赫捷-教授-IB-III-期非小細(xì)胞肺癌術(shù)后輔助長(zhǎng)春瑞課件

IB-IIIA期非小細(xì)胞肺癌術(shù)后輔助長(zhǎng)春瑞濱＋順鉑（NP）聯(lián)合重組人血管內(nèi)皮抑素方案對(duì)比單純NP方案的臨床研究

（III期、隨機(jī)、開(kāi)放、多中心）

中國(guó)醫(yī)學(xué)科學(xué)院腫瘤醫(yī)院赫捷教授國(guó)家“十一

.五”科技支撐計(jì)劃課題

IB-IIIA期非小細(xì)胞肺癌術(shù)后輔助長(zhǎng)春瑞濱＋順鉑（NP）聯(lián)研究背景研究背景順鉑為基礎(chǔ)的輔助化療已經(jīng)成為

IB-IIIANSCLC的標(biāo)準(zhǔn)治療試驗(yàn)名稱(chēng)分期樣本量化療方案5年生存率BMJ-MetaI-IIIA1484Cisplatin-Based+5%ALPII-IIIA1209Cisplatin-MV+1%IALTI-IIIA1867Cis+Etop/Vinca+4%BR.10IB-II482Cis+Vinorelbine+15%CALGBIB344Carbo+Tax+3%ANITAIB-IIIA840Cis+Vinorelbine+9%LACE-MetaIB-IIIA4584Cisplatin-Based+4%順鉑為基礎(chǔ)的輔助化療已經(jīng)成為

IB-IIIANSCLC的NCCN:2007NSCLC治療指引結(jié)論部分請(qǐng)勿吸煙-預(yù)防肺癌順鉑為基礎(chǔ)的輔助化療可降低手術(shù)完全切除患者的死亡風(fēng)險(xiǎn)綜合治療是IIIA期患者的標(biāo)準(zhǔn)療法，治愈是有可能的靶向藥物前景廣闊基于腫瘤和病人的特異屬性來(lái)選擇療法的個(gè)體化治療有望使NSCLC成為一種“慢性疾病”NCCN:2007NSCLC治療指引結(jié)論部分請(qǐng)勿吸煙只有術(shù)后5年生存的報(bào)告，沒(méi)有術(shù)后輔助化療的大規(guī)模研究結(jié)果；擁有世界上最多的肺癌病例資源，而缺少與此相應(yīng)的III期臨床研究；肺癌的臨床研究已經(jīng)落后于周邊的日，韓等國(guó)，以及臺(tái)灣、香港地區(qū)；需要我國(guó)肺癌術(shù)后輔助治療的III期臨床研究結(jié)果我國(guó)NSCLC術(shù)后輔助治療的現(xiàn)狀及問(wèn)題只有術(shù)后5年生存的報(bào)告，沒(méi)有術(shù)后輔助化療擁有世我國(guó)非小細(xì)胞肺癌手術(shù)治療效果報(bào)告人（年份）手術(shù)例數(shù)5年生存率黃孝邁等（1987）76533.6%廖美琳等（1988）263640.6%丁嘉安等（1988）204831.8%裴廣廷等（1991）133633.4%李世業(yè)等（1992）356834.6%張汝剛等（1993）202540.8%吳一龍等（1999）175739.8%方德康等（1999）147142.4%手術(shù)切除后NSCLC病人生存率孫燕等：內(nèi)科腫瘤學(xué)，人民衛(wèi)生出版社2001，P658我國(guó)非小細(xì)胞肺癌手術(shù)治療效果報(bào)告人（年份）手術(shù)例數(shù)5年生存率

肺癌的綜合治療已經(jīng)列入我國(guó)“十一五”科研支撐計(jì)劃重大疾病項(xiàng)目。國(guó)家明確提出要積極開(kāi)展符合循證醫(yī)學(xué)原理的多中心的臨床研究，制定適合我國(guó)國(guó)情和人情的肺癌綜合治療規(guī)范，努力提高我國(guó)肺癌的5年生存率。

肺癌的綜合治療已經(jīng)列入我國(guó)“十一五”科研支撐計(jì)劃LACE研究顯示含鉑方案的術(shù)后輔助化療只提高5年生存率約5%需要尋找新的治療模式根據(jù)晚期腫瘤的治療結(jié)果，化療聯(lián)合靶向治療（抗血管生成治療）可提高治療效果且具有可行性如E4599、恩度聯(lián)合化療、參一聯(lián)合化療等單純輔助化療有局限性LACE研究顯示含鉑方案的術(shù)后輔助化療只提高需要尋找新的治新生血管生成是由血管內(nèi)皮生長(zhǎng)因子（VEGF）及其受體介導(dǎo)的復(fù)雜過(guò)程抗血管生成藥物應(yīng)用于NSCLC輔助治療的原理

針對(duì)新生血管生成的治療可使血管下游的腫瘤細(xì)胞壞死；可能會(huì)逆轉(zhuǎn)腫瘤細(xì)胞的耐藥，影響已經(jīng)存在的腫瘤微脈管系統(tǒng)并使其萎縮。新生血管生成是由血管內(nèi)皮生長(zhǎng)因子（VEGF）抗血管生成藥物應(yīng)化療與抗血管生成藥物聯(lián)合可提高化療藥物的細(xì)胞毒作用；化療引起DNA修復(fù)的增加，從而需要氧和營(yíng)養(yǎng)的支持在初期，有助于規(guī)整脈管系統(tǒng)，使化療藥物能夠到達(dá)腫瘤部位在后期，引起內(nèi)皮細(xì)胞的凋亡，從而影響腫瘤細(xì)胞的生長(zhǎng)?；熆商岣呋熕幬锏募?xì)胞毒作用；化療引起DN肺癌各期別中的分子靶向治療OnnA,etal.Lancet.2005;366:1507-1508.ThatcheraN,etal.Lancet.2005;366:1527-1537.癌前病變

(化學(xué)預(yù)防)局部腫瘤(輔助治療)局部進(jìn)展期腫瘤晚期或轉(zhuǎn)移階段S

(RT)CTCT+RTCT分子靶向治療Alone肺癌各期別中的分子靶向治療OnnA,etal.LanECOG1505

（輔助化療±Bevacizumab的III期臨床研究）

化療q3wkx4長(zhǎng)春瑞濱-順鉑泰素帝-順鉑吉西他濱-順鉑

入組=1,500病人

主要終點(diǎn)指標(biāo)：總體生存（OS）；次要終點(diǎn)指標(biāo)：無(wú)病生存（DFS）,安全性

隨機(jī)化療q3wkx4+

Bevacizumabq3wkx1年入組標(biāo)準(zhǔn)手術(shù)切除ⅠB(≥4cm)–ⅢA≥肺葉切除術(shù)過(guò)去無(wú)化療無(wú)計(jì)劃XRT無(wú)CVA/TIA12個(gè)月內(nèi)無(wú)ATEECOG1505

（輔助化療±Bevacizumab的

方案的選擇：NVB/DDP方案非小細(xì)胞肺癌術(shù)后輔助化療中應(yīng)用最多的方案：IALT，BR.10,ANITA涵蓋的受益期別最多：IIA-IIIA性?xún)r(jià)比好：符合治療經(jīng)濟(jì)學(xué)方案的選擇：NVB/DDP方案恩度恩度是重組人內(nèi)皮抑素，研究提示其有抑制腫瘤血管內(nèi)皮生成的作用。在一項(xiàng)對(duì)于晚期NSCLC，NP方案聯(lián)合恩度與安慰劑的對(duì)照III期臨床研究表明：恩度組在治療的有效率、中位無(wú)疾病進(jìn)展時(shí)間、患者的臨床獲益率均高于安慰劑組。(SunY,WangJW,LiuYetal,ResultsofphaseIIItrialofrh-endostatin(YH-16)inadvancednon-smalllungcancer(NSCLC)patients.ProcASCO2005;23:7138a)。正是因?yàn)槎鞫仍谕砥贜SCLC治療中有前景的結(jié)果，我們?cè)O(shè)計(jì)了早、中期NSCLC術(shù)后輔助化療NP方案聯(lián)合恩度與單純NP方案的III期臨床研究。恩度恩度是重組人內(nèi)皮抑素，研究提示其有抑制腫瘤血管內(nèi)皮

主要目的比較諾維本＋順鉑（NP）＋恩度與單純諾維本＋順鉑（NP組）術(shù)后輔助治療早期非小細(xì)胞肺癌患者的OS次要目的

比較兩組（加與不加恩度)無(wú)復(fù)發(fā)生存時(shí)間（RFS）安全性生活質(zhì)量分析通過(guò)對(duì)組織和血液標(biāo)本的

分析建立非小細(xì)胞肺癌的

預(yù)后預(yù)測(cè)因素研究分析吸煙與預(yù)后的關(guān)系研究目的主要目的次要目的研究目的研究設(shè)計(jì)IB-IIIANSCLC術(shù)后患者

隨機(jī)長(zhǎng)春瑞濱順鉑重組人血管內(nèi)皮抑素長(zhǎng)春瑞濱25mg/m2IVd1.8順鉑80mg/m2IVd1，或分為d1-3重組人血管內(nèi)皮抑素7.5mg/m2IVd1-14，21天為一周期，用4周期長(zhǎng)春瑞濱順鉑長(zhǎng)春瑞濱25mg/m2IVd1.8順鉑80mg/m2IVd1，或分為d1-321天為一周期，用4周期研究設(shè)計(jì)隨長(zhǎng)春瑞濱順鉑重組人血管內(nèi)皮抑素長(zhǎng)春瑞濱順鉑主要參考：ANITA研究和ECOG1505研究NP方案的術(shù)后中位生存時(shí)間定為55.8個(gè)月（ANITA65.8月）聯(lián)合重組人血管內(nèi)皮抑素后預(yù)計(jì)提高27%的中位生存時(shí)間（ECOG1505為26.5%)，即由55.8個(gè)月提高至70.9個(gè)月顯著性水平0.05（雙側(cè)），把握度80%，入組時(shí)間為2年，每組樣本量為503例，10%的失隨率，總樣本數(shù)1107例。樣本量

主要參考：ANITA研究和ECOG1505研究NP方案的術(shù)1.經(jīng)病理學(xué)證實(shí)為腺癌、鱗癌、大細(xì)胞癌、腺鱗癌、混合型*的NSCLC患者；

*混合型意為腺癌、鱗癌、大細(xì)胞癌、腺鱗癌的混合類(lèi)型2.臨床分期為IB-IIIA期，腫瘤被完全切除（左全肺切除、肺葉切除、袖狀切除）；清掃范圍包括同側(cè)肺門(mén)以及縱隔淋巴結(jié)區(qū)（包括隆突下）；切緣干凈；3.患者手術(shù)日期至輔助治療在8周之內(nèi)；4.輔助治療前檢查無(wú)腫瘤復(fù)發(fā)征象；5.年齡18～70歲，身體狀況評(píng)分ECOG0～1；6.受試者無(wú)主要器官的功能障礙，血常規(guī)、肝、腎功能及心臟功能正常，實(shí)驗(yàn)室化驗(yàn)指標(biāo)必須符合下列要求：

血液學(xué)：白細(xì)胞≥4.0×109/L、中性粒細(xì)胞≥2.0×109/L血小板計(jì)數(shù)≥100×109/L、血紅蛋白≥95g/L。肝功：血清膽紅素低于最大正常值的1.5倍；ALT和AST低于最大正常值的1.5倍。7.患者既往未接受過(guò)化放療；8.患者對(duì)接受的治療和隨訪有良好的依從性，能理解本研究的情況并簽署知情同意書(shū)。入組標(biāo)準(zhǔn)1.經(jīng)病理學(xué)證實(shí)為腺癌、鱗癌、大細(xì)胞癌、腺鱗癌、2.臨1.屬不符合入組標(biāo)準(zhǔn)的病理類(lèi)型；排除標(biāo)準(zhǔn)2.右肺全切及不完全切除的患者；3.入組時(shí)距手術(shù)日已經(jīng)超過(guò)8周；患者合并任何急性或慢性疾病或精神障礙或?qū)嶒?yàn)室檢查異常，這些合并疾病可能會(huì)增加參與研究或研究用藥的風(fēng)險(xiǎn)，或?qū)ρ芯拷Y(jié)果造成影響，經(jīng)研究者判斷認(rèn)為患者不適合加入研究。這些情況包括：不能控制的高血壓、不穩(wěn)定心絞痛、心肌梗塞史或在過(guò)去12個(gè)月內(nèi)出現(xiàn)過(guò)有癥狀的充血性心力衰竭或不能控制的心律失常；心電圖提示有缺血改變或有臨床明確診斷的心瓣膜疾?。患?xì)菌，真菌或病毒感染的疾病活動(dòng)期；5.妊娠、哺乳期患者；入組前除非小細(xì)胞肺癌外有其他活動(dòng)性惡性腫瘤病史的患者，非黑色素瘤的皮膚癌、原位宮頸癌、治愈的早期前列腺癌除外；有過(guò)敏體質(zhì)和已知或懷疑對(duì)任何研究藥物過(guò)敏的患者；8.依從性差的患者；9.研究者認(rèn)為不宜參加本試驗(yàn)者。1.屬不符合入組標(biāo)準(zhǔn)的病理類(lèi)型；排除標(biāo)準(zhǔn)2.右肺全切方案中隨訪要求

評(píng)估時(shí)間2年內(nèi)3個(gè)月3-5年半年腫瘤復(fù)發(fā)后3個(gè)月胸部CT或X片腹部B超肺系統(tǒng)腫瘤標(biāo)志物頭顱MRI及骨掃描方案中隨訪要求課題進(jìn)展情況課題進(jìn)展情況01中國(guó)醫(yī)學(xué)科學(xué)院腫瘤醫(yī)院02衛(wèi)生部北京醫(yī)院03首都醫(yī)科大學(xué)附屬北京朝陽(yáng)醫(yī)院04中國(guó)醫(yī)學(xué)科學(xué)院北京協(xié)和醫(yī)院05山東省腫瘤醫(yī)院06上海交通大學(xué)附屬胸科醫(yī)院07哈爾濱醫(yī)科大學(xué)附屬腫瘤醫(yī)院08北京腫瘤醫(yī)院09山東大學(xué)齊魯醫(yī)院10復(fù)旦大學(xué)附屬中山醫(yī)院11吉林省腫瘤醫(yī)院12蘇州大學(xué)附屬第一醫(yī)院13北京胸科醫(yī)院14南昌大學(xué)第一附屬醫(yī)院15上海中醫(yī)藥大學(xué)附屬曙光醫(yī)院16福建醫(yī)科大附屬學(xué)第一醫(yī)院17廣州醫(yī)學(xué)院附屬腫瘤醫(yī)院18浙江省腫瘤醫(yī)院19山東省胸科醫(yī)院20四川省腫瘤醫(yī)院21云南省第一人民醫(yī)院22江西省腫瘤醫(yī)院23福建醫(yī)科大學(xué)附屬協(xié)和醫(yī)院24遼寧省腫瘤醫(yī)院25溫州醫(yī)學(xué)院附屬第一醫(yī)院26新疆醫(yī)科大學(xué)附屬腫瘤醫(yī)院27天津醫(yī)科大學(xué)附屬腫瘤醫(yī)院28青島大學(xué)醫(yī)學(xué)院附屬醫(yī)院29云南省腫瘤醫(yī)院30上海市第一人民醫(yī)院31四川大學(xué)華西醫(yī)院32天津醫(yī)科大學(xué)總醫(yī)院33浙江大學(xué)醫(yī)學(xué)院附屬邵逸夫醫(yī)院34上海華東醫(yī)院35哈爾濱醫(yī)科大學(xué)附屬第二醫(yī)院36上海市第十人民醫(yī)院37上海市長(zhǎng)海醫(yī)院38上海交通大學(xué)附屬新華醫(yī)院39中國(guó)醫(yī)科大學(xué)附屬第一醫(yī)院40華中科技大學(xué)同濟(jì)醫(yī)學(xué)院附屬同濟(jì)醫(yī)院41大連醫(yī)科大學(xué)附屬第一醫(yī)院42浙江大學(xué)第一附屬醫(yī)院43唐都醫(yī)院總計(jì)43個(gè)中心01中國(guó)醫(yī)學(xué)科學(xué)院腫瘤醫(yī)院02衛(wèi)生部北京醫(yī)院03首都醫(yī)科大學(xué)2007年4月項(xiàng)目通過(guò)倫理委員會(huì)最終審批2007年4月術(shù)后輔助化療聯(lián)合恩度課題，截止到2010年4月2日，總共入組926例術(shù)后輔助化療聯(lián)合恩度課題，截止到2010年4月2日，總共入組試驗(yàn)名稱(chēng)試驗(yàn)日期例數(shù)入組時(shí)間月入組數(shù)JBR101994.7-2001.44826年＋9月81個(gè)月6例ANITA1994.11-2000.118406年72個(gè)月11.7例101個(gè)中心CALGB96331996.9-2003.113447年＋2月86個(gè)月4例CN11(5)2007.6-2010.39262年＋9月33個(gè)月28例入組速度與國(guó)際大型多中心臨床試驗(yàn)的對(duì)比試驗(yàn)名稱(chēng)試驗(yàn)日期例數(shù)入組時(shí)間月入組數(shù)JBR101994.7-入組患者基線情況因素A組B組A+B組分期IB161161322（34.8%）IIA262652（5.6%）IIB107108215（23.2%）IIIA169168337(36.4%)病理類(lèi)型腺癌267267534(57.7%)鱗癌162163325(35.1%)大細(xì)胞癌5611(1.2%)其它292756(6.0%)性別男性320321641(69.2%)女性143142285(30.8%)合計(jì)463463926入組患者基線情況因素A組B組A+B組分期IB16116132A組（NP+恩度）SAE發(fā)生情況序號(hào)SAE發(fā)生日期中心編號(hào)主要內(nèi)容與試驗(yàn)藥物關(guān)系12007/12/50083IV度骨髓抑制很可能22007/12/190046惠爾血過(guò)敏反應(yīng)很可能32008/1/10046乳糜胸導(dǎo)致住院可能有關(guān)42007/12/310059左下肢深靜脈血栓可能有關(guān)52007/11/10030癥狀性癲癇無(wú)法判斷62008/7/210326氣胸可能有關(guān)72008/5/190246慢性腹瀉，低鉀血癥肯定有關(guān)82008/5/130230右肺感染可能有關(guān)92008/6/200295急性闌尾炎可能有關(guān)102008/7/90252深靜脈血栓性靜脈炎/菌血癥無(wú)法判斷112008/8/3003651、肺內(nèi)感染2、左心功能不全無(wú)法判斷122008/8/110349氣促、心悸、尿少、四肢浮腫導(dǎo)致上呼吸機(jī)可能有關(guān)132008/10/60423重度骨髓抑制，粒細(xì)胞缺乏可能有關(guān)142008/10/310448腦血管意外死亡無(wú)法判斷152008/11/190391蛛網(wǎng)膜下腔出血可能有關(guān)162009/2/40449右肺感染可能有關(guān)172009/2/250545嘔血，死亡可能有關(guān)182009/3/90566肺動(dòng)脈栓塞無(wú)法判斷192009/4/100591肺栓塞可能有關(guān)202009/3/230596腸梗阻肯定有關(guān)212009/1/190522IV度骨髓抑制可能有關(guān)222009/12/290809III度消化道反應(yīng)，III度骨髓抑制肯定有關(guān)A組（NP+恩度）SAE發(fā)生情況序號(hào)SAE發(fā)生日期中心編號(hào)主B組（NP）SAE發(fā)生情況序號(hào)SAE發(fā)生日期中心編號(hào)主要內(nèi)容與試驗(yàn)藥物關(guān)系12007/7/20002急性闌尾炎無(wú)關(guān)22007/11/150072不穩(wěn)定性心絞痛可能有關(guān)32007/12/60070支氣管胸膜瘺無(wú)關(guān)42008/1/120063肺栓塞肯定有關(guān)52008/1/110147麻痹性腸梗阻肯定有關(guān)62008/1/170152腸梗阻肯定有關(guān)72008/4/140154急性心肌梗塞肯定有關(guān)82008/6/300314支氣管胸膜瘺可能有關(guān)92007/9/20029慢性肺栓塞無(wú)法判斷102008/11/50452中性粒細(xì)胞減少癥可能有關(guān)112008/10/240445腦梗賽可能無(wú)關(guān)122009/7/240657右側(cè)腮腺腺泡細(xì)胞癌肯定無(wú)關(guān)132009/9/240725菌血癥/肺炎無(wú)法判斷142009/11/290802腸梗阻可能有關(guān)152009/12/30807腦梗塞可能無(wú)關(guān)162010/1/190829死亡可能無(wú)關(guān)172010/2/70875急性肺水腫，左肺急性炎性滲出肯定有關(guān)B組（NP）SAE發(fā)生情況序號(hào)SAE發(fā)生日期中心編號(hào)主要內(nèi)容最先588例患者入組資料

階段小結(jié)最先588例患者入組資料

階段小結(jié)

共有43例隨機(jī)后沒(méi)有用藥的病例，不參與分析，占7.3%。參與分析545例。A組共有78.63%、B組共有76.33%的患者完成4周期化療。A組累計(jì)復(fù)發(fā)73例，B組累計(jì)復(fù)發(fā)64例。共有43例隨機(jī)后沒(méi)有用藥的病例，不參30基線情況(545例)變量A組B組統(tǒng)計(jì)量

P值年齡

N2742710.550.5825均數(shù)±標(biāo)準(zhǔn)差56±8.556±8.1中位(最小～最大)57(32～70)57(33～71)性別

N274271

1.0000

女性8585男性189186基線情況(545例)變量A組B組統(tǒng)計(jì)量P值年齡基線情況(545例)變量A組B組統(tǒng)計(jì)量P值天數(shù)（手術(shù)～隨機(jī)入組）N2742711.5538

0.1202均數(shù)±標(biāo)準(zhǔn)差34±8.835±9.0中位(最小～最大）34(8～67)35(8～63)手術(shù)方案肺部分切除術(shù)2014

0.2967

肺葉切除術(shù)240236袖狀肺葉切除術(shù)1421分期（術(shù)后）IB89960.44810.6541

IIA1610IIB5757IIIA112108基線情況(545例)變量A組B組統(tǒng)計(jì)量P值天數(shù)N27427變量A組B組統(tǒng)計(jì)量P值淋巴結(jié)N0971141.44820.1476N17365N210492病理類(lèi)型N274271

0.78

腺癌153162鱗癌8987肺泡癌84大細(xì)胞癌42腺鱗癌1410混合型45其它21ECOG

PS評(píng)分N274268

0.15530931071181161基線情況(545例)變量A組B組統(tǒng)計(jì)量P值淋巴結(jié)N0971141.44820.1治療周期(545例)組別N周期(均數(shù)±標(biāo)準(zhǔn)差)統(tǒng)計(jì)量P值A(chǔ)2743.32±1.270.270.7899B2713.29±1.27治療周期(545例)組別N周期統(tǒng)計(jì)量P值A(chǔ)2743.32±1結(jié)果(545例)指標(biāo)A組B組MST(月)--中位RFS(月)21.918(p=0.3257)

因?yàn)榇蟛糠只颊唠S訪時(shí)間未達(dá)到5年，多數(shù)病人存活，所以尚不能比較二組的中位生存時(shí)間結(jié)果(545例)指標(biāo)A組B組MST(月)--中位RFS安全性情況(545例)不良反應(yīng)A組

(N=262)B組

(N=283)P值例數(shù)發(fā)生率

(％)例數(shù)發(fā)生率

(％)白細(xì)胞減少23489.3123783.750.0614粒細(xì)胞減少23489.3123583.040.0361血紅蛋白減少21381.320973.850.0406血小板減少7026.727024.730.6244發(fā)熱性粒細(xì)胞減少10.38000.4807感染72.6751.770.5651惡心21381.322077.740.3400嘔吐16161.4516257.240.3378腹瀉249.16258.831.0000便秘5119.476221.910.5262食欲不振12045.812443.820.6669乏力11242.7511640.990.7282周?chē)窠?jīng)毒性83.05155.30.2082脫發(fā)103.82103.531.0000心臟毒性7428.244917.310.0029安全性情況(545例)不良反應(yīng)A組(N=262)B組安全性情況：3/4級(jí)不良反應(yīng)(545例)不良反應(yīng)A組（N＝262）B組（N＝283）統(tǒng)計(jì)量P值嚴(yán)重程度嚴(yán)重程度3級(jí)4級(jí)3級(jí)4級(jí)白細(xì)胞減少116(4