicAcid)，1963年作為治療尿路感染藥物上市。喹諾酮抗菌藥發(fā)展過程美國SterlingWinthrop研喹諾酮抗菌藥發(fā)展過程1)

1963—79年第一代，主要通過結(jié)構(gòu)改變來擴大抗菌譜，提高生物利用度和分布性能等第一代喹諾酮類藥物喹諾酮抗菌藥發(fā)展過程1)1963—79年第一代，主要通過2)

1980—1996年第二代，在6位引入氟原子，7位多為哌嗪或其類似物及衍生物。以諾氟沙星的問世為起點，先后開發(fā)了一系列氟代和多氟代喹諾酮類藥物。特點：抗菌活性明顯增強；抗菌譜廣，革蘭氏陽性菌、陰性菌、支原體、衣原體、軍團菌和分支桿菌等。定量藥物設(shè)計定向合成喹諾酮抗菌藥發(fā)展過程2)1980—1996年第二代，在6位引入氟原子，7位多為喹諾酮抗菌藥發(fā)展過程第二代喹諾酮類藥物喹諾酮抗菌藥發(fā)展過程第二代喹諾酮類藥物喹諾酮抗菌藥發(fā)展過程3)

1997年至今第三代，主要在喹諾酮7位引入更加復(fù)雜的含氮雜環(huán)結(jié)構(gòu)，具有更廣泛的抗菌譜，對革蘭氏陽性菌和厭氧菌的作用更加顯著。第三代喹諾酮類藥物喹諾酮抗菌藥發(fā)展過程3)1997年至今第三代，主要在喹諾酮4)第四代喹諾酮類藥物，在結(jié)構(gòu)上與第三代沒有明顯的區(qū)別，但無論在活性，還是治療效果以及毒副作用方面均要優(yōu)于第三代。第四代喹諾酮類藥物喹諾酮抗菌藥發(fā)展過程4)第四代喹諾酮類藥物，在結(jié)構(gòu)上與第三代沒有明顯的區(qū)別，但抗感染抗菌譜廣抗菌活性強藥代動力學(xué)性質(zhì)優(yōu)良抗腫瘤和抗愛滋病毒抗結(jié)核降低腫瘤病人的細菌感染機會，腫瘤病人在治療時常常免疫力下降某些喹諾酮類藥物具有抗結(jié)核作用喹諾酮藥物臨床用途抗感染抗菌譜廣抗菌活性強藥代動力學(xué)性質(zhì)優(yōu)良抗腫瘤和抗愛滋病毒喹諾酮藥物作用機制以DNA螺旋酶和拓撲異構(gòu)酶Ⅳ為作用靶點，通過與酶形成穩(wěn)定的復(fù)合物而干擾細菌DNA的合成，從而抑制細菌細胞的生長和分裂。喹諾酮藥物作用機制以DNA螺旋酶和拓撲異構(gòu)酶Ⅳ為作用靶點，通喹諾酮藥物構(gòu)效關(guān)系喹諾酮藥物構(gòu)效關(guān)系諾氟沙星（氟哌酸）化學(xué)名稱：1-乙基-6-氟-4-氧代-7-(哌嗪-1-基)-1H-喹啉-3-羧酸；[1-ethyl-6-fluoro-4-oxo-7-(piperazin-1-yl)-1H-quinoline-3-carboxylicacid]，又名氟哌酸臨床用途：廣譜抗菌藥，對革蘭氏陰性菌和革蘭氏陽性菌均有

作用。用于治療膀胱炎、腎盂腎炎等尿路感

染。敏感菌所致腸道、耳鼻喉科、婦科、外科和皮

膚科等感染性疾病。諾氟沙星（氟哌酸）化學(xué)名稱：1-乙基-6-氟-4-氧代-7-諾氟沙星合成方法諾氟沙星合成方法采用硼化物與中間體喹啉羧酸酯形成鰲合物，利用4位羰基氧的P電子向硼原子的空軌道轉(zhuǎn)移，增強誘導(dǎo)效應(yīng)，激活7位氯原子并鈍化6位的氟原子，可提高哌嗪縮合的收率，基本消除氯哌酸的生成。諾氟沙星合成方法采用硼化物與中間體喹啉羧酸酯形成鰲合物，利用4位羰基氧的P電化學(xué)名稱:1-環(huán)丙基-6-氟-4-氧-7-(哌嗪-1-基)-1,4-二氫喹啉-3-羧酸；1-cyclopropyl-6-fluoro-4-oxo-7-(piperazin-1-yl)-1,4-dihydroquinoline-3-carboxylicacid臨床用途:雖然抗菌譜與諾氟沙星類似，但對腸桿菌、綠膿桿菌、

流感嗜血桿菌、淋球菌、鏈球菌、軍團菌、金黃色葡萄

球菌、脆弱擬桿菌等的最低抑制濃度（MIC90）為0.008-2μg/mL。另外，對耐β-內(nèi)酰胺類或耐慶大霉素的病源

菌也顯效。環(huán)丙沙星(Ciprofloxacin)化學(xué)名稱:1-環(huán)丙基-6-氟-4-氧-7-(哌嗪-1-基)方法一環(huán)丙沙星合成方法方法一環(huán)丙沙星合成方法方法二環(huán)丙沙星合成方法方法二環(huán)丙沙星合成方法化學(xué)名稱:(S)-9-氟-2,3-二氫-3-甲基-10-(4-甲基哌嗪-l-基)-7-氧代-7H-吡啶并[1,2,3-de]-1,4-苯并噁嗪-6-羧酸；(S)-9-fluoro-3-methyl-10-(4-methylpiperazin-1-yl)-7-oxo-3,7-dihydro-2H-[1,4]oxazino[2,3,4-ij]quinoline-6-carboxylicacid臨床用途:臨床上主要用于革蘭氏陰性茵所致的呼吸系統(tǒng)、泌尿系統(tǒng)、

消化系統(tǒng)、生殖系統(tǒng)感染等，亦可用于免疫損傷病人的預(yù)

防感染。左氧氟沙星(levofloxacin)化學(xué)名稱:(S)-9-氟-2,3-二氫-3-甲基-10-(左氧氟沙星的合成方法：左氧氟沙星的合成方法：隨著細菌耐藥性問題日益嚴重，1978年杜邦公司發(fā)現(xiàn)具有噁唑烷酮類化合物具有良好的抗菌活性。三、噁唑烷酮類抗菌藥(AntibacterialOxazolidinoneAgents)其作用機制與現(xiàn)有的抗菌藥物不同，是作用于細菌蛋白質(zhì)合成的最早期階段。對革蘭氏陽性菌及耐藥腸球菌等的感染均有顯著療效。隨著細菌耐藥性問題日益嚴重，1978年杜邦公司發(fā)現(xiàn)具有噁唑烷利奈唑胺（Linezolid）化學(xué)名稱：(S)-N-({3-[3-氟-4-(嗎啉-4-基)苯基]-2-氧-1,3-噁唑烷-5-基}

甲基)乙酰胺；

(S)-N-({3-[3-fluoro-4-(morpholin-4-yl)phenyl]-2-oxo-1,3-oxazolidin-5-yl}methyl)acetamide臨床用途：臨床上主要用于治療皮膚和皮膚組織感染、肺炎及耐萬

古霉素腸球菌(VRE)感染，多重耐藥的G+球菌感染利奈唑胺（Linezolid）化學(xué)名稱：(S)-N-({3利奈唑胺合成方法：利奈唑胺合成方法：第二節(jié)抗結(jié)核病藥（Tuberculostatics）2001至2010年，全國共發(fā)現(xiàn)和治療肺結(jié)核患者828萬例，耐藥性肺結(jié)核的患病率十分嚴重。

據(jù)世界衛(wèi)生組織的最新統(tǒng)計，2013年的全球新增結(jié)核病患者約900萬，死亡達150萬。其中，中國結(jié)核病的年發(fā)病人數(shù)約為98萬，占全球發(fā)病的11%，位居全球第2位?？菇Y(jié)核病藥是能抑制結(jié)核分支桿菌，并用于治療結(jié)核病和防止結(jié)核病傳播的藥物。按化學(xué)結(jié)構(gòu)可分為合成抗結(jié)核藥及抗結(jié)核抗生素。第二節(jié)抗結(jié)核病藥（Tuberculostatics）2一、合成抗結(jié)核藥物（SyntheticAntitubercularAgents）

異煙肼(Isoniazid)對氨基水楊酸(para-AminosalicylicAcid)乙胺丁醇(EthambutolHydrochloride)一、合成抗結(jié)核藥物異煙肼(Isoniazid)1944年發(fā)現(xiàn)苯甲酸和水楊酸能促進結(jié)核桿菌的呼吸，從代謝拮抗學(xué)說出發(fā)，于1946年發(fā)現(xiàn)了對結(jié)核桿菌有選擇性抑制作用的對氨基水楊酸鈉（SodiumAminosalicylate），其作用機制為競爭性結(jié)合二氫葉酸合成酶，使二氫葉酸合成發(fā)生障礙。1952年偶然發(fā)現(xiàn)了對結(jié)核桿菌顯強大的抑制和殺滅作用的異煙肼(Isoniazid)，成為抗結(jié)核病的首選藥物之一。當對氨基水楊酸鈉與異煙肼聯(lián)合使用時，能減少異煙肼乙酰化，從而增加異煙肼在血漿中的水平?；诖酥瞥闪藦?fù)合物帕司煙肼（Pasiniazid）。1944年發(fā)現(xiàn)苯甲酸和水楊酸能促進結(jié)核桿菌的呼吸，從代謝拮抗異煙肼與醛縮合生成腙藥用衍生物，其抗結(jié)核作用與異煙肼相似，但毒性略低，不損害肝功能。異煙肼肼基上取代基與活性的關(guān)系：異煙肼與醛縮合生成腙藥用衍生物，其抗結(jié)核作用與異煙肼相似，但吡嗪酰胺（Pyrazinamide）是煙酰胺的生物電子等排體，通過煙酰胺的抗代謝物來干擾結(jié)核桿菌的DNA合成，從而發(fā)揮抗結(jié)核作用。吡嗪酰胺結(jié)構(gòu)與活性的關(guān)系：1)具有足夠的親水性以確保其血漿中濃度使藥物在感染部

位被釋放；2)具有一定的親脂性以確保穿透結(jié)核菌的細胞；3)具有在作用部位易水解，而在其他部位不易被水解的特

點。吡嗪酰胺（Pyrazinamide）是煙酰胺的生物電子等排體乙硫異煙胺（Ethionamide）為異煙酰胺的類似物，屬于二線抗結(jié)核藥物。乙硫異煙胺被認為是前體藥物，在體內(nèi)經(jīng)催化酶-過氧化酶氧化成具有活性的亞砜化合物。乙硫異煙胺（Ethionamide）為異煙酰胺的類似物，屬于異煙肼(Isoniazid)化學(xué)名稱:4-吡啶甲酰肼；4-pyridinecarboxylicacidhydrazide；又名雷米封(Rimifon)。臨床用途：主要用于各型肺結(jié)核的進展期、溶解播散期、吸收好轉(zhuǎn)期，尚可用于結(jié)核性腦膜炎和其他肺外結(jié)核等。本品常需和其他抗結(jié)核病藥聯(lián)合應(yīng)用，以增強療效和克服耐藥菌。此外對痢疾、百日咳、麥粒腫等也有一定療效。異煙肼(Isoniazid)化學(xué)名稱:4-吡啶甲酰肼；4異煙肼為前體藥物，它可被內(nèi)源性的酶katG催化氧化所激活，轉(zhuǎn)化為具有酰化能力的活性物質(zhì)，在結(jié)核分支桿菌中的酶系統(tǒng)發(fā)揮作用。異煙肼作用機制：

催化酶-過氧化酶與異煙肼反應(yīng)生成物異煙肼為前體藥物，它可被內(nèi)源性的酶katG催化氧化所激活，轉(zhuǎn)異煙肼的合成方法：異煙肼的合成是以4-甲基吡啶為原料，在金屬釩的催化下，與空氣中的氧作用，氧化成為異煙酸；再和水合肼縮合得異煙肼。異煙肼的合成方法：異煙肼的合成是以4-甲基吡啶為原料，在金屬鹽酸乙胺丁醇(EthambutolHydrochloride)化學(xué)名：(+)-2,2'-(1,2-乙二基二亞氨基)-雙-1-丁醇二鹽酸鹽；2,2’-(1,2-Ethanediyl-diimino)bis-1-butanoldihydrochloride。臨床用途：主要用于治療對異煙肼、鏈霉素有耐藥性的結(jié)核桿菌引起的各型肺結(jié)核及肺外結(jié)核，可單用，但多與異煙肼、鏈霉素合用。鹽酸乙胺丁醇(EthambutolHydrochlorid鹽酸乙胺丁醇的合成方法：鹽酸乙胺丁醇的合成方法：

二、抗結(jié)核抗生素（AntitubercularAntibiotics）氨基糖苷類—鏈霉素(Streptomycin)、

卡那霉素(Kanamycin)；大環(huán)內(nèi)酰胺類—利福平(Rifamycin)、

利福噴丁(Rifapentine)等。二、抗結(jié)核抗生素（AntitubercularAnti1.氨基糖苷類抗生素鏈霉素是在1944年發(fā)現(xiàn)第一個氨基糖苷類抗生素，硫酸鏈霉素是第一個成功應(yīng)用于臨床的抗結(jié)核病藥，現(xiàn)仍為抗結(jié)核病的常用藥物。1.氨基糖苷類抗生素鏈霉素是在1944年發(fā)現(xiàn)第一個氨基糖作用機制：硫酸鏈霉素通過與結(jié)核桿菌核蛋白30S亞基結(jié)合，使結(jié)核桿菌蛋白質(zhì)的合成受到抑制。臨床用途：用于治療各種結(jié)核病，對急、慢性浸潤性肺結(jié)核有很好的療效。缺點是結(jié)核桿菌對其易產(chǎn)生耐藥性，對第八對腦神經(jīng)有顯著的損害，嚴重時可產(chǎn)生眩暈、耳聾等。此外，對腎臟也有毒性。為了克服耐藥性，鏈霉素常與對氨基水楊酸鈉或異煙肼合用。作用機制：硫酸鏈霉素通過與結(jié)核桿菌核蛋白30S亞基結(jié)合，使結(jié)2.大環(huán)內(nèi)酰胺類抗生素代表藥物為利福霉素(Rifamycins)，以利福霉素B為基礎(chǔ)進行結(jié)構(gòu)改造，得到了臨床效果較好的利福定和利福噴丁。2.大環(huán)內(nèi)酰胺類抗生素代表藥物為利福霉素(Rifamycin利福霉素類抗生素的作用機制利福霉素類抗生素能與分枝桿菌敏感菌的DNA依賴性RNA聚合酶(DNA-dependentRNApolymerase,DDRP)形成穩(wěn)定的復(fù)合物，抑制該酶的活性，從而在細菌合成RNA時，抑制初始RNA鏈的形成，但并不抑制RNA鏈的延伸。此類抗生素的作用靶點為RNA多聚酶的β-亞單位。來自其他細胞的RNA多聚酶不與其結(jié)合，故對其RNA合成沒有影響。DDRP的抑制引起RNA起始鏈的阻斷，并導(dǎo)致了對細菌RNA合成的抑制，從而抑制了細菌的生長。利福霉素類抗生素的作用機制利福霉素類抗生素能與分枝桿菌敏感菌利福平(Rifampicin)化學(xué)名：3-[[(4-甲基-1-哌嗪基)亞氨基]甲基]-利福霉素；3-[[(4-methy-1-piperazinyl)imino]methyl]rifamycin；又名甲哌利福霉素。臨床用途：本品與其他抗結(jié)核藥聯(lián)合用于各種結(jié)核病的初治與復(fù)治，包括結(jié)核性腦膜炎的治療。利福平(Rifampicin)化學(xué)名：3-[[(4-甲基-1第三節(jié)合成抗真菌藥（AntifugalsDrugs）真菌感染是一種常見病，分為淺表真菌感染和深部真菌感染。發(fā)生在皮膚、粘膜、皮下組織被稱之為淺表層感染，侵害人體的粘膜深處、內(nèi)臟、泌尿系統(tǒng)、腦和骨骼等為深部感染?？拐婢帲ˋntifungalagents）是指具有殺死或抑制真菌生長或繁殖的藥物，用于治療真菌感染。第三節(jié)合成抗真菌藥（AntifugalsDrugs）甾醇的生物合成途徑和抗真菌藥物的作用靶點甾醇的生物合成途徑和抗真菌藥物的作用靶點合成抗真菌藥物的分類——按作用機制藥物分類作用于真菌膜上麥角甾醇的藥物（抗生素）麥角甾醇生物合成抑制劑——唑類抗真菌藥物麥角甾醇生物合成抑制劑——烯丙基胺和鯊烯環(huán)氧化酶抑制劑不影響膜上麥角甾醇的藥物合成抗真菌藥物的分類——按作用機制藥物分類作用于真菌膜上麥角

一、作用于真菌膜上麥角甾醇的藥物(AgentsonErgosterolofFungiMembrane)多為多烯類抗生素，主要代表藥物有：一、作用于真菌膜上麥角甾醇的藥物多為多烯類抗生素，主兩性霉素B

(AmphotericinB)作用機制：與真菌細胞膜上的甾醇結(jié)合，損傷膜的通透性，導(dǎo)致真菌細胞內(nèi)鉀離子、核苷酸、氨基酸等外漏，破壞正常代謝而起抑菌作用。兩性霉素B通過對真菌細胞膜通透性的影響使得一些藥物易于進入細胞而產(chǎn)生協(xié)同作用。臨床用途：用于治療隱球菌病、北美芽生菌病、播散性念珠菌病、球孢子菌病、組織胞漿菌病，由毛霉菌、酒曲菌屬、犁頭霉菌屬、內(nèi)胞霉屬和蛙糞霉屬等所致的毛霉菌病，由申克孢子絲菌引起的孢子絲菌病，由煙曲菌所致的曲菌病等。兩性霉素B(AmphotericinB)作用機制：與真菌二、唑類抗真菌藥物(AzoleAntifungalAgents)唑類抗真菌藥始于20世紀60年代末期，第一個為克霉唑（Clotrimazole）。此類藥物可以治療淺表性真菌感染和全身性真菌感染，是目前臨床上治療真菌感染的藥物主流藥物。唑類抗真菌藥物主要有咪唑和三氮唑兩類結(jié)構(gòu)。二、唑類抗真菌藥物(AzoleAntifungalAge1.咪唑類1.咪唑類2.三氮唑類2.三氮唑類作用機制：唑類抗真菌藥物通過抑制真菌細胞色素P-450，來抑制羊毛甾醇14位脫α-甲基成為麥角甾醇，導(dǎo)致