難治性癲癇的診斷與治療

難治性癲癇的診斷與治療

癲癇是神經(jīng)系統(tǒng)的常見病。發(fā)病率為0.6%1%。其中，60%70%的患者服用抗癲癇藥物時癲癇發(fā)作，一些患者服用過量藥物。目前我國約600萬以上的癲癇患者,每年新發(fā)癲癇患者65萬~70萬,大約25%為難治性癲癇。雖然目前癲癇的診療取得了很大的進展,但難治性癲癇患者的數(shù)量卻在日益增多。廣義難治性癲癇是指使用目前的抗癲癇藥物(AEDs)規(guī)范治療,不能終止其發(fā)作或已被臨床證實是難治的癲癇及癲癇綜合征。國外對難治性癲癇的描述有不同的名稱如“ChronicEpilepsy”,“RefractoryEpilepsy”,“IntractableEpilepsy”,“DrugresistantEpilepsy”,“Drugnon-responsiveEpilepsy”,從不同角度反映了難治性癲癇具有慢性、頑固性、難處理性、藥物抵抗性以及藥物不敏感性的特征。國外定義難治性癲癇通常是指經(jīng)兩種或兩種以上不同的AEDs治療,患者無滿意效果,癲癇的發(fā)作仍不能緩解。國內(nèi)提出的難治性癲癇診斷納入標(biāo)準(zhǔn),要求同時滿足以下的患者可優(yōu)先考慮為難治性癲癇:應(yīng)用適當(dāng)?shù)腁EDs正規(guī)治療且藥物濃度在有效范圍內(nèi);頻繁的癲癇發(fā)作每月至少4次以上;觀察2年以上癲癇發(fā)作仍不能控制且影響患者生活質(zhì)量;除外顱內(nèi)占位及進行性中樞神經(jīng)系統(tǒng)疾病。9早期識別早期診斷難治性癲癇是合理選擇治療方法和改善患者預(yù)后的關(guān)鍵。2009年國際抗癲癇聯(lián)盟(ILAE)制定了難治性癲癇的統(tǒng)一方案。該方案首先將抗癲癇治療效果分為以下3類:“發(fā)作緩解”指在治療觀察期間內(nèi),無發(fā)作的持續(xù)時間至少是治療前最長發(fā)作間隔時間的3倍或者1年(取決于兩者之間哪個更長);“治療失敗”指經(jīng)過合理治療后未達到以上發(fā)作緩解的標(biāo)準(zhǔn),包括在1年內(nèi)發(fā)作類型改變;“結(jié)果不明”指無發(fā)作的持續(xù)時間達到治療前最長發(fā)作間隔時間的3倍但短于1年。在以上治療效果分類的基礎(chǔ)上,結(jié)合使用AEDs數(shù)量這一要素,將癲癇對AEDs治療的反應(yīng)性分為“藥物有效性”、“藥物抵抗性”和“藥物反應(yīng)性不明”。因此,提出了“藥物抵抗性癲癇”的確切定義是:根據(jù)癲癇發(fā)作類型,合理選擇并正確使用至少2種耐受性好的AEDs單用或聯(lián)合使用進行治療后,患者無發(fā)作的持續(xù)時間未達到治療前最長發(fā)作間隔時間的3倍或者1年(取決于兩者之間哪個更長)。癲癇領(lǐng)域研究的不斷深入和多種新型AEDs的開發(fā)應(yīng)用,明顯改善難治性癲癇的診斷及治療現(xiàn)狀,本文就近年來有關(guān)難治性癲癇的治療文獻進行總結(jié)。一、抗癇藥物的作用機制癲癇的典型特征是沒有任何明確原因大腦中的神經(jīng)元的異?；顒右鸬姆磸?fù)癇性發(fā)作。目前AEDs治療可以使大多數(shù)癲癇患者的癥狀得到有效控制。一般來說,大約50%的患者在初始單藥治療時達到緩解發(fā)作,15%~25%的患者可通過改變或添加AEDs治療使發(fā)作緩解,而20%~30%的患者將不能達到滿意的發(fā)作緩解。目前國內(nèi)應(yīng)用較多的聯(lián)合用藥方式有丙戊酸鈉+拉莫三嗪、丙戊酸鈉+托吡酯、丙戊酸鈉+卡馬西平、拉莫三嗪+托吡酯等;一般主張兩種AEDs聯(lián)用,最多不要超過三種AEDs聯(lián)合。在過去的十多年中,一些安全性更好的新型AEDs被引入市場,更好地控制了癲癇的發(fā)作,特別是對那些難治性癲癇患者。因此,現(xiàn)在認(rèn)為添加新的AEDs是治療難治性癲癇的有效方法。新型抗癇藥物作用機制包括以下幾個方面:降低興奮性氨基酸及其受體的功能,降低神經(jīng)細(xì)胞的興奮性的藥物如托吡酯等;增強γ-氨基丁酸及其受體的功能,加強中樞抑制功能的藥物如托吡酯和加巴噴丁等;作用于離子通道發(fā)揮作用,其中抑制電壓門控性鈉離子通道的藥物如托吡酯、拉莫三嗪、唑尼酰胺和Carisbamate;鈣離子通道阻滯劑如托吡酯、唑尼酰胺和普瑞巴林等;選擇性結(jié)合突觸囊泡蛋白SV2A類藥物如左乙拉西坦和布瓦西坦片等;抑制糖酵解類藥物如2-脫氧-d-葡萄糖等。1.癲癇部分性發(fā)作情況是一種新型廣譜抗癲癇藥,其化學(xué)結(jié)構(gòu)與其他AEDs完全不同,為毗哺果糖氨基磺酸酯。最近的研究發(fā)現(xiàn),托吡酯對1~24個月難治性癲癇部分性發(fā)作的嬰兒有效,且安全性好?；仡櫺苑治鐾羞刘?5名成年難治性癲癇發(fā)作持續(xù)狀態(tài)患者的研究發(fā)現(xiàn),啟動使用托吡酯、沒有額外的AEDs并停止連續(xù)靜脈麻醉藥,在第1天難治性癲癇發(fā)作持續(xù)狀態(tài)累計停止患者為4/35(11%),第2天為10/35(29%),在第3天為14/35(40%)。結(jié)果提示托吡酯是難治性癲癇發(fā)作持續(xù)狀態(tài)的添加治療,沒有明顯的副作用或并發(fā)癥。2.左乙拉西坦在兒童難治性癲癇治療的療效和觀察訴狀及藥物作用情況為吡咯烷類似物,選擇性地結(jié)合突觸囊泡蛋白SV2A,參與囊泡的聚合與胞吐作用,從而調(diào)節(jié)神經(jīng)遞質(zhì)釋放而發(fā)揮抗癲癇作用。左乙拉西坦是一種新型的AEDs,已獲得批準(zhǔn)在兒童中使用。一個多中心觀察性回顧性研究報道了左乙拉西坦在200例難治性癲癇兒童中使用情況,納入研究的兒童年齡范圍為0.3~19歲(平均9歲),發(fā)病年齡中位數(shù)為3年(范圍0~13年),其結(jié)果顯示左乙拉西坦的耐受性良好,1年的保留率為49%,無嚴(yán)重不良事件,只有24%的患者有相關(guān)的不良事件報告(主要是情緒或行為上的變化)?；颊叱掷m(xù)服藥達2個月、6個月和12個月后有明顯好轉(zhuǎn)(癲癇發(fā)作減少>50%)的比率分別為60%、40%和32%,其中包括癲癇發(fā)作消失的比例分別為14%、14%和5%。其結(jié)果證實左乙拉西坦治療兒童難治性癲癇的療效和耐受性較好,尤其是在12個月內(nèi)表現(xiàn)出良好的療效和保留率。另一項研究也評價了左乙拉西坦在兒童難治性癲癇的治療的療效和耐受性。共有102例難治性癲癇兒童[男56例,女46例,平均年齡(96±31.15)個月]被納入研究。均接受左乙拉西坦作為添加治療并觀察癲癇發(fā)作頻率的變化及不良事件,在隨訪治療至少6個月后結(jié)果顯示:102例患者中有46例(45.1%)癲癇發(fā)作頻率減少超過50%,有16例患者(15.6%)癲癇發(fā)作消失。在部分性發(fā)作中,左乙拉西坦減少發(fā)作頻率超過50%的比例占58.3%,在原發(fā)性全身性癲癇發(fā)作比例為32%,在部分性和全身性癲癇發(fā)作的比例為17.6%。以上結(jié)果均證實左乙拉西坦作為添加治療可減少各類型癲癇的發(fā)作頻率,其中似乎對部分性發(fā)作最有效;且對兒童有很好的耐受性。3.藥物使用情況是通過阻滯電壓依賴性鈉通道、T型鈣離子通道和羥自由基清除活動起到抗氧化作用發(fā)揮抗癲癇作用。有一項探討唑尼沙胺在兒童難治性癲癇輔助治療的療效和安全性的研究,回顧性分析了163例頑固性癲癇患兒(男107例,女56例)?；颊呙吭掳d癇發(fā)作超過4次,且聯(lián)合應(yīng)用2種以上藥物,予以唑尼沙胺治療后隨訪至少6個月結(jié)果顯示:163例患者中79例(48.5%)的發(fā)作頻率減少超過50%,25例(15.3%)無癲癇發(fā)作。在兒童部分性發(fā)作類型的患者中,癲癇發(fā)作減少大于50%的比率為40.5%(17/42);在全面性癲癇發(fā)作的患兒中,癲癇發(fā)作減少大于50%占51.2%(62/121)。其中有36例患者主要表現(xiàn)為肌陣攣性發(fā)作,20例(55.6%)的患者的發(fā)作減少50%以上,9例(25%)患者無癲癇發(fā)作。平均藥物維持劑量8.2mg·kg-1·d-1(范圍5.0~16.0mg·kg-1·d-1)。有15例患兒(9.2%)出現(xiàn)不良事件記錄,主要包括嗜睡(8例)、疲勞、厭食,但均較短暫。其結(jié)果提示唑尼沙胺輔助治療各種兒童難治性癲癇是有效和安全的。4.普瑞爾巴治療癲癇的療效是一種新型AEDs,作用于突觸前鈣離子通道,調(diào)節(jié)神經(jīng)遞質(zhì)的釋放。一項前瞻性、開放性、附加試驗共納入了重度耐藥癲癇患兒19例,其年齡范圍為4~15歲。其中大多數(shù)(74%)每天均有發(fā)作且多藥治療無效,有58%的患者癲癇發(fā)作癥狀明顯,74%的患者伴有相關(guān)的認(rèn)知功能障礙。普瑞巴林劑量保持在150~300mg/d。結(jié)果1例患者的癲癇無發(fā)作,7例患者的癲癇發(fā)作減少>50%。在普瑞巴林治療后,每日發(fā)作的兒童百分比從74%減少到37%。6例患者出現(xiàn)副作用,主要表現(xiàn)為明顯的嗜睡、頭暈、體重增加或行為改變。5例患者因缺乏療效而撤藥。研究結(jié)果提示普瑞巴林是治療兒童難治性癲癇的有益補充。5.布瓦西坦片癲癇患者是致難治性癲癇部分性發(fā)作的個體是一個新型高親和力的突觸囊泡蛋白2A配體,抑制神經(jīng)元電壓依賴性鈉通道,用于治療難治性癲癇部分性發(fā)作。一項探索性隨機雙盲平行組安慰劑對照Ⅱb期試驗曾共納入208例患者,最終有197例完成研究。所納入的癲癇患者年齡范圍為16~65歲,均在過去4周接受1~2種AEDs治療但仍有4次以上部分性發(fā)作。研究發(fā)現(xiàn),與安慰劑相比,在為期10周的治療后,布瓦西坦片50mg/d和150mg/d均對患者有明顯療效。在服用布瓦西坦片50mg/d的患者中,9例難治性癲癇部分性發(fā)作患者無癲癇發(fā)作;而服用布瓦西坦片150mg/d的患者中,3例難治性癲癇部分性發(fā)作患者無癲癇發(fā)作。布瓦西坦的主要不良事件發(fā)生與安慰劑組的發(fā)生率相似,均為輕度至中度的疲勞、頭痛、鼻咽炎、惡心、嗜睡和頭暈。無患者因不良事件而中斷治療。結(jié)果表明布瓦西坦片輔助治療年齡為16~65歲的難治性癲癇部分性發(fā)作患者有效且耐受性良好。6.兩組癲癇模型的比較是一種新的抗驚厥類藥物,其作用機制是抑制電壓門控性鈉通道和電壓激活性鈣通道。通過培養(yǎng)的海馬神經(jīng)元觀察carisbamate(RWJ333369)對自發(fā)反復(fù)癇樣放電的發(fā)展及其神經(jīng)保護作用的影響。該模型利用低鎂3h來模擬癲癇持續(xù)狀態(tài)。結(jié)果顯示carisbamate可預(yù)防癇樣放電的發(fā)生,表現(xiàn)為carisbamate治療神經(jīng)元癇樣放電的頻率和持續(xù)時間顯著減少。當(dāng)用苯妥英鈉和苯巴比妥替代carisbamate時,無法阻止神經(jīng)元癇樣放電的發(fā)生和發(fā)展。實驗結(jié)果說明carisbamate在體外可防止癇樣放電的產(chǎn)生和發(fā)展,為防止腦損傷后的癲癇樣放電的發(fā)生提供一個新的治療途徑。有一項為期14周評估carisbamate800mg/d和1200mg/d對部分性癲癇發(fā)作患者輔助治療的療效的雙盲的研究共納入了547例患者,434例患者(79%)完成了研究。結(jié)果顯示在減少癲癇部分性發(fā)作中位數(shù)百分比方面,聯(lián)合carisbamate劑量組與安慰劑組無顯著差異。聯(lián)合carisbamate組有較多的不良事件如頭暈。結(jié)果提示對部分性發(fā)作患者在劑量范圍內(nèi)輔助carisbamate治療的療效與安慰劑相比沒有差異,說明carisbamate的抗癲癇作用的有效性及安全性仍需進一步研究。2DG是一種非代謝葡萄糖,不同于葡萄糖的是2號位點上少1個氧原子。2DG是由細(xì)胞攝取,但因它抑制磷酸葡萄糖異構(gòu)酶,不參與糖酵解,從而抑制糖酵解發(fā)揮抗癲癇作用。糖酵解途徑抑制劑2DG發(fā)揮抗癲癇機制不同于目前可用的抗驚厥藥。體外癲癇模型研究表明,2DG可降低成年和幼年大鼠海馬腦片CA3區(qū)約50%的癲癇發(fā)作高頻活動。此外2DG也可減少4-氨基吡啶誘發(fā)癇樣爆發(fā)。在體癲癇模型發(fā)現(xiàn),用2DG預(yù)處理可有效保護75%大鼠因角膜刺激誘發(fā)的癲癇和8%~50%小鼠聽源性刺激誘發(fā)的癲癇。此外,大鼠2DG可降低毛果蕓香堿誘導(dǎo)的癲癇發(fā)作程度,減少發(fā)作的持續(xù)時間。然而2DG卻不能預(yù)防電休克發(fā)作、戊四唑誘導(dǎo)的癲癇發(fā)作、杏仁核點燃癲癇和紅藻氨酸誘導(dǎo)的大鼠急性癲癇。目前的研究認(rèn)為2DG抗癲癇作用可能是通過激活K-ATP通道,對癲癇的反復(fù)發(fā)作發(fā)揮作用。8.臨床療效和不良反應(yīng)也稱拉考沙胺,是最新批準(zhǔn)的AEDs,2008年開始在英國上市。其抗癲癇作用被認(rèn)為是通過調(diào)節(jié)鈉通道緩慢失活,并在一些隨機對照試驗已顯示其療效和耐受性。一個單中心、大型隊列研究中發(fā)現(xiàn),連續(xù)服用拉科酰胺片治療難治性癲癇的保留率,1年為62%,2年為45%,3年為35%。服藥期間有18%患者報告發(fā)作顯著減少或發(fā)作停止超過6個月,其中4例發(fā)作停止超過1年。長期療效與唑尼沙胺和普瑞巴林相似。不良事件的報告為61%,絕大多數(shù)與中樞神經(jīng)系統(tǒng)有關(guān)。大多數(shù)臨床因素沒有影響保留率,撤出不是因為不良事件的發(fā)生,而往往是因為無效。9.艾利西片治療局灶性癲癇的臨床療效一種新型抗癲癇藥,其作用與卡馬西平和奧卡西平相似,用于難治性癲癇的治療。通過對61例具有廣泛耐藥性癲癇的橫截面評估研究,發(fā)現(xiàn)最常見的癲癇形式是顳葉癲癇(占62.3%)。最常見的病因是顳葉內(nèi)側(cè)硬化(26.2%)。采用艾利西平片替代卡馬西平和奧卡西平,平均隨訪時間為(4.7±3.2)個月。有40例患者隨訪超過3個月,發(fā)作頻率每月平均下降63.6%。不良事件發(fā)生概率為54%,都出現(xiàn)在滴定階段。3個月的保留率是75.4%?？偣灿?5例患者成功用艾利西平片替代卡馬西平和奧卡西平,副作用是短暫的。在3個月的轉(zhuǎn)變治療后,發(fā)作頻率平均減少了20%。研究認(rèn)為艾利西平片有效地治療局灶性癲癇,其早期的保留率>70%。艾利西平片快速替代卡馬西平和奧卡西平治療是安全的。10.lenn思維下的臨床療效2008年獲得FDA批準(zhǔn)在美國上市,用于癲癇Lennox-Gastaut綜合征的輔助治療。一項]研究評估使用盧非酰胺輔助治療兒童難治性全身性癲癇的療效和耐受性。研究對象包括20例Lennox-Gastaut綜合征,5例嬰兒嚴(yán)重肌陣攣性癲癇(Dravet綜合征和非分類難治性全身性癲癇患者)。在3個月和6個月發(fā)作減少50%以上的患者被定義為有效。在3個月和6個月的總有效率是37.7%和34.0%。在3個月時,Lennox-Gastaut綜合征患者的有效率為40.0%,痙攣/強直發(fā)作患者的有效率為38.5%,明顯高于Dravet綜合征的20.0%和肌陣攣發(fā)作的20.0%。整個6個月的研究,Lennox-Gastaut綜合征有效率為38.5%,痙攣/強直發(fā)作有效率為30.0%。結(jié)果提示,盧非酰胺兒童難治性全面性癲癇綜合征是有效的、合理的,耐受性良好。11.司替戊醇對丙戊酸鈉與氯巴占控制不佳的治療是一種抗驚厥藥物,作為丙戊酸鈉和氯巴占的添加治療用于嬰兒嚴(yán)重肌陣攣性癲癇(Dravet綜合征)。一項隨機雙盲試驗中,司替戊醇輔助用于丙戊酸鈉與氯巴占控制不佳的患者(≥3歲)治療2個月,結(jié)果司替戊醇組的有效率為71%,明顯高于安慰劑組的5%。試驗期間,司替戊醇組有一半的患者發(fā)作停止。司替戊醇最常見的不良事件是嗜睡、喪失食欲和減肥,與藥物抑制細(xì)胞色素P450同工酶有關(guān)。研究認(rèn)為司替戊醇是嬰兒嚴(yán)重肌陣攣性癲癇的一個理想治療選擇。12.瑞替加濱對難治性部分發(fā)作的安全性評估,是否可依“連續(xù)作”提出了以信是同時作為鉀離子通道的開啟者和γ-氨基丁酸(GABA)的增強劑,對頑固性癲癇患者的癲癇部分發(fā)作的治療是有效的。在兩個評估瑞替加濱對難治性部分發(fā)作的安全性和耐受性試驗,開放標(biāo)簽的擴展研究中發(fā)現(xiàn),336例(60%)患者接受瑞替加濱治療超過12個月。癲癇發(fā)作頻率平均減少53%,有效率為52.5%。連續(xù)6個月和12個月無癲癇發(fā)作分別為13.1%和7.1%。瑞替加濱最常見的不良反應(yīng)包括頭暈、嗜睡、頭痛和疲勞。二、非抗癲癇藥物的治療對單用或者聯(lián)合抗癇藥物治療不滿意的難治性癲癇,可選用非抗癇藥物進行治療如氟桂利嗪、金剛烷胺、丙種球蛋白及維生素。1.金剛烷胺治療難治性失神發(fā)作療效數(shù)個開放式的研究顯示金剛烷胺對兒童難治性全身性癲癇有益。金剛烷胺已被證明對失神發(fā)作和肌陣攣型發(fā)作有效?；仡櫺苑治鼋饎偼榘分委熾y治性失神發(fā)作的療效,結(jié)果顯示開始治療后3個月、6個月和12個月發(fā)作頻率減少了50%~90%。結(jié)果說明了金剛烷胺可能是難治性失神發(fā)作一種有效的替代治療。2.性癲癇患者的隨機分析氟桂利嗪已經(jīng)被認(rèn)為是難治性癲癇的一個添加治療。為了評價氟桂利嗪治療難治性癲癇的有效性及安全性,對8個有關(guān)氟桂利嗪添加治療難治性癲癇的隨機對照試驗數(shù)據(jù)進行分析。Meta分析結(jié)果顯示:在常規(guī)治療基礎(chǔ)上,與安慰劑和不治療相比,氟桂利嗪可以提高成人和小兒難治性癲癇治療的有效率,且差異有統(tǒng)計學(xué)意義。氟桂利嗪的主要不良反應(yīng)有嗜睡、疲乏、頭暈、頭痛和體重增加,但不良反應(yīng)除體重增加外主要出現(xiàn)在用藥早期,用藥一段時間或經(jīng)減小劑量、對癥處理后就會消失或自行緩解。目前研究表明氟桂利嗪治療難治性癲癇有效且安全性較好。3.影像學(xué)檢查結(jié)果有研究報道,在傳統(tǒng)的抗驚厥治療難治性癲癇的基礎(chǔ)上,給8例患者(年齡1.3~13歲)大劑量靜脈注射丙種球蛋白(200mg/kg,每周3次,3周后重復(fù))治療后的免疫學(xué)檢查結(jié)果顯示正常。有4例患者的臨床和腦電圖結(jié)果顯著改善,1例患者部分改善,3例患者無改善。結(jié)果提示高劑量的丙種球蛋白可能對兒童難治性癲癇有益。4.癲癇發(fā)作控制總有效率鐘斌才等的研究(納入80例難治性癲癇患兒,隨機分為兩組,40例僅采用AEDs治療為對照組、40例AEDs添加維生素E治療為維生素E組)結(jié)果顯示維生素E組癲癇發(fā)作控制總有效率高于對照組。表明添加維生素E可使難治性癲癇患兒癲癇發(fā)作控制總有效率顯著提高,維生素E能夠通過清除自由基起到輔助抗兒童癲癇作用。5.口服維生素b輔助治療難治性癲癇模型的制備一項對82例小兒難治性癲癇的隨機對照試驗研究(其中對照組44例,男25例,女19倒,年齡8~61月,平均年齡2.4歲,給予強的松口服治療;治療組38倒,男22例,女16例,年齡9~58個月,平均年齡為2.1歲,除加用強的松口服外,另給大劑量維生素B6口服,30~50mg·kg-1·d-1,分3次口服,兩組原AEDs用法不變,療程8~12周)結(jié)果顯示:口服維生素B6輔助治療難治性癲癇有效控制率達94.74%,其療效明顯優(yōu)于對照組。同時腦電圖也得到了大大改善,且無任何毒副作用。大劑量口服維生素B6輔助治療小兒難治性癲癇有效、安全,無明顯毒副作用,值得臨床推廣應(yīng)用。三、難治性部分性癲癇中病因病機的認(rèn)識中醫(yī)學(xué)中難治性癲癇多稱為癲癇難治證,癲癇難治證多病程較長,逐漸加重。長期的病變過程產(chǎn)生復(fù)雜的病理機制,其臨床表現(xiàn)較為復(fù)雜,病因又常常相互影響或轉(zhuǎn)化,所以各種證類交錯互見。或邪實為主,痰、瘀多種實邪同時并存;或本虛為主,“正虛”涉及脾腎等多臟腑功能的減退。各家對難治性癲癇的病因病機認(rèn)識不盡相同,故治療也有所差異。但是中藥對難治性癲癇的療效還有待于大規(guī)模臨床試驗研究。四、例生酮飲食療效的分析生酮飲食指的是高脂肪、低蛋白和低碳水化合物的飲食,已成功地用于治療難以控制的癲癇患者。生酮飲食可能對部分患者有效的方式是通過影響丙酮的代謝進而影響K+通道。一項為期1年評估生酮飲食作為添加治療成人慢性難治性癲癇的療效和耐受性的研究結(jié)果顯示:5例生酮飲食的患者癲癇發(fā)作明顯減少,2例患者癲癇發(fā)作減少了50%~90%。按月分別分析研究發(fā)現(xiàn),至少1個月的生酮飲食治療后,26.6%的患者癲癇發(fā)作減少≥50%。其常見的副作用是胃腸功能紊亂,體重減輕和疲勞。生酮飲食缺點為限制卡路里、液體和蛋白質(zhì)。近年來,采用阿特金斯飲食可以生酮卻避免這些限制。一項對51例年齡在1~16歲的難治性癲癇患兒的臨床觀察研究發(fā)現(xiàn),經(jīng)過3個月的治療與阿特金斯飲食法,16例(67%)癲癇發(fā)作頻率減少>50%,有6例(25%)的臨床改善>90%,5例無癲癇發(fā)作。阿特金斯飲食法可以被認(rèn)為是一種對兒童難治性癲癇安全有效的替代治療。五、vns治療難治性癲癇的臨床效果迷走神經(jīng)刺激術(shù)(VNS)是將一脈沖發(fā)射器植入患者胸前皮下組織,其電極與迷走神經(jīng)相連,通過刺激迷走神經(jīng)以控制癇性發(fā)作的一種治療方法。有研究報道,通過對9例難治失神癲癇患者采用迷走神經(jīng)刺激治療,平均隨訪33.9個月后,1例患者達到完全停止發(fā)作(ILAE1級),6例患者達到ILAE4級和2例患者達到ILAE5級。平均每天發(fā)作頻率減少為(53.5±60.3)%,VNS可視為難治失神癲癇患者的治療選項。在巴西,一項為期4年對6例難治性癲癇(患者VNS植入時平均年齡29歲,平均隨訪時間26.6個月)的個案研究結(jié)果顯示,所有患者發(fā)作頻率降低,2例減少40%~50%,4例減少≥80%。3例患者不再需要經(jīng)常住院治療。2例以前僅限于輪椅的患者因情緒改善現(xiàn)已開始行走。以上研究均證明VNS是一個很好的治療難治性癲癇的選擇。一項為期1年對45例難治性癲癇進行VNS治療后顯示:對成人和兒童總有效率為67%(6/9)和64%(23/36)。22例VNS治療已超過1年有效率為73%,而在23例治療不超過1年的有效率為57%,均具有統(tǒng)計學(xué)上的差異。VNS的主要副作用有聲音嘶啞和咳嗽。試驗中有1例患者因發(fā)作加重而中途終止迷走神經(jīng)刺激,1例患者死于癲癇持續(xù)狀態(tài)。綜上表明:VNS治療難治性癲癇是安全有效的,其治療時間可能是影響預(yù)后的關(guān)鍵因素之一。腦深部刺激(DBS)是控制難治性癲癇的一種治療方法。對于藥物治療不能達到滿意控制的癲癇發(fā)作或不符合手術(shù)切除癲癇灶的難治性癲癇的患者均可以受益于DBS。最常用的DBS立體定向目標(biāo)有丘腦前核、丘腦底核、丘腦中央內(nèi)側(cè)核、海馬、杏仁核和小腦。目前DBS被認(rèn)為是一種對成人及青少年各種類型癲癇均有效的方法。其副作用的發(fā)生可能與植入的電極及與刺激本身有關(guān)。目前,大量的文獻報道有關(guān)應(yīng)用DBS治療難治性癲癇,有望催生DBS治療難治性癲癇標(biāo)準(zhǔn)化方案的盡早誕生。至于DBS治療的最佳結(jié)構(gòu)及具體刺激參數(shù)目前還無明確規(guī)定,因此DBS治療的長期有效性及不良反應(yīng)還有待進一步觀察。低溫被認(rèn)為是一種終止癇性發(fā)作的物理療法,其原理是通過局部冷卻來阻止局灶性癲癇的發(fā)作。目前,針對難治性癲癇持續(xù)狀態(tài)的治療除了傳統(tǒng)的抗驚厥藥物外,還需要配合一定劑量的麻醉藥物以抑制癲癇發(fā)作。但此方法病死率高且不能完全控制難治性癲癇的發(fā)作。有實驗證實低溫可顯著抑制癲癇樣活動。該研究共納入4例難治性癲癇患者,分別給予苯二氮類和(或)巴比妥注射的治療與低溫(目標(biāo)溫度:31~35℃,采用血管內(nèi)的冷卻系統(tǒng))治療,并采集連續(xù)監(jiān)測腦電圖數(shù)據(jù)。其結(jié)果顯示低溫治療是有效的:4例患者均中止發(fā)作活動且停用咪達唑侖注射,3例患者腦電圖顯示癥狀得到抑制。在復(fù)溫后,2例患者仍然無癲癇發(fā)作。4例患者均表現(xiàn)出明顯的發(fā)作頻率減少。其不良事件主要包括發(fā)抖、有無出血/凝血功能障礙、有無靜脈血栓栓塞等。2例死亡,但可能與低溫?zé)o直接關(guān)系。1例患者可能是因巴比妥類藥物的使