免疫學(xué)筆記-整理完畢

第第#頁(yè)共14頁(yè)別、活化、信號(hào)傳導(dǎo)，以及細(xì)胞增殖、分化、伸展、移動(dòng).是免疫應(yīng)答、炎癥發(fā)生、凝血、腫瘤轉(zhuǎn)移、創(chuàng)傷愈合等一系列生理、病理過(guò)程的基礎(chǔ)（二）分類1。整合素家族2。免疫球蛋白超家族選擇素家族4。鈣粘蛋白家族（三）功能免疫細(xì)胞識(shí)別中的輔助受體和協(xié)同活化信號(hào)炎癥過(guò)程中白細(xì)胞與血管內(nèi)皮細(xì)胞粘附3。淋巴細(xì)胞歸巢（四）黏附分子與疾病1、動(dòng)脈粥樣硬化2、腎臟疾病3、中樞神經(jīng)系統(tǒng)疾病單純皰疹腦炎進(jìn)行性多灶性腦白質(zhì)病大腦皮質(zhì)梗塞多發(fā)性硬化4、肝臟疾病5、腫瘤（五）黏附分子與治療以黏附分子作為治療靶點(diǎn)第七講主要組織相容性復(fù)合體及其編碼分子一、概述：MHC|（majorhistocompatibilitycomplex）的概念：位于哺乳動(dòng)物某一號(hào)染色體一組緊密連鎖的基因群，其產(chǎn)物是參與抗原提呈的關(guān)鍵分子，并在免疫應(yīng)答和免疫調(diào)節(jié)中發(fā)揮重要作用二、HLA復(fù)合體簡(jiǎn)介：定位于6p21。31，長(zhǎng)3600kb，確認(rèn)的基因位點(diǎn)224個(gè)，128個(gè)為功能性基因，有功能產(chǎn)物表達(dá)，96個(gè)假基因此區(qū)域特點(diǎn)：1、是免疫功能相關(guān)基因最集中、最多的一個(gè)區(qū)域2、是基因密度最高的一個(gè)區(qū)域3、是多態(tài)性最豐富的一個(gè)區(qū)域4、是與疾病關(guān)聯(lián)最為密切的一個(gè)區(qū)域（一）HLAI類基因區(qū)：遠(yuǎn)離著絲點(diǎn)一端1、經(jīng)典HLAI類基因（classicalclassIgene，HLA-Ia）三個(gè)基因座位：HLA—A（338），HLA—B（617），HLA—C（179），每個(gè)等位基因均編碼HLA分子I類重鏈2、非經(jīng)典HLAI類基因（non-classicalclassIgene,HLA—Ib）HLA還有E、F、G三個(gè)基因HLA—E表達(dá)的分子是NK細(xì)胞抑制性受體，CD94/NKG2的特異性配體3、假基因：主要位于HLA-A基因附近很多4、MIC基因（二）HLAII類基因區(qū):近著絲點(diǎn)一端1、DP、DQ、DR三個(gè)亞區(qū)組成，被稱為經(jīng)典HLAII類基因。每個(gè)區(qū)域都有兩個(gè)或更多的功能基因分別由A、B基因編碼a鏈和B鏈，即HLA-II類分子（DPa-DPB、DQa—DQB、DRa—DR3）三種異二聚體參與對(duì)CD4+T細(xì)胞的提呈*DR有5個(gè)功能基因，一個(gè)A,4個(gè)B，形成不同單元型2、DM區(qū)域非經(jīng)典HLA—II類基因，編碼的蛋白分子結(jié)構(gòu)與DR分子相似，外源性Ag加工提呈有重要作用3、TAP區(qū)域：編碼TAP分子，TAP：抗原肽轉(zhuǎn)運(yùn)分子4、PSMB區(qū)域：兩個(gè)編碼蛋白酶體相關(guān)序列（三）HLAIII類基因區(qū)：1、C2與Bf基因：編碼補(bǔ)體成員2、C4基因3、21—羥化酶基因4、HSP-705、TNF、LTA、LTB基因三、HLA復(fù)合體遺傳特征：1、多基因性（polygeny）：著重于同一個(gè)個(gè)體中MHC基因座位的變化MHC由一組位置相鄰的基因座位組成，各自產(chǎn)物有相同或相似功能。高度多態(tài)性（polymorphism）:群體中各座位等位基因的變化多態(tài)性指一個(gè)基因座位上存在多個(gè)等位基因，是群體概念，個(gè)體最多兩個(gè)等位基因指群體中不同個(gè)體在各座位的等位基因擁有狀態(tài)的差別3、單元型（haplotype）遺傳HLA各基因位點(diǎn)緊密連鎖,重組頻率很低，在同一條染色體上的連鎖基因組成，叫做單元型（單倍型），在遺傳中作為一個(gè)完整的遺傳單位遺傳給子代4、連鎖不平衡：某些基因比其他基因更多或更少的連鎖在一起，同時(shí)出現(xiàn)在一條染色體上的幾率與隨機(jī)出現(xiàn)頻率有差別,從而出現(xiàn)連鎖不平衡四、HLA分子的分布與結(jié)構(gòu)：MHC-I分布：廣泛分布于各類有核細(xì)胞表面和血小板，網(wǎng)織紅細(xì)胞上，體液中可檢出*成熟紅細(xì)胞無(wú)結(jié)構(gòu)：由a、B2—m兩條多肽鏈非共價(jià)結(jié)合而成，a鏈的C端嵌入細(xì)胞膜1）a鏈一一-重鏈，自N端起分三個(gè)功能區(qū)a1、a2————形成抗原結(jié)合槽a3—-——-—--—識(shí)別、結(jié)合CD8分子2）B2—m-輕鏈，非共價(jià)結(jié)合于a3MHC—II分子分布:表達(dá)于APC、活化的T細(xì)胞、胸腺上皮細(xì)胞、精細(xì)胞，體液中可檢出結(jié)構(gòu)：由a、B兩條多肽鏈非共價(jià)結(jié)合而成，兩鏈C端都嵌入胞膜自N端起，a鏈：a1、a2兩個(gè)功能區(qū)B鏈:B1、B2兩功能區(qū)a1+B1-—-—_抗原結(jié)合槽a2+B2--—-—-——-——-識(shí)別、結(jié)合CD4分子五、MHC分子和抗原肽的相互作用：（形成抗原肽-MHC分子復(fù)合物）1。1類分子接納的抗原肽較短（凹槽兩端封閉）II類分子接納的抗原肽較長(zhǎng)（凹槽兩端開放）2。和同一類MHC分子結(jié)合的抗原肽，其錨定位和錨定殘基往往相似3。MHC分子可視為抗原肽受體,以共同基序顯示和抗原肽結(jié)合的相對(duì)專一性1）一種MHC分子可以結(jié)合多種抗原肽，活化多個(gè)T細(xì)胞克隆2）不同個(gè)體的MHC分子可能提呈同一抗原分子的不同表位，（造成個(gè)體間應(yīng)答強(qiáng)度有差異）六、HLA與免疫應(yīng)答的關(guān)系1、提呈抗原供T細(xì)胞識(shí)別，啟動(dòng)免疫應(yīng)答2、TCR識(shí)別抗原的基礎(chǔ)-MHC限制性：TCR在特異性識(shí)別APC所提呈的抗原多肽時(shí)，必須同時(shí)識(shí)別與抗原多肽形成復(fù)合物的MHC分子，這種特性叫MHC的限制性介導(dǎo)T細(xì)胞在胸腺的分化發(fā)育T細(xì)胞在胸腺中從皮質(zhì)向髓質(zhì)分化、移行、發(fā)育，胸腺細(xì)胞是原始T細(xì)胞，由骨髓進(jìn)入胸腺陽(yáng)性選擇（positiveselection）:位置：胸腺皮質(zhì)為主過(guò)程：1%的DP與胸腺皮質(zhì)上皮細(xì)胞表面MHC—I類或II類分子結(jié)合后保留、增殖。與I類分子接觸者,CD4減少消失，成CD8+的Sp與II類分子接觸者，CD8減少消失，成CD4+的Sp結(jié)果：形成Sp，并且有MHC限制性陰性選擇(negativeselection)位置：始于皮—髓質(zhì)交界處過(guò)程：Sp進(jìn)入髓質(zhì)并與表面帶自身抗原一MHC分子復(fù)合物的巨噬細(xì)胞、上皮細(xì)胞、樹突狀細(xì)胞相互作用與細(xì)胞表面自身抗原結(jié)合者，凋亡未結(jié)合者保留增殖，具有自身耐受性結(jié)果：自身反應(yīng)性T細(xì)胞克隆排除，形成自身耐受性4。參與固有免疫應(yīng)答MHC免疫功能相關(guān)基因與對(duì)非特異性免疫應(yīng)答的調(diào)控七、HLA與醫(yī)學(xué)實(shí)踐1、器官移植HLA分型1、HLA血清學(xué)分型(傳統(tǒng)方法)原理：缺點(diǎn):標(biāo)準(zhǔn)抗血清的制備難度大、分型的準(zhǔn)確性低等局限。2、用分子生物學(xué)方法檢測(cè)等位基因各種DNA分型技術(shù)PCR-RFLP(限制性片段長(zhǎng)度多態(tài)性)PCR-SSO(序列特異寡核苷酸探針)PCR—SSP(序列特異性引物)PCR—SBT(序列直接分型)進(jìn)行等位基因分型后，發(fā)現(xiàn)同一個(gè)血清學(xué)特異性可被數(shù)個(gè)甚至數(shù)十個(gè)等位基因所編碼。DNA分型方法可分三類低程度DNA分型(lowresolutionDNAtyping)中等程度DNA分型(mediumresolutionDNAtyping)高程度DNA分型(highresolutionDNAtyping)與疾病的關(guān)系1、HLA和腫瘤發(fā)生的關(guān)系HLAI類分子與腫瘤的免疫逃逸HLAII類分子和腫瘤HLA等位基因多態(tài)性和腫瘤2、與自身免疫性疾病強(qiáng)直性脊柱炎(ankylosingspondylitis,AS)與B27有強(qiáng)相關(guān)。類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎與DR4有關(guān).系統(tǒng)性紅斑狼瘡與III類抗原ia補(bǔ)體成分缺失有關(guān)。I型糖尿病與DRB1、DQA1、DQB1有關(guān)。銀屑病HLA-A26在銀屑病性關(guān)節(jié)炎患者中占23%。3、HLA抗體HLA抗體發(fā)現(xiàn)迄今至少有35年妊娠、輸血、移植和細(xì)菌感染所致的交叉致敏等，都會(huì)產(chǎn)生各種抗體主要為抗HLA的抗體，少量為紅細(xì)胞抗體和非HLA抗體.HLA抗體的臨床意義1、與器官移植的關(guān)系:HLA抗體可以導(dǎo)致針對(duì)移植物的超急性排斥反應(yīng)和加速性排斥反應(yīng)，2、與輸血的關(guān)系：多次接受HLA不合者的WBC、PLT，受血者產(chǎn)生相應(yīng)抗體，再次接受輸血時(shí)導(dǎo)致WBC、PLT釋放炎癥介質(zhì)3、與妊娠的關(guān)系:孕婦由于與胎兒HLA不合或輸血免疫反應(yīng)產(chǎn)生WBC抗體(IgG)，通過(guò)胎盤使胎兒產(chǎn)生相應(yīng)抗體第八講免疫細(xì)胞一、T細(xì)胞(thymus-dependentlymphocyte)功能：介導(dǎo)細(xì)胞免疫輔助體液免疫參與免疫調(diào)節(jié)（一）T細(xì)胞的分化、成熟：淋巴干細(xì)胞早期即在胸腺內(nèi)開始分化，受胸腺微環(huán)境的影響三陰性（CD3-,CD4-,CD5-）向NK細(xì)胞分化三陽(yáng)性（CD3+,CD4+,CD5+）向丫、§分化（二）T細(xì)胞的重要表面分子P891。CD3：與TCR非共價(jià)結(jié)合CD3特點(diǎn)：胞質(zhì)部分長(zhǎng)，ITAM（免疫受體酪氨酸激活序列）2。CD4、CD8CD4：MHC—II類分子受體CD8:MHC—I類分子受體主要作用：輔助TCR識(shí)別Ag,參與T細(xì)胞活化信號(hào)傳導(dǎo)，參與T細(xì)胞在胸腺中的發(fā)育3。協(xié)同刺激分子與APC或靶細(xì)胞膜上協(xié)同刺激分子配對(duì)結(jié)合，產(chǎn)生協(xié)同刺激信號(hào)（1）T細(xì)胞的CD28與APC的B7配對(duì)（第二信號(hào)）阻斷CD28—B7:免疫抑制激活CD28—B7:誘導(dǎo)對(duì)有免疫逃避作用的腫瘤和病毒的識(shí)別（2）CD40L：CD40L——CD40（+）B細(xì)胞：作為協(xié)同刺激信號(hào)參與B細(xì)胞的應(yīng)答，參與TD—Ag誘發(fā)的免疫應(yīng)答特點(diǎn)：a組織分布有限：激活的CD4+T細(xì)胞、受刺激的肥大細(xì)胞、嗜堿性粒細(xì)胞、PLT等b暫時(shí)性表達(dá)：激活的CD4+T細(xì)胞暫時(shí)性表達(dá),隨后下調(diào)并迅速消失4。絲裂原R：PHA,ConA，PWM5。其他標(biāo)志（三）T細(xì)胞亞群Th1/Th2平衡：二、B細(xì)胞（Blymphocyte）（一）B細(xì)胞的分化、成熟：（二）B細(xì)胞的重要表面分子（三）B細(xì)胞亞群三、NK細(xì)胞（naturalkillercell）（一）概述（二）主要生物學(xué)功能：（三）表面受體1、殺傷細(xì)胞抑制性受體（killercellinhibitoryreceptor，KIR）2、殺傷細(xì)胞活化受體（killercellactivatoryreceptor,KAR）3、FcyR（CD16）ADCC（四）NK細(xì)胞的效應(yīng)機(jī)制*perforinTcytolysisgranzyme、TNF—aTapoptosis*FasLTapoptosis第九講抗原的提呈兩個(gè)概念：1、抗原提呈：2、抗原提呈細(xì)胞（