ICU患者侵襲性真菌感染

全國基層醫(yī)療機構

抗菌藥物合理應用培訓項目整理pptICU患者侵襲性真菌感染于凱江哈爾濱醫(yī)科大學附屬第二醫(yī)院整理ppt一、概述

在過去的幾十年中ICU患者IFI的發(fā)病率不斷增加，約占醫(yī)院獲得性感染的8～15%

其病原菌主要包括念珠菌和曲霉，念珠菌中白念珠菌是最常見的病原菌，但近年來非白念珠菌(如光滑念珠菌、熱帶念珠菌、近平滑念珠菌等)感染的比例在逐漸增加整理ppt

侵襲性曲霉感染的發(fā)生率亦在逐漸上升，占所有IFI的5.9%～12%。

ICU患者侵襲性真菌感染的病死率很高，侵襲性念珠菌感染的病死率達30%～60%，侵襲性曲霉感染的病死率則更高

一、概述整理ppt美國醫(yī)院院內(nèi)血流感染（BSL）：對24,179個病例的分析HilmarWisplinghoff,etal.ClinicalInfectiousDiseases2004;39:309–17病原菌10000例入院患者中的BSL病例BSL比例總數(shù)ICU病房非ICU病房粗死亡率%金黃色葡萄球菌b腸球菌屬c念珠菌屬c非ICU病房大腸埃希菌克雷伯菌屬銅綠假單胞菌腸桿菌屬沙門菌屬包氏不動桿菌總數(shù)ICU病房ICU病房患者與非ICU病房患者相比P<0.05在非中性粒細胞減少患者中更常見在中性粒細胞減少患者中更常見整理pptHilmarWisplinghoff,etal.ClinicalInfectiousDiseases2004;39:309–17

念珠菌屬的分布和與之相關的粗死亡率念珠菌屬（占分離菌的百分比）粗死亡率%白色念珠菌光滑念珠菌熱帶念珠菌近平滑念珠菌克柔念珠菌所有念珠菌整理ppt

近年來，非白色念珠菌的分離率有所上升

全球ARTEMISDisk研究結果顯示：1997-2003年非白色念珠菌分離率有所升高10.5%(n=2475)9.3%(n=2047)9.2%(n=1112)10.7%(n=2431)10.2%(n=2635)11.5%(n=3974)分離率(%)MAPfaller,etal.JClinMicrobiology.2005:5848-5859.整理ppt

非惡性腫瘤患者中侵襲性曲霉菌病

的發(fā)生率ICU收治1850例病例中127例確診/臨床診斷曲霉菌病Meerssemanetal.AmJRespCritCareMed2004;170:621-57%整理ppt主要影響嚴重免疫妥協(xié)的患者

患有血液系統(tǒng)惡性腫瘤，癌癥，干細胞移植和實體器官移植的患者長時間中性粒細胞減少免疫抑制治療移植物抗宿主病(GVHD)及其治療VandewoudeKH,AspergillosisintheICU-Thenew21stcenturyproblem?MedMycol.2006Sep;44Suppl:71-6.

整理pptTRANSNET移植相關感染監(jiān)控網(wǎng)絡（TranplantAssociatedInfectionSurvillanceNetwork,TRANSNET)CDC發(fā)起，美國阿拉巴馬州立大學作為協(xié)作中心，包括全美25家移植中心起始時間2001年3月統(tǒng)計的實體臟器移植受者數(shù)目為16184例（54%），HSCT受者數(shù)目為13933例（46%）登記IFI病例數(shù)1941例數(shù)據(jù)統(tǒng)計：2001年3月－2005年9月30日整理pptHSCT受者IFI的類型分布及病原體的分布PappasGP.2005由HSCT引起的IFIs（侵襲性真菌感染）HSCT（造血干細胞移植）自體移植同系移植異基因匹配移植相關異基因不匹配移植相關異基因移植不相關(15.91)念珠菌病曲霉病鐮刀菌病其他霉菌病肺囊蟲性肺炎(2.73%)接合菌病整理pptPappasGP.2005

SOT受者IFI的類型分布及病原體的分布由SOT引起的IFIs（侵襲性真菌感染）

SOT（實體器官移植）活體腎移植尸體腎移植心臟移植(6.70%)肺移植(6.16%)肝臟移植(25.68%)胰腺移植(7.54%)小腸移植其他曲霉病念珠菌病隱孢子蟲?。?.49%）地方病其他霉菌病其他酵母菌病肺囊蟲性肺炎(1.08%)接合菌病整理ppt

ICU患者侵襲性真菌感染的高危因素

免疫妥協(xié)

ICU患者的免疫狀態(tài)免疫受損免疫活性

ICU患者往往帶有多種插管，且消化道難以正常利用，較其他病人具有更多生理屏障損害，因此使得正常定植的條件致病真菌，以及環(huán)境中的真菌易于侵入原本無菌的深部組織和血液。

ICU患者與其它科室的患者相比，最突出的特點是其解剖生理屏障完整性的破壞。整理ppt①ICU患者病情危重且復雜②侵入性監(jiān)測和治療手段的廣泛應用③應用廣譜抗菌藥物④常合并糖尿病、COPD、腫瘤等基礎疾?、萜べ|(zhì)激素和免疫抑制劑在臨床上的廣泛應用⑥器官移植的廣泛開展⑦腫瘤化療/放療、HIV感染等導致患者免疫功能低下⑧ICU診治手段不斷提高，使重癥患者生存時間和ICU住院時間延長ICU患者IFI的高危因素主要包括整理ppt

住院時間長高敏感性糖尿病腎衰竭血液透析急性胰腺炎廣譜抗生素的使用中心靜脈導管癌癥和化療腸外營養(yǎng)外科手術移植服用免疫抑制劑多處念珠菌定植ICU中發(fā)生侵襲性念珠菌病的危險因素LuisOstrosky-ZeichnerCritCareMed2006;34:857–863整理pptICU患者念珠菌血癥的高危因素一項10年(1990-2000)的回顧性薈萃分析患者比例(%)CharlesPEetal.IntensiveCareMed.2003;29:2162-2169.整理ppt為什么？近年來，有曲霉病在非中性粒細胞減少的危重患者中發(fā)病率增高的報道

隨著在ICU的住院時間延長，伴隨巨噬細胞的失活和細胞間應答方式的改變，危重患者顯示出免疫功能的綜合降低。外周中性粒細胞的免疫功能被高血糖水平所影響。皮質(zhì)激素抑制中性粒細胞對曲霉菌菌絲的作用。JoséGarnacho-Montero，CriticalCare2005,9:R191-R199整理ppt名稱侵襲性真菌感染(invasivefungalinfections,IFI)侵襲性真菌?。?invasivefungaldisease,IFD)

學科不同整理ppt重癥患者IFI的診斷分3個級別：二、診斷宿主因素臨床特征微生物學檢查組織病理學確診擬診臨床診斷由危險（宿主）因素、臨床特征、微生物學檢查、組織病理學四部分組成。組織病理學仍是診斷的“金標準”。整理ppt（1）深部組織感染：正常本應無菌的深部組織經(jīng)活檢或尸檢證實有真菌侵入性感染的組織學證據(jù)；或除泌尿系、呼吸道、副鼻竇外正常無菌的封閉體腔/器官中發(fā)現(xiàn)真菌感染的微生物學證據(jù)（培養(yǎng)或特殊染色）。（2）真菌血癥：血液真菌培養(yǎng)陽性，并排除污染，同時存在符合相關致病菌感染的臨床癥狀和體征。（3）導管相關性真菌血癥對于深靜脈留置的導管行體外培養(yǎng)，當導管尖（長度5cm）半定量培養(yǎng)菌落計數(shù)>15CFU/ml,或定量培養(yǎng)菌落計數(shù)＞102CFU/ml，且與外周血培養(yǎng)為同一致病菌，并除外其他部位的感染可確診。1、確診整理ppt2、臨床診斷一項宿主因素一項主要或兩項次要臨床特征一項微生物學標準++整理ppt3、擬診+一項宿主因素一項主要或兩項次要臨床特征一項微生物學標準或整理ppt（1）危險（宿主）因素：4、診斷IFI的參照標準

長期使用機械通氣、體內(nèi)留置導管、全胃腸外營養(yǎng)和長期使用廣譜抗生素治療患者；持續(xù)中性粒細胞減少癥患者；長期應用類固醇激素患者等。器官移植患者、HIV感染患者、接受免疫抑制治療的腫瘤患者等。整理ppt（2）臨床特征①主要特征：存在相應部位感染的特殊影像學改變的證據(jù)。如侵襲性肺曲霉感染的胸部X線和CT影像學特征為:早期胸膜下密度增高的結節(jié)實變影；光暈征（Halosign）；新月形空氣征(air-crescentsign)；實變區(qū)域內(nèi)出現(xiàn)空腔等。②次要特征：肺部感染、鼻和鼻竇感染、中樞神經(jīng)系統(tǒng)感染的癥狀和體征等。整理ppt（3）微生物學檢查：

所有標本應為新鮮、合格標本

（1）血液、胸腹水等無菌體液隱球菌抗原陽性；（2）血液、胸腹水等無菌體液直接鏡檢或細胞學檢查發(fā)現(xiàn) 隱球菌外的其他真菌（鏡檢發(fā)現(xiàn)隱球菌可確診）；（3）未留置尿管情況下，連續(xù)2份尿樣培養(yǎng)酵母菌陽性或 尿檢見念珠菌管型；（4）直接導尿術獲得的尿樣培養(yǎng)呈酵母菌陽性；（5）更換尿管前后兩次獲得的兩份尿樣培養(yǎng)呈酵母菌陽性整理ppt

（6）氣道分泌物（包括經(jīng)口、氣管插管、BAL、PSB等手段獲取的標本）直接鏡檢/細胞學檢查發(fā)現(xiàn)菌絲/孢子或真菌培養(yǎng)陽性；（7）經(jīng)胸、腹、盆腔引流管/腹膜透析管等留取的引流液直接鏡檢/細胞學檢查發(fā)現(xiàn)菌絲/孢子或真菌培養(yǎng)陽性；（8）經(jīng)腦室引流管留取的標本直接鏡檢/細胞學檢查發(fā)現(xiàn)菌絲/孢子或培養(yǎng)陽性。（9）血液標本半乳甘露聚糖抗原（GM）或β-1，3-D葡聚糖（G試驗）檢測連續(xù)兩次陽性。整理ppt曲霉病:具有光暈征的結節(jié)是疾病早期的表現(xiàn)HerbrechtRetal.NEnglJMed.2002;347:408-415.整理ppt

結節(jié)和光暈征的病理表現(xiàn)凝固壞死急性出血整理ppt非中性粒細胞減少病人的特點可變的因素康復發(fā)熱咳嗽胸痛光暈征或月牙征伴細菌感染中性粒細胞減少者非中性粒細胞減少者16(31%)50(96%)35(67%)17(33%)82%8(15%)3(8%)25(69%)10(28%)4(11%)5%20(56%)CornilletA.CIDSept2006.VandewoudeCritCare2006:GreeneClinMicroinf2003.整理ppt

曲霉病

“半乳甘露聚糖（GM）”實驗

半乳甘露聚糖（GM）是曲霉細胞壁上一種抗原可以從血清、腦脊、胸水、BALF檢測到檢測血清中的GM抗原（IA活動時釋放入血）

I<0.5,GM抗原陰性陰性結果提示低于可檢測水平結果陰性也不能排除IA的診斷。如果結果陰性但懷疑為IA，應進行重復檢測

I>0.5,GM抗原陽性整理ppt1-3-β-D-葡聚糖檢測1-3-β-D-葡聚糖存在于念珠菌、曲霉等的細胞壁中，能特異性激活G因子，從而激活鱟試驗，此過程稱為G試驗。應用范圍：曲霉菌、念珠菌、鐮刀霉、毛孢子菌、足分支菌隱球菌、毛霉菌除外整理ppt因近年來，一些罕見的條件致病真菌也可引起深部感染，這就要求一種能迅速確定有無深部真菌感染的方法。當檢測到標本中葡聚糖含量較高時，即刻予以系統(tǒng)治療，不必等鑒定出種屬，否則會貽誤最佳治療時機。

缺點？優(yōu)點？檢測1-3-β-D-葡聚糖只能提示有無真菌侵襲性感染，不能確定為何種真菌整理ppt

ICU侵襲性真菌感染診斷的困境病情復雜，臨床癥狀不典型影像學表現(xiàn)特異性差實驗室水平的限制常不能進行活檢部分機構沒有條件做血清學試驗整理ppt

由于真菌感染的復雜性，目前多提倡分層治療，包括預防性治療、經(jīng)驗性治療、搶先治療及目標性治療。臨床診斷治療擬診治療靶向預防一般預防確診治療三、治療整理ppt經(jīng)驗性治療EmpiricalTherapy預防性治療(所有高?；颊?Prophylaxis(EntirePopulationatRisk)目標性治療TrueInfections搶先治療PreemptiveTherapy整理ppt

有關治療的基本問題治療

清單吡咯類多烯類脂質(zhì)劑棘白菌素類聯(lián)合治療

IFDWhat？菌種？藥物？When？我們應該在何時開始治療?整理ppt預后與真菌感染狀態(tài)的關系

時間

控制感染的可能性

感染的演進When？整理ppt

起始抗真菌治療與念珠菌血癥

預后的關系134例念珠菌血癥Morrelletal.AntimicrobAgChemother2005;49:3640-3645整理ppt

積極進行原發(fā)病治療盡可能保護解剖生理屏障

減少不必要的侵入性操作已經(jīng)存在解剖生理屏障損傷或進行了必要的有創(chuàng)操作后，應注意積極保護并盡早恢復屏障的完整

例如盡早拔除留置的導管，減少靜脈營養(yǎng)的應用時間，早日轉化為腸內(nèi)營養(yǎng)等。加強對于ICU環(huán)境的監(jiān)控，進行分區(qū)管理，建設隔離病房。1.預防治療（1）一般預防整理ppt

嚴格執(zhí)行消毒隔離制度、無菌技術操作規(guī)程、探視制度及洗手制度等，減少交叉感染的幾率。在醫(yī)院消除所有環(huán)境來源，對病房、儀器等進行定期嚴格的消毒，盡可能減少灰塵，避免污水存留。加強病房的通風，高效粒子空氣過濾器（HEPA）和層流（LAF）。

需對醫(yī)護人員及病人家屬加強衛(wèi)生宣教力度，開展醫(yī)院感染監(jiān)控，了解侵襲性真菌在當?shù)氐牟》N及其流行狀況。（1）一般預防整理ppt對于免疫功能抑制的重癥患者應該進行抗真菌藥物預防治療。對于ICU中無免疫功能抑制的患者一般不進行抗真菌藥物預防治療。靶向預防治療對于粒缺、移植的患者意義重大RexJH,ClinicalInfectiousDiseases.2001;32:1191-200.（2）靶向預防整理ppt

針對ICU患者真能從預防治療中獲益嗎？

我們的問題——面對的人群不同

降低真菌感染發(fā)生率，是否改善預后有爭論；存在耐藥、花費問題；對沒有微生物證據(jù)的患者進行預防治療，無額外益處；不支持對有危險因素的ICU患者均實施預防性治療；

需要大規(guī)模設計嚴謹?shù)膶嶒瀬砻鞔_從預防用藥中獲益最大的人群。共識：IntensiveCareMed.2002Dec;28(12):1708-17CCM2005;33:1928–1935.Ameta-analysisCCM2006;34:1216.Ameta-analysis.IntensiveCareMed.2005Nov;31(11):1479-87.ameta-analysis.整理ppt

針對的是擬診IFI的患者爭論多、難掌握、很重要

ICU患者一旦感染IFI，則病情的危重度和高死亡率使得經(jīng)驗治療的地位極為重要

高危,臨床表現(xiàn),但沒有真菌感染證據(jù)

存在高危因素的病人在進入危險期時開始

-長時間、嚴重的粒缺

-持續(xù)不明原因的發(fā)熱，廣譜抗生素治療無效或起初有效但

3-7d后再發(fā)熱

-侵襲性真菌感染不能被排除2.經(jīng)驗性治療整理ppt

在廣譜抗生素治療中出現(xiàn)嚴重的進行性加重的低氧血癥（在機械通氣，較高條件下），肺部影像有較大的變化，應高度考慮真菌的感染，開始即可選擇抗真菌譜廣，副作用小的抗真菌藥物。要積極尋找病因注意免疫功能變化監(jiān)測臟器功能的變化：肝功能、腎功能、特別是腸功能就目前國內(nèi)的情況來看，正確的早期經(jīng)驗性治療是降低IFI死亡率的關鍵2.經(jīng)驗性治療整理ppt藥物的選擇:個體化治療考慮可能的病原真菌患者預防用藥的種類藥物的抗菌譜、安全性和效價比等臟器功能危重程度，APACHE評分localepidemiology其它，如CRRT時的藥物應用2.經(jīng)驗性治療整理ppt

針對的是臨床診斷侵襲性真菌感染的患者。對有高危因素的患者開展連續(xù)監(jiān)測，包括每周2次胸部攝片、CT掃描、真菌培養(yǎng)及真菌抗原檢測等。如發(fā)現(xiàn)陽性結果，立即開始抗真菌治療，即搶先治療。搶先治療藥物選擇可參考所檢測到的真菌種類而定。治療應足量、足療程，以免復發(fā)。3.搶先治療整理ppt

針對的是確診侵襲性真菌感染的患者。針對真菌種類進行特異性抗真菌治療。以獲得致病菌的藥敏結果為依據(jù)，采用有針對性的治療，也可適當根據(jù)經(jīng)驗治療的療效結合藥敏結果來調(diào)整給藥。藥物選擇要參考藥物抗菌譜、藥理學特點、真菌種類、臨床病情和患者耐受性等因素后選定。4.目標治療整理ppt

真菌感染治療失敗的主要原因

診斷困難

臨床表現(xiàn)復雜、診斷手段滯后治療延遲

病情進展迅速、抗真菌藥物有效控制需較長時間有效藥物的選擇不當劑量不足，療程不足整理ppt病情危重程度與念珠菌血癥的治療反應率

APACHE評分----

Rexetal.ClinInfectDis2003;36:1221-1228.理想反應率%唑類聯(lián)合治療危重患者

510203040重?；颊咻p度患者危重患者0102030405060708090100整理ppt5.器官功能障礙患者抗真菌藥物治療ICU患者是IFI的高危人群，且往往都存在多器官功能障礙或衰竭，而臨床常用的抗真菌藥幾乎都有肝腎毒性及其它毒副作用。在抗真菌治療過程中，如何正確選擇和合理使用抗真菌藥物，盡可能的避免或減少器官損害。ICU醫(yī)生必須面對的難題：整理ppt

肝功能不全患者應用唑類藥物應密切監(jiān)測肝功能。轉氨酶輕度升高但無明顯肝功能不全的臨床表現(xiàn)時，可在密切監(jiān)測肝功能的基礎上繼續(xù)用藥；轉氨酶升高達正常5倍以上并出現(xiàn)肝功能不全的臨床表現(xiàn)時，應考慮停藥。

整理ppt

腎功能障礙或衰竭時藥物的選擇和劑量調(diào)整

氟康唑：肌酐清除率>50ml/min，不需調(diào)整；

<50ml/min，劑量減半。伊曲康唑：肌酐清除率<30ml/min時，不推薦靜脈給藥。伏立康唑：肌酐清