定量藥理學(xué)的發(fā)展及其在新藥研制與臨床合理用藥中的應(yīng)用

定量藥理學(xué)的開(kāi)展及其在新藥研制與臨床合理用藥中的應(yīng)用1定量藥理學(xué)(Pharmacometrics)

定量研究解析藥理學(xué)現(xiàn)象的邊緣交叉學(xué)科

核心學(xué)科生物藥劑學(xué)〔Biopharmaceutics〕群體藥物動(dòng)力學(xué)〔PopulationPharmacokinetics,PopPK〕藥物動(dòng)力學(xué)/藥效動(dòng)力學(xué)〔Pharmacokinetics&Pharmacodynamics,PK/PD〕模型化與仿真技術(shù)〔Modeling&Simulation,M&S〕2定量藥理學(xué)(Pharmacometrics)

定量研究解析藥理學(xué)現(xiàn)象的邊緣交叉學(xué)科

涉及學(xué)科解剖學(xué)、生理學(xué)和病理學(xué)

藥理學(xué)

臨床治療學(xué)生物統(tǒng)計(jì)學(xué)管理與法規(guī)科學(xué)計(jì)算機(jī)科學(xué)3新藥研制的分期4當(dāng)前新藥研制所處的嚴(yán)峻環(huán)境

－本錢(qián)與時(shí)間10,000～30,000個(gè)候選化合物中只有1個(gè)可以最終投入臨床約需15年平均10億美元5當(dāng)前新藥研制所處的嚴(yán)峻環(huán)境

－本錢(qián)逐年上升，產(chǎn)出逐年下降6當(dāng)前新藥研制所處的嚴(yán)峻環(huán)境

－反映景氣水平的制藥指數(shù)一路下滑7當(dāng)前新藥研制所處的嚴(yán)峻環(huán)境

－新藥上市越來(lái)越難〔社會(huì)關(guān)注，科學(xué)標(biāo)準(zhǔn)〕8當(dāng)前新藥研制所處的嚴(yán)峻環(huán)境

－進(jìn)入I期和II期的藥物依然面臨高幅淘汰905101520yr專(zhuān)利保護(hù)開(kāi)始產(chǎn)品上市專(zhuān)利結(jié)束研發(fā)到批準(zhǔn)（年）上市后時(shí)間（年）藥物11.48.6其他產(chǎn)品1.518.5當(dāng)前新藥研制所處的嚴(yán)峻環(huán)境

－上市后的專(zhuān)利保護(hù)較一般產(chǎn)品短10當(dāng)前新藥研制所處的嚴(yán)峻環(huán)境

－高昂的醫(yī)藥支出正在形成巨大的泡沫11“Itisnotthestrongestspeciesthatsurvive,northemostintelligent,buttheonesmostresponsivetochange〞－CharlesDarwin“能夠存活下來(lái)的種屬，既不是最強(qiáng)壯的也不是最聰明的，而是那些對(duì)于變化能夠產(chǎn)生應(yīng)對(duì)的。〞面對(duì)當(dāng)前新藥研制所處的嚴(yán)峻環(huán)境

－我們應(yīng)該，并且能夠做什么？12出路在哪里？生物技術(shù)藥物強(qiáng)調(diào)和應(yīng)用生物標(biāo)記物〔Biomarkers〕“基于模型的藥物開(kāi)發(fā)〞〔ModelBasedDrugDevelopment，MBDD)增加對(duì)于“收益/風(fēng)險(xiǎn)〞的理解和權(quán)衡……13定量藥理學(xué)

Pharmacometrics14定量藥理學(xué)(Pharmacometrics)

定量研究解析藥理學(xué)現(xiàn)象的邊緣交叉學(xué)科

核心學(xué)科生物藥劑學(xué)〔Biopharmaceutics〕群體藥物動(dòng)力學(xué)〔PopulationPharmacokinetics,PopPD〕藥物動(dòng)力學(xué)/藥效動(dòng)力學(xué)〔Pharmacokinetics&Pharmacodynamics,PK/PD〕模型化與仿真技術(shù)〔Modeling&Simulation,M&S〕15定量藥理學(xué)(Pharmacometrics)

定量研究解析藥理學(xué)現(xiàn)象的邊緣交叉學(xué)科

涉及學(xué)科解剖學(xué)、生理學(xué)和病理學(xué)

藥理學(xué)

臨床治療學(xué)生物統(tǒng)計(jì)學(xué)管理與法規(guī)科學(xué)計(jì)算機(jī)科學(xué)16定量藥理學(xué)(Pharmacometrics)

定量研究解析藥理學(xué)現(xiàn)象的邊緣交叉學(xué)科

Itisonlywhenmathematicsappliedtoitthatascienceismature.一種科學(xué)只有在成功地運(yùn)用數(shù)學(xué)時(shí)，才到達(dá)臻于成熟的地步。拉法格:?憶馬克思?17定量藥理學(xué)(Pharmacometrics)

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主要應(yīng)用領(lǐng)域〔模型化與仿真〕新藥研究與開(kāi)發(fā)臨床合理用藥藥物-藥物間相互作用計(jì)算方法計(jì)算機(jī)應(yīng)用軟件18定量藥理學(xué)(Pharmacometrics)

定量研究解析藥理學(xué)現(xiàn)象的邊緣交叉學(xué)科

歷史沿革1970年代-Pharmacometrics1970年代-群體藥物動(dòng)力學(xué)/NONMEM1970/80年代-藥物動(dòng)力學(xué)/藥效動(dòng)力學(xué)美國(guó)的FDA/CDER1987-生物藥劑學(xué)部門(mén)〔DivisionofBiopharmaceutics〕……2021-定量藥理學(xué)部門(mén)〔DivisionofPharmacometrics〕19定量藥理學(xué)(Pharmacometrics)

定量研究解析藥理學(xué)現(xiàn)象的邊緣交叉學(xué)科

歷史沿革(中國(guó))1980-中國(guó)數(shù)學(xué)藥理學(xué)會(huì)成立-quantitativepharmacology每2年舉辦一屆全國(guó)數(shù)學(xué)藥理學(xué)學(xué)會(huì)每年1屆數(shù)學(xué)藥理學(xué)講習(xí)班研制的計(jì)算機(jī)軟件-3P87,3P97,DAS等20定量藥理學(xué)(Pharmacometrics)

定量研究解析藥理學(xué)現(xiàn)象的邊緣交叉學(xué)科

核心學(xué)科生物藥劑學(xué)〔Biopharmaceutics〕群體藥物動(dòng)力學(xué)〔PopulationPharmacokinetics,PopPD〕藥物動(dòng)力學(xué)/藥效動(dòng)力學(xué)〔Pharmacokinetics&Pharmacodynamics,PK/PD〕模型化與仿真技術(shù)〔Modeling&Simulation,M&S〕21生物藥劑學(xué) 研究藥物及其劑型在體內(nèi)的吸收、分布、代謝、排泄過(guò)程，說(shuō)明藥物的理化性質(zhì)與劑型因素，生物因素與藥效之間相互作用的學(xué)科。藥物因素生物因素吸收（A）↑or↓↑or↓分布（D）↑or↓↑or↓代謝（M）↑or↓↑or↓排泄（E）↑or↓↑or↓22生物藥劑學(xué)吸收、分布、代謝、排泄(ADME過(guò)程)23藥物經(jīng)消化道的吸收過(guò)程24影響藥物消化道吸收的因素藥物方面影響 1.藥物的理化性質(zhì) 解離度、脂溶性、晶型、旋光度 2.制劑因素 崩解速度、溶解速度、劑型、輔料與生產(chǎn)工藝機(jī)體方面影響 1．胃排空及腸蠕動(dòng)功能 2．血流量 3．首過(guò)效應(yīng)〔first-passeffect〕 4．藥物轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白25P-糖蛋白〔P-gp〕的底物26藥物的分布組織血流量藥物的組織親和力血漿蛋白結(jié)合體液的pH和藥物的理化性質(zhì)體內(nèi)屏障血腦屏障胎盤(pán)屏障血眼屏障27血腦屏障28藥物I相生物轉(zhuǎn)化反響的主要例子藥物的代謝29II相生物轉(zhuǎn)化反響的主要藥物藥物的代謝30影響藥物生物轉(zhuǎn)化因素遺傳因素肝藥酶的誘導(dǎo)劑和抑制劑P-糖蛋白其他因素 年齡、疾病、心、肝及腎臟疾病、血流量31藥物的排泄32生物藥劑學(xué)研究?jī)?nèi)容的歸納總結(jié)藥物因素生物因素吸收（A）↑or↓↑or↓分布（D）↑or↓↑or↓代謝（M）↑or↓↑or↓排泄（E）↑or↓↑or↓33定量藥理學(xué)(Pharmacometrics)

定量研究解析藥理學(xué)現(xiàn)象的邊緣交叉學(xué)科

核心學(xué)科生物藥劑學(xué)〔Biopharmaceutics〕群體藥物動(dòng)力學(xué)〔PopulationPharmacokinetics,PopPD〕藥物動(dòng)力學(xué)/藥效動(dòng)力學(xué)〔Pharmacokinetics&Pharmacodynamics,PK/PD〕模型化與仿真技術(shù)〔Modeling&Simulation,M&S〕34群體藥物動(dòng)力學(xué)的根本原理及其應(yīng)用35研究群體藥物動(dòng)力學(xué)的目的

-更加深入完整地了解藥物的體內(nèi)過(guò)程觀測(cè)病人群體的藥物動(dòng)力學(xué)和藥效動(dòng)力學(xué)的整體特征

觀察相關(guān)因素(固定效應(yīng))對(duì)於群體藥物動(dòng)力學(xué)和藥效動(dòng)力學(xué)的影響分別評(píng)估個(gè)體間、個(gè)體內(nèi)隨機(jī)變異性的影響36群體亞群體i個(gè)體j藥物動(dòng)力學(xué)中群體、亞群體與個(gè)體的關(guān)系群體亞群體個(gè)體37某藥物靜脈給藥時(shí)服從一室模型分布，且其表觀分布容積(V)與體重(BW)呈正相關(guān)關(guān)系。X,VivKXo群體藥物動(dòng)力學(xué)模型與傳統(tǒng)藥物動(dòng)力學(xué)模型的比較－一室模型靜脈給藥38普通藥物動(dòng)力學(xué)表達(dá)方法i:亞群體/個(gè)體序號(hào)* pop:群體k:采樣點(diǎn)序號(hào)

BW:體重校正系數(shù)*:普通藥物動(dòng)力學(xué)不區(qū)分亞群體與個(gè)體的差異39群體藥物動(dòng)力學(xué)表達(dá)方法i:亞群體序號(hào) pop:群體j:個(gè)體序號(hào)

:參數(shù)的個(gè)體間變異k:濃度值序號(hào)

:模型誤差(個(gè)體內(nèi)/實(shí)驗(yàn)間變異)40對(duì)藥物體內(nèi)過(guò)程可能產(chǎn)生影響的因素

-群體藥物動(dòng)力學(xué)的研究對(duì)象

固定效應(yīng)因素

-個(gè)體間差異隨機(jī)效應(yīng)因素

-個(gè)體間差異、個(gè)體內(nèi)/實(shí)驗(yàn)間差異41固定效應(yīng)因素

-可測(cè)量,相對(duì)穩(wěn)定

生理學(xué)因素年齡、性別、體重、種族、肝腎功能、習(xí)慣嗜好(煙、酒、茶…)等

病理學(xué)因素疾病種類(lèi)、程度、并發(fā)癥、合并用藥等

環(huán)境因素實(shí)驗(yàn)人員、場(chǎng)所、時(shí)間、藥品批次、來(lái)源等42固定效應(yīng)因素對(duì)藥物體內(nèi)過(guò)程的影響方式

連續(xù)性變化因素

-年齡、體重、肝腎功能等

非連續(xù)性變化因素

-種族、嗜好、性別等43對(duì)藥物體內(nèi)過(guò)程可能產(chǎn)生影響的因素

-群體藥物動(dòng)力學(xué)的研究對(duì)象

固定效應(yīng)因素

-個(gè)體間差異

隨機(jī)效應(yīng)因素

-個(gè)體間差異、個(gè)體內(nèi)/實(shí)驗(yàn)間差異44隨機(jī)效應(yīng)因素

-難以測(cè)量,但符合某種分布特征個(gè)體間隨機(jī)變異

:N(0,2)個(gè)體內(nèi)/實(shí)驗(yàn)間隨機(jī)變異

:N(0,2)未知的生理病理狀態(tài)、無(wú)法測(cè)定的病理或遺傳學(xué)差異、不易覺(jué)察的環(huán)境變化、無(wú)法防止的測(cè)量誤差以及模型偏差45個(gè)體間隨機(jī)變異因素

(Eta)

對(duì)藥物體內(nèi)過(guò)程的影響46參數(shù)個(gè)體間變異的分布特征

-正態(tài)分布與對(duì)數(shù)正態(tài)分布47個(gè)體間隨機(jī)變異

:N(0,2)Ppopi:亞群體i的參數(shù)典型值

ij:個(gè)體間隨機(jī)變異Pij:亞群體i個(gè)體j的參數(shù)個(gè)體值48個(gè)體內(nèi)/實(shí)驗(yàn)間隨機(jī)變異因素

(Epsilon)所反映的模型誤差49個(gè)體內(nèi)/實(shí)驗(yàn)間隨機(jī)變異

:N(0,2)i:亞群體序號(hào) Yobs：觀測(cè)值j:個(gè)體序號(hào) Ypred:預(yù)測(cè)值k:濃度值序號(hào)

:模型誤差(個(gè)體內(nèi)/實(shí)驗(yàn)間變異)50藥物動(dòng)力學(xué)中的常用研究方法

簡(jiǎn)單合并數(shù)據(jù)法與簡(jiǎn)單平均數(shù)據(jù)法(NPD與NAD)

將所有個(gè)體的數(shù)據(jù)合并之后進(jìn)行處理，仿佛這些數(shù)據(jù)均來(lái)自于同一個(gè)體。

標(biāo)準(zhǔn)兩步法(STS)

第一步:對(duì)各個(gè)體數(shù)據(jù)分別擬合,得出每一個(gè)體的藥物動(dòng)力學(xué)參數(shù)

第二步:由個(gè)體參數(shù)求算群體平均,方差和協(xié)方差等。

51最小二乘法與擴(kuò)展最小二乘法(OLS與ELS)藥物動(dòng)力學(xué)中模型擬合常用算法貝易斯氏評(píng)估法(BayesianEstimation)

貝易斯定理根據(jù)某一事件以往發(fā)生的概率特征(前置分布)來(lái)預(yù)測(cè)其今后發(fā)生的可能性(后發(fā)概率)52個(gè)體內(nèi)模型(Intra-Indv/Inter-Occasion)個(gè)體間模型(Inter-Indv)群體藥物動(dòng)力學(xué)模型

群體模型的構(gòu)成53群體藥物動(dòng)力學(xué)的特點(diǎn)

-NONMEM法對(duì)于富集或稀疏數(shù)據(jù)組(richorsparsedataset)的分析各固定效應(yīng)影響的統(tǒng)計(jì)學(xué)評(píng)價(jià)個(gè)體間/個(gè)體內(nèi)隨機(jī)變異水平的定量評(píng)估臨床各期中對(duì)于藥物動(dòng)力學(xué)/藥效動(dòng)力學(xué)相關(guān)關(guān)系〔PK/PD〕的研究54群體藥物動(dòng)力學(xué)的應(yīng)用臨床藥學(xué)

治療藥物監(jiān)測(cè)

新藥研究

臨床前以及臨床各期新藥評(píng)價(jià)

藥物動(dòng)力學(xué)/藥效學(xué)模型化

實(shí)驗(yàn)方案仿真

55特殊人群臨床藥物動(dòng)力學(xué)特征兒童－新生兒－學(xué)齡期前后的兒童老年人妊娠與哺乳期婦女－妊娠期用藥－哺乳期用藥特殊嗜好人群－吸煙者－飲酒者56兒童用藥嚴(yán)格掌握適應(yīng)證，精心挑選藥物根據(jù)兒童特點(diǎn)，選擇給藥途徑根據(jù)兒童不同階段，嚴(yán)格掌握用藥劑量根據(jù)兒童生理特點(diǎn)，注意給藥方法嚴(yán)密觀察兒童用藥反響，防止產(chǎn)生不良反響57嬰幼兒和兒童與成人劑量的折算小兒年齡相當(dāng)于成人用量比例小兒年齡相當(dāng)于成人用量比例出生～1月1/18～1/142歲～4歲1/4～1/31月～6月1/14～1/74歲～6歲1/3～2/56月～1歲1/7～1/56歲～9歲2/5～1/21歲～2歲1/5～1/49歲～14歲1/2～2/358老年人的臨床藥物動(dòng)力學(xué)老年人的藥動(dòng)學(xué)特點(diǎn)－吸收口腔粘膜吸收、胃腸道吸收、皮下和肌內(nèi)注射－分布－代謝－排泄老年人用藥的一般原那么－掌握用藥指征，用藥合理恰當(dāng)－嚴(yán)格遵循個(gè)體化原那么，審慎探索“最正確〞劑量59妊娠期用藥的藥物動(dòng)力學(xué)妊娠期母體藥動(dòng)學(xué)

－ADME

胎盤(pán)的藥物轉(zhuǎn)運(yùn)與代謝

－胎盤(pán)的藥物轉(zhuǎn)運(yùn)－影響因素－胎盤(pán)的藥物代謝－胎盤(pán)的藥物吸收胎兒的藥動(dòng)學(xué)藥物通過(guò)胎盤(pán)的影響因素－胎盤(pán)因素－母體藥物動(dòng)力學(xué)過(guò)程－藥物理化性質(zhì)－藥物的脂溶性和解離度、藥物分子的大小60妊娠期間可能影響藥動(dòng)學(xué)的母體生理學(xué)改變系統(tǒng)／功能生理改變

系統(tǒng)／功能生理改變心血管系統(tǒng)心輸出↑30一50％血液系統(tǒng)血漿容量↑50％心率↑20％紅細(xì)胞↑18-30%搏出↑10%血漿白蛋白↓30％動(dòng)脈壓←→血漿脂質(zhì)↑66%血流量呼吸系統(tǒng)潮氣量↑40%子宮↑到500m1呼吸頻率←→腎↑60％～80％胃腸道系統(tǒng)胃張力／運(yùn)動(dòng)↓肝←→或↑75%腸運(yùn)動(dòng)↓皮膚↑600一700％腎功能腎小球?yàn)V過(guò)率↑50％機(jī)體水↑脂肪↑

61哺乳期用藥的藥物動(dòng)力學(xué)藥物的乳汁分泌－藥物的脂溶性、分子量、蛋白結(jié)合率、乳母體內(nèi)藥物濃度、血漿/乳汁的pH差乳汁和嬰兒體內(nèi)的藥物濃度哺乳期禁用和慎用的藥物禁用于哺乳期的外用藥物哺乳期合理用藥原那么62妊娠期間可能影響藥動(dòng)學(xué)的母體生理學(xué)改變藥物母體血漿濃度乳汁藥物濃度乳兒血漿濃度

青霉素G60～1205～350.2～1.0差異顯著氨芐青霉素20～355～100.5～1.0氯丙嗪10.30.05～0.1異煙肼6～126～123～6差異不顯著鏈霉素20～3010～300.01～0.02苯巴比妥20～5020～5010～20安定0.5～1.50.2～1.00.2～0.8紅霉素5～2020～5010～20

63其它特殊人群的臨床藥物動(dòng)力學(xué)吸煙者的臨床藥物動(dòng)力學(xué)－ADME的影響－藥效的影響飲酒者的臨床藥物動(dòng)力學(xué)－ADME的影響－藥效的影響肥胖者的臨床藥物動(dòng)力學(xué)－ADME的影響－藥效的影響64肥胖者體內(nèi)藥代動(dòng)力學(xué)的特征發(fā)生變化的藥代動(dòng)力學(xué)項(xiàng)目變化趨勢(shì)舉例蛋白結(jié)合酸性藥堿性藥不變或下降不變或升高血漿中游離脂肪酸增加a1酸性蛋白增加分布容積明顯增加脂溶性藥物分布容積增加腎血流量增加水溶性藥物尿中排泄增加腎小管分泌增加氨基糖苷類(lèi)和萬(wàn)古霉素的排泄增加CYP3A4活性下降三唑侖的清除率下降CYP2E1活性增加氯羥苯惡唑等的清除率增加葡醛酸結(jié)合活性增加奧沙西泮的清除率增加65疾病狀態(tài)下的臨床藥物動(dòng)力學(xué)特征－肝臟功能異常CYP含量和活性下降肝去除率下降藥物與血漿蛋白結(jié)合率降低肝血流量減少首過(guò)效應(yīng)低下和生物利用度增加66疾病狀態(tài)下的臨床藥物動(dòng)力學(xué)特征－腎臟功能異常藥物的吸收減少以及生物利用度改變藥物的血漿蛋白結(jié)合率以及分布容積的改變藥物的代謝發(fā)生改變

藥物的排泄發(fā)生改變機(jī)體對(duì)藥物的感受性發(fā)生改變血液透析對(duì)藥代動(dòng)力學(xué)的影響67疾病狀態(tài)下的臨床藥物動(dòng)力學(xué)特征－充血性心力衰竭和心肌梗死藥物吸收減少表觀分布容積減少藥物的代謝能力下降臟器血流減少，藥物消除變慢首關(guān)效應(yīng)減少、生物利用度增加68疾病狀態(tài)下的臨床藥物動(dòng)力學(xué)特征－內(nèi)分泌疾病甲狀腺疾?。谞钕俟δ芸哼M(jìn)和低下時(shí)藥物動(dòng)力學(xué)的改變－甲亢和甲低時(shí)藥物動(dòng)力學(xué)變化的臨床意義糖尿?。獫{蛋白結(jié)合減少－代謝酶活性下降－腎去除率增加69治療藥物監(jiān)測(cè)治療指數(shù)低在治療濃度范圍內(nèi)存在非線性藥物動(dòng)力學(xué)特征血藥濃度個(gè)體差異大，如地高辛、他可莫司等病人某種病理狀況〔如肝、腎功能損傷、蛋白水平降低等〕導(dǎo)致體內(nèi)過(guò)程發(fā)生顯著改變需要長(zhǎng)期使用合并用藥產(chǎn)生相互作用導(dǎo)致藥物動(dòng)力學(xué)特征改變疑心藥物中毒70臨床監(jiān)測(cè)藥物品種類(lèi)別藥物強(qiáng)心苷類(lèi)地高辛抗心律失常藥胺碘酮抗癲癇藥苯巴比妥、苯妥英鈉、丙戊酸鈉、酰胺咪嗪三環(huán)類(lèi)抗抑郁藥阿米替林、丙咪嗪抗躁狂藥鋰鹽抗哮喘藥氨茶堿抗生素阿米卡星、慶大霉素、妥布霉素、奈替米星、萬(wàn)古霉素抗腫瘤藥甲氨蝶呤、氟尿嘧啶免疫抑制劑環(huán)孢霉素、他克莫司、西羅莫司、嗎替麥考酚酯71群體藥物動(dòng)力學(xué)的應(yīng)用臨床藥學(xué)

治療藥物監(jiān)測(cè)腎移植病人應(yīng)用環(huán)孢A的

群體藥物動(dòng)力學(xué)研究72NONMEMDose,Conc.,Patient’InfoModelValidationFinalPopPKModelCsAPopulationModelBuildingC-TDMDoseIndividualizationbySimulation研究目的以群體藥物動(dòng)力學(xué)方法建立以中國(guó)人群為對(duì)象的智能化環(huán)孢A數(shù)據(jù)庫(kù),指導(dǎo)臨床合理化用藥73群體藥物動(dòng)力學(xué)的模型化過(guò)程檢視數(shù)據(jù)根底結(jié)構(gòu)模型的建立初始結(jié)構(gòu)模型隨機(jī)誤差模型群體模型的建立正向模型化建立全量模型(p<0.05)逆向模型化建立最終模型(p<0.005)最終模型的校驗(yàn)內(nèi)部驗(yàn)證外部驗(yàn)證74實(shí)驗(yàn)設(shè)計(jì)對(duì)象:成年腎移植病人給藥:100~550mg/日采樣時(shí)間:C0,C2模型化工具:NONMEM75固定效應(yīng)因素的背景分析76環(huán)孢A原始血藥濃度-時(shí)間曲線(局部)77個(gè)體間/個(gè)體內(nèi)變異模型BaseModelStatisticalModel&ResidualRandomEffectModelFixedEffect(Covariate)Model78模型化過(guò)程的過(guò)程Covariates△OFVP-valueCovariates△OFVP-valueForwardInclusionBackwardEliminationPOD-366.32<0.05ALT10.808>0.001TBIL-71.923<0.05HCT47.239<0.001CBW-55.226<0.05INHI52.955<0.001Age-48.85<0.05Age57.155<0.001INHI-55.551<0.05CBW78.848<0.001HCT-45.838<0.05TBIL62.557<0.001ALT-10.81<0.05POD134.26<0.001HORM-3.109>0.05HGHT-2.437>0.05ALP-2.434>0.05GGT-1.261>0.05DRUG-1.06>0.05

79CsA最終群體藥物動(dòng)力學(xué)模型Inter-indv: CVCL=19.7% CVKA=179%Intra-indv: Prop=30.8% Addt=42.4ng/mL80OBSvs.PRED&IPREDWRESvs.PRED,TIME&ID81Inter-IndvVariabilityversusCovariates

BaseFinalBaseFinal82NONMEM法與刀切法計(jì)算結(jié)果的比較

NONMEMestimate

JackknifeestimateParameterEstimateSE95%C.I.EstimateSE95%C.I.CL/FTV(L/h)28.50.93226.7-30.328.50.84926.6-30.4V/FTV(L)1335.36122-1441342.848127-140fPOD

1.240.210.830-1.651.290.1590.926-1.644fTBIL0.2520.0430.168-0.3360.3060.0350.226-0.386fCBW0.1880.0350.119-0.2570.2170.0410.124-0.309fAge0.1910.0330.126-0.2560.1580.0330.082-0.233fINHI2.450.6661.14-3.762.80.4111.87-3.73fHCT0.2120.0410.132-0.2920.220.0490.108-0.332模型驗(yàn)證〔內(nèi)部〕83根底模型與最終模型預(yù)測(cè)誤差的比較

BasemodelFinalmodelME(ng/mL)(95%C.I.)-5.5-2.2(-21.8–10.8)(-17.4–12.84)MSE(ng/mL)22735923387

(95%C.I.)(22408–32310)(18820–27953)RMSE(ng/mL)(95%C.I.)115.1101.1(103.5–126.9)(89.7–112.4)SPE

Value(95%C.I.)-0.05(-0.04-0.14)

S.D.-0.97模型驗(yàn)證〔外部〕84CsA群體藥物動(dòng)力學(xué)模型的臨床應(yīng)用模型仿真?zhèn)€體化給藥85通過(guò)軟件C-TDM進(jìn)行給藥個(gè)體化CovariantInfoTestDose1~2ObservationsIndividualParametersSimulatedIndividual

Concentrationw/90%C.I.C-TDMSuggestedIndividualizedDoseTherapeuticalWindowPopulationPKModelbyNONMEM86查找添加刪除修改預(yù)測(cè)校正結(jié)果

打印報(bào)告C-TDM中各功能模塊87PredictionCurvesbyC-TDM(singledose)

-population,sub-populationandindividualpredictions88SimulationCurvebyC-TDMw/90%C.I.8990群體藥物動(dòng)力學(xué)的應(yīng)用臨床藥學(xué)

治療藥物監(jiān)測(cè)

新藥研究

臨床前以及臨床各期新藥評(píng)價(jià)

藥物動(dòng)力學(xué)/藥效學(xué)模型化

實(shí)驗(yàn)方案仿真

91某藥物的I期臨床

群體藥物動(dòng)力學(xué)研究92血藥濃度-時(shí)間曲線與志愿者背景信息93根底模型中各固定效應(yīng)因素

之間的關(guān)系94根底模型的選擇〔一、二、三室〕95根底模型的藥物動(dòng)力學(xué)參數(shù)96根底模型的圖形評(píng)價(jià)97根底模型中參數(shù)個(gè)體間變異與相關(guān)因素的關(guān)系98體重因素對(duì)于V1個(gè)體間變異校正前后的圖形比較Model302:BeforeBWadjustmentforV1Model312:AfterBWadjustmentforV199模型化過(guò)程100最終群體藥物動(dòng)力學(xué)模型101最終群體藥物動(dòng)力學(xué)模型的參數(shù)102最終模型的圖形評(píng)價(jià)103最終模型對(duì)于每一個(gè)體血藥濃度時(shí)間關(guān)系的擬合曲線104最終模型的內(nèi)部驗(yàn)證

以子數(shù)據(jù)組的擬合參數(shù)應(yīng)用于整體數(shù)據(jù)時(shí)得到的目標(biāo)函數(shù)NONMEM法與Jackknife法

所得參數(shù)的比較105最終模型的外部驗(yàn)證

建模組與驗(yàn)證組志愿者背景信息的比較106定量藥理學(xué)(Pharmacometrics)

定量研究解析藥理學(xué)現(xiàn)象的邊緣交叉學(xué)科

核心學(xué)科生物藥劑學(xué)〔Biopharmaceutics〕群體藥物動(dòng)力學(xué)〔PopulationPharmacokinetics,PopPD〕藥物動(dòng)力學(xué)/藥效動(dòng)力學(xué)〔Pharmacokinetics&Pharmacodynamics,PK/PD〕模型化與仿真技術(shù)〔Modeling&Simulation,M&S〕107血藥濃度與藥效之間的關(guān)系直接效應(yīng)模型(DirectEffectModedel)生物相模型(BiophaseModel)間接效應(yīng)模型(IndirectResponseModel,IDR)其它模型108全或無(wú)反響，分級(jí)反響〔非連續(xù)型反響〕梯度反響〔連續(xù)型反響〕單劑量效應(yīng)血藥濃度與藥效之間的關(guān)系109DrugResponseCurves1)CurveA2)CurveB -逆時(shí)針滯后回線(counter-clockwisehysteresisloop)3)CurveC -順時(shí)針滯后回線(clockwisehysteresisloop)1101)CurveA

1112)CurveB

-Counter-clockwisehysteresisloop作用部位處于血液隔室〔中央隔室〕或血液循環(huán)相對(duì)充分的器官藥效不是直接反響藥效來(lái)自于某一活性代謝產(chǎn)物與藥物的濃度相比，藥效與藥物的作用時(shí)間的關(guān)系更加密切1123)CurveC

-Clockwisehysteresisloop急性耐受性，去敏化負(fù)反響調(diào)節(jié)測(cè)定的是一沒(méi)有活性的代謝產(chǎn)物單劑量效應(yīng)113PharmacodynamicModel

－Michaelis-MentenEquation114PharmacodynamicModel

－Sigmoidmodel(Hill’sequation)115PharmacodynamicModel

－Sigmoidmodel(Hill’sequation)116PharmacodynamicModel

－Emax,EC50,andγ117C=0C<<EC50

C

EC50C>>EC50PharmacodynamicModel

－Sigmoidmodel(Hill’sequation)118Pharmacokinetic/PharmacodynamicLinkModel

－BiophasefortimedelayinPDeffect119BasicAssumptions

－Biophasemodel120BasicAssumptions

-Equations121Pharmacokinetic/PharmacodynamicLinkModel

-IDR:FourpossiblePDmodels122Pharmacokinetic/PharmacodynamicLinkModel

-IDR:ExpectedResponsesForthefourmodels123TranscriptionTranslationCYP3A1proteinDegradationCYP3A1GENEREInducerPXRmRNADegradation[S][P]Hepatocyte+CytoplasmNucleusMetaboliteDMEDME:drugmetabolizingenzyme[S]:substrate[P]:productPharmacokinetic/PharmacodynamicLinkModel

-atCellularlevel124Pharmacokinetic/PharmacodynamicLinkModel

-atCellularlevel125Pharmacokinetic/PharmacodynamicLinkModel

-分級(jí)反響〔CategoricalResponse〕126Pharmacokinetic/PharmacodynamicLinkModel

-分級(jí)反響：Logist回歸－概率127Pharmacokinetic/PharmacodynamicLinkModel

-分級(jí)反響：概率擬合曲線128藥物-藥物間相互作用〔Drug-DrugInteractions〕的研究

–瑞芬泰尼和七氟醚在中國(guó)成年病人人群中的PK/PDPharmacokinetic/PharmacodynamicLinkModel

-響應(yīng)曲面模型〔ResponseSurfaceModel〕129觀測(cè)結(jié)果

─喉鏡置入反響概率與兩藥物水平的關(guān)系130觀測(cè)結(jié)果

─喉鏡置入反響概率與兩藥物水平的關(guān)系131Areawithlessinformationformodeling,butdesireddrugcombinationfordesiredeffectCombinationcurvefor50%ofmaximumprobability觀測(cè)結(jié)果

─喉鏡置入反響概率與兩藥物水平的關(guān)系132Pharmacokinetic/PharmacodynamicLinkModel

-響應(yīng)曲面模型：不同藥物間相互作用的響應(yīng)曲面Variousresponsesurfaces(A)Additiveinteractionbetweentwoagonists;(B)Supra-additiveinteractionbetweentwoagonists;(C)Infra-additiveinteractionbetweentwoagonists;(D)Partialagonistandfullagonist;(E)Competitiveagonistandfullagonist;(F)Inversea