1-2-氯-4羥基苯基-3-環(huán)丙基脲的合成

1-2-氯-4羥基苯基-3-環(huán)丙基脲的合成

lenvatib（s7080，1）被稱為氨基丙烯酸苯氧基c-7-6-硝基丙烯酸-4-。這是日本維護劑公司開發(fā)的有效口服藥物多激酶抑制劑。它主要用于c-kit、ret和vegfr-2等靶點的治療。它主要用于神經(jīng)膠原瘤、甲狀腺瘤、腎癌、肝癌和卵巢等實體瘤?，F(xiàn)在是ii期的臨床研究。2013年2月獲得美國FDA孤兒藥認定,臨床用于治療濾泡狀、髓樣、未分化的轉(zhuǎn)移性或局部晚期甲狀腺乳頭狀癌文獻用關(guān)鍵中間體4-氯-7-甲氧基喹啉-6-甲酰胺(8)和1-(2-氯-4羥基苯基)-3-環(huán)丙基脲(12)在DMF中、碳酸銫存在下加熱反應得1本研究對上法進行了工藝改進。制備5時,文獻投入50當量原甲酸三甲酯作反應物兼溶劑,加入3回流6h,再加入4回流20h制得實驗部分2濃硫酸與濃硫酸縮合反應在干燥250ml三頸瓶中加入丙二酸(2,70g,0.67mol)、乙酐(77ml,0.80mol)和濃硫酸(2ml)。滴加丙酮(54ml,0.73mol),控制溫度不高于20℃。滴畢冷卻至5℃繼續(xù)攪拌1h,析出白色結(jié)晶狀固體。過濾,濾餅用冰水(40ml×3)洗滌,干燥后得白色結(jié)晶狀固體3(62.5g,63.9%),mp94~96℃(文獻4異丙醇溶液標準溶液在干燥250ml三頸瓶中加入3(40g,278mmol)和原甲酸三甲酯(30g,278mmol),用異丙醇(400ml)溶解。加熱回流攪拌1h,加入4(泰興市新祥醫(yī)藥原料有限公司,純度98.5%,20g,139mmol),繼續(xù)回流攪拌0.5h。冷卻至室溫,過濾,濾餅用75%乙醇(50ml×2)洗滌,干燥后得黃色結(jié)晶狀固體5(39.4g,84%)(文獻:82%7二苯醚法在干燥150ml三頸瓶中加入5(10g,29.8mmol)、二苯醚(100ml)。升溫至240℃,保溫攪拌30min,攪拌冷卻至室溫。過濾,濾餅用75%乙醇(30ml×2)洗滌,干燥后得灰黃色固體6(5.5g,79.0%)(文獻:76%4dmf-法dmf法在干燥150ml三頸瓶中加入6(10g,42.9mmol)和氯化亞砜(50ml),再滴加DMF(2滴),加熱回流攪拌3h。減壓蒸除氯化亞砜,剩余淡黃色固體加至飽和碳酸氫鈉溶液(400ml)中,攪拌至無氣泡冒出(pH值約7)。過濾,濾餅用75%乙醇(50ml×2)洗滌,干燥后得淡棕色固體7(8.1g,81.3%)(文獻:87%4ll-4-氨基甲基-3-甲基苯磺酸酯的制備向500ml反應瓶中加入7(8g,33.9mmol)、甲醇(160ml)和28%氨水(160ml),室溫攪拌10h,減壓蒸除甲醇。過濾,濾餅用75%乙醇(30ml×2)洗滌,干燥后得淡黃色固體8(6.24g,82.9%),mp225~229℃。ESI-MS(m/z):237[M+H]4鋅粉水溶液lm-2在500ml反應瓶中加入9(16g,101.6mmol)和乙醇(320ml),攪拌至溶解。加入氯化銨(6.4g,119.6mmol)的水(80ml)溶液。0℃分批加入鋅粉(56g,856.5mmol),同溫攪拌30min。過濾,濾液減壓蒸除乙醇,剩余淡黃色油水混合物加至1.8mol/L硫酸(200ml)中,氮氣保護下升溫至60℃攪拌1h,冷卻至室溫。用乙酸乙酯(80ml×6)洗滌,水相加10%氫氧化鈉溶液(約140ml)調(diào)至pH6.5,再加飽和碳酸氫鈉溶液(約50ml)調(diào)至pH7,過濾,濾餅用冰水(50ml×2)洗滌,得類白色固體10(6.9g,47.3%),mp158~160℃(文獻:160℃氯化法合成甲基苯酯在50ml反應瓶中加入10(5g,34.8mmol)和DMF(20ml),溶解后于冰浴冷卻下滴加吡啶(4.82g,60.9mmol)。緩慢滴加氯甲酸苯酯(6.27g,40.1mmol),控制反應液溫度不高于20℃。滴畢室溫攪拌1h,然后加入水(100ml)、6mol/L鹽酸(9ml),攪拌30min。用乙酸乙酯(40ml×3)萃取,合并有機相,用飽和氯化鈉溶液(100ml×3)洗滌,經(jīng)無水硫酸鎂干燥后過濾,濾液減壓蒸除溶劑,得白色固體11(8.0g,87%),mp136~139℃。ESI-MS(m/z):264[M+H]1加入水、酸、堿分別攪拌法在50ml反應瓶中加入11(7g,26.5mmol)和DMF(20ml),溶解后于冰水浴冷卻下滴加環(huán)丙胺(3.03g,53.1mmol)。室溫攪拌5h,加入水(100ml)、6mol/L鹽酸(5ml),攪拌30min。用乙酸乙酯(40ml×3)萃取,合并有機相,用飽和氯化鈉溶液(100ml×3)洗滌,經(jīng)無水硫酸鎂干燥后過濾,濾液減壓蒸除溶劑,剩余類白色固體加至乙酸乙酯(10ml)和石油醚(10ml)混合物中打漿,過濾,得白色固體12(4.8g,80%)(文獻:以10計收率77%碘碘碘酯的制備向DMF(5ml)中依次加入8(0.5g,2.1mmol)、12(0.72g,3.17mmol)、碳酸銫(2.07g,6.34mmol)和活化銅粉(0.016g,制法:取銅粉5g置100ml干燥單頸瓶中,攪拌加入含有5%碘的丙酮溶液50ml,室溫劇烈攪拌30min,過濾,濾餅加至丙酮∶濃鹽酸(1∶1,30ml)混合液中,劇烈攪拌5min,過濾。如此反復2次,然后依次用水、丙酮洗滌,抽干,