變更管理以及風(fēng)險評估課件

變更管理以及風(fēng)險評估

2011.11.09變更管理以及風(fēng)險評估2011.11.09目

錄

變更控制.?為什么對變更要進行控制

？

?法規(guī)要求

?范圍

?變更控制流程和實例

風(fēng)險評估

?質(zhì)量風(fēng)險管

目錄變更控制.?為什么對變更要進行控制？?法規(guī)目前變更控制過程常見的問題：

1.沒有經(jīng)過申請就進行變更。

2.變更行為考慮不全，有些驗證未進行，有些監(jiān)控未進行。

3.穩(wěn)定性研究未進行

4.變更不能按期關(guān)閉，產(chǎn)品不能放行。

5.風(fēng)險評估沒有或不充分

目前變更控制過程常見的問題：1.沒有經(jīng)過申請就進行變更。為什么對變更進行控制

1.產(chǎn)品使用于預(yù)定用途

2.質(zhì)量可靠并符合注冊標(biāo)準(zhǔn)。

3.產(chǎn)品或設(shè)施的生命周期內(nèi)的所有變更均應(yīng)能有效追溯。

4.應(yīng)滿足所有的法規(guī)要求

為什么對變更進行控制1.產(chǎn)品使用于預(yù)定用途2.質(zhì)量可靠并供應(yīng)商

工藝改進

設(shè)備改進

新設(shè)備

新產(chǎn)品引進

變

更

檢驗方法

清洗程序

驗證狀態(tài)改變

質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)

法規(guī)更新

供應(yīng)商工藝改進設(shè)備改進新設(shè)備新產(chǎn)品引進變更檢驗變更范圍控制

1.新產(chǎn)品上市

新品種、新劑量的產(chǎn)品、新包裝規(guī)格的產(chǎn)品上市。

2.現(xiàn)有產(chǎn)品撤市

現(xiàn)有品種、現(xiàn)有劑量的產(chǎn)品、現(xiàn)有包裝規(guī)格的產(chǎn)品退市

變更范圍控制1.新產(chǎn)品上市新品種、新劑量的產(chǎn)品、新包裝規(guī)變更范圍控制

3.場地的變更

生產(chǎn)現(xiàn)場地點的變更；如包裝場地的變更

。

4.規(guī)模變更：包括批量的增加或減少

變更范圍控制3.場地的變更生產(chǎn)現(xiàn)場地點的變更；變更范圍控制

5.設(shè)施、設(shè)備的變更

HVAC：改變送回風(fēng)管的管路；風(fēng)口的大小、位置；消毒系統(tǒng)；改變氣流組織；過濾器的更換，結(jié)構(gòu)隔斷

純化水系統(tǒng)：制水設(shè)備；儲水設(shè)備；管路和用水點；消毒方式

生產(chǎn)設(shè)備：新增、報廢、功能調(diào)整

變更范圍控制5.設(shè)施、設(shè)備的變更HVAC：改變送回變更范圍控制

6.檢驗方法和質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)變更：

原輔料，包裝材料、中間體和成品

變更范圍控制6.檢驗方法和質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)變更：原輔料，包裝材料物料級別變更導(dǎo)致標(biāo)準(zhǔn)變更

提高標(biāo)準(zhǔn)

去除一項測試

標(biāo)準(zhǔn)

法定標(biāo)準(zhǔn)的改變

放寬標(biāo)準(zhǔn)

分析方法的改變

物料級別變更導(dǎo)致標(biāo)準(zhǔn)變更提高標(biāo)準(zhǔn)去除一項測試標(biāo)準(zhǔn)法6.生產(chǎn)工藝的變更：

變更內(nèi)容舉例

變更情況

工序變更

變更內(nèi)容舉例

85物料品種

溶劑組份

制劑處方

6.生產(chǎn)工藝的變更：變更內(nèi)容舉例變更情況工序變更變更6.生產(chǎn)工藝的變更：

變更內(nèi)容舉例

變更情況

原料培養(yǎng)基

變更內(nèi)容舉例

85操作條件

多項變更

6.生產(chǎn)工藝的變更：變更內(nèi)容舉例變更情況原料培養(yǎng)基變更的分類

主要變更：對注冊信息、驗證狀態(tài)、質(zhì)量以及EHS有影響的

次要變更：

對產(chǎn)品生產(chǎn)、檢驗、分發(fā)等幾乎沒有影響的

變更的分類主要變更：對注冊信息、驗證狀態(tài)、質(zhì)量以及EHS有變更的類別的確定：

變更的類型由參與評估部門組成評估小組，對變更的性質(zhì)、范圍、對產(chǎn)品質(zhì)量潛在影響的程度進行評估后確定。

參與評估部門的組成：包括QA、QC、研發(fā)、生產(chǎn)、工程和物流部門的人員。

變更的類別的確定：變更的類型由參與評估部門組成評主要變更舉例

1工藝過程中關(guān)鍵工藝條件和參數(shù)、處方、關(guān)鍵的設(shè)施設(shè)備和系統(tǒng)

2所用原料或溶劑、關(guān)鍵操作程序等的變更

3成品質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)/分析方法作重大的增補、刪除或修改

主要變更舉例1工藝過程中關(guān)鍵工藝條件和參數(shù)、處方、關(guān)鍵的主要變更舉例

4關(guān)鍵物料供應(yīng)商的變更

經(jīng)營許可證的變更

5包裝材料及包裝形式的變更

6主要變更舉例4關(guān)鍵物料供應(yīng)商的變更經(jīng)營許可證的變更次要變更舉例

1非關(guān)鍵工藝條件和參數(shù)的變更

2非關(guān)鍵的設(shè)施設(shè)備和系統(tǒng)、操作程序的變更

3加料順序、批生產(chǎn)規(guī)模及倉儲條件，儀器校驗程序的變化

次要變更舉例1非關(guān)鍵工藝條件和參數(shù)的變更2非關(guān)鍵的次要變更舉例

4質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)/分析方法作非重大的增補、刪除或修改

5生產(chǎn)設(shè)備清洗后殘留量測試程序和標(biāo)準(zhǔn)的變更

6標(biāo)簽的變更

次要變更舉例4質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)/分析方法作非重大的增補、刪除或修變更流程

提出申請

變更申請審核

系統(tǒng)回顧

實施變更

變更用于常規(guī)生產(chǎn)

變更流程提出申請變更申請審核系統(tǒng)回顧實施變更申請部門

確保符合變更控制范圍

目前狀況

變更申請部門

目標(biāo)狀況

風(fēng)險評估

申請部門確保符合變更控制范圍目前狀況變更申請部門目標(biāo)評估

確定批準(zhǔn)層次：主要、次要

評估小組：

技術(shù)質(zhì)量部

變更前會議

（

QA、QC、研發(fā)、生產(chǎn)、工程和物流部門的人員）

確定行動方案：驗證、穩(wěn)試、比對等

變更后的評估

變更審批批準(zhǔn)

評估確定批準(zhǔn)層次：主要、次要評估小組：技術(shù)質(zhì)量部變更變更前的評估

是否需要進行設(shè)備的IQ/OQ/PQ驗

證

影

響

方

面

是否需要進行或影響清潔驗證

是否影響產(chǎn)品的氮氣、蒸汽等及其它們的質(zhì)量

是否影響HVAC系統(tǒng)及其性能確認(rèn)

是否需進行工藝驗證、分析方法學(xué)驗證

變更前的評估是否需要進行設(shè)備的IQ/OQ/PQ驗證影變更前的評估

是否影響了過程參數(shù)

需采取什么措施?過

程

的

影

響

方

面

是否影響了反應(yīng)條件？應(yīng)采取什么措施

是否影響了中間體的儲存周期

是否影響了產(chǎn)品的穩(wěn)定性

變更前的評估是否影響了過程參數(shù)需采取什么措施?過變更前的評估

是否需要進行額外的測試

過

程

的

影

響

方

面

應(yīng)采取什么措施來降低變更失敗的風(fēng)險

如果變更失敗，對系統(tǒng)、過程有什么潛在的風(fēng)險？

應(yīng)采取什么措施恢復(fù)至變更前狀態(tài)？

變更前的評估是否需要進行額外的測試過程的影響方變更前的評估

是否影響設(shè)備的材質(zhì)

設(shè)

備

的

影

響

方

面

是否影響設(shè)備操作規(guī)程

是否需要對歸檔圖紙進行更新

是否需要修訂或增加設(shè)備維護保養(yǎng)計劃

變更前的評估是否影響設(shè)備的材質(zhì)設(shè)備的影響方面變更前的評估

文

件

記

錄

的

影

響

方

面

需要更新/修訂預(yù)防維護/校驗程序

需要更新/修訂生產(chǎn)批記錄

需要更新/修訂清潔記錄

需要更新/修訂相關(guān)SOP培訓(xùn)

需要制定驗證總計劃

變更前的評估文件記錄的影響方面需要更新/變更后的評估

變更的評估取決于該變更對藥品的特性、劑量、質(zhì)量、純度和效力有無潛在的不良影響，因為這些因素可能關(guān)系到藥品的安全性或有效性。

生產(chǎn)工藝的任何修改會帶來造成對產(chǎn)品的物理性能或所出現(xiàn)雜質(zhì)的量或性質(zhì)產(chǎn)生不良影響的某些風(fēng)險.在靠近生產(chǎn)工藝的末尾作變更時，這種不良風(fēng)險要比在工藝開始時的變更大。

變更后的評估變更的評估取決于該變更對藥品的特性、劑變更后的評估

生產(chǎn)工藝中的一個給定的變更，可以通過比較變更前后的物料，并表明變更后的物料與變更前的物料相同（質(zhì)量相同或更好）來進行充分的評估。若無法表明等同性，應(yīng)考慮確認(rèn)雜質(zhì)、證明生物等效性和穩(wěn)定性評估的有關(guān)測試。

變更后的評估生產(chǎn)工藝中的一個給定的變更，可以通過比較變更前變更后的評估

確定產(chǎn)品等同性

質(zhì)量

純度

雜質(zhì)

物理

性能

變更后的評估確定產(chǎn)品等同性質(zhì)量純度雜質(zhì)物理性能雜質(zhì)分析-1.生產(chǎn)工藝變更后的可分離中間體在工藝后就必須評價雜質(zhì)概況。

2.當(dāng)評價中間體的雜質(zhì)不可能時或是一致性不能在這些階段建立的時候，可以用產(chǎn)品做測試。

3.在比較變更前后的批號的雜質(zhì)水準(zhǔn)時應(yīng)采用同樣的分析程序。

雜質(zhì)分析-1.生產(chǎn)工藝變更后的可分離中間體在工藝后雜質(zhì)分析-4.變更后的三個連續(xù)批號與變更前有代表性的三個或更多的批號的歷史數(shù)據(jù)作比較來評價雜質(zhì)的水平。

雜質(zhì)分析-4.變更后的三個連續(xù)批號與變更前有代表性雜質(zhì)分析-

在實施給定的變更后認(rèn)為雜質(zhì)相當(dāng)?shù)臈l件是：對變更后連續(xù)三批產(chǎn)品作了評估，而且，每一批的測試數(shù)據(jù)表明：

1.在中間體評估中沒有發(fā)現(xiàn)大于0.1%的新的雜質(zhì).2.每一個存在的雜質(zhì)均在規(guī)定限度內(nèi)，若沒有規(guī)定，則在歷史數(shù)據(jù)的統(tǒng)計上限以下.3.總雜質(zhì)在規(guī)定限度內(nèi)，若沒有規(guī)定，則在歷史數(shù)據(jù)的上下統(tǒng)計限度以內(nèi)

雜質(zhì)分析-在實施給定的變更后認(rèn)為雜質(zhì)相當(dāng)?shù)碾s質(zhì)分析-?5.每一個存在的殘留溶劑均在規(guī)定限度內(nèi)，若沒有規(guī)定，則在歷史數(shù)據(jù)的統(tǒng)計上限以下.?6.產(chǎn)品中新的殘留溶劑不高于ICH指南殘留溶劑中所推薦的水平

雜質(zhì)分析-?5.每一個存在的殘留溶劑均在規(guī)定限度內(nèi)，若沒有物理性能的等同性評估-?1.如果變更后的三個連續(xù)批號的產(chǎn)品與變更前有代表性的三個以上的批號作了比較，而且每一批的數(shù)據(jù)表明：與規(guī)定形態(tài)或顆粒度的接受標(biāo)準(zhǔn)相符合。如果還未確定接受標(biāo)準(zhǔn)，則測試數(shù)據(jù)應(yīng)在歷史數(shù)據(jù)的范圍內(nèi)

物理性能的等同性評估-?1.如果變更后的三個連續(xù)批號的產(chǎn)品實施

實施

實施確定的方案

調(diào)整（有申請、批準(zhǔn)）

失敗

實施實施實施確定的方案調(diào)整（有申請、批準(zhǔn)）失敗正式實施

確認(rèn)所有行動完成（驗證、文件、留樣）

使用于常規(guī)生產(chǎn)

批準(zhǔn)

涉及驗證批次的放行

正式實施確認(rèn)所有行動完成（驗證、文件、留樣）使用于常規(guī)生系統(tǒng)的回顧

年度評價

系統(tǒng)的回顧年度評價供應(yīng)商變更（舉例）

新供應(yīng)商申請

資質(zhì)審查、現(xiàn)場審計

車間小試（1-3批）

供應(yīng)商變更（舉例）新供應(yīng)商申請資質(zhì)審查、現(xiàn)場審計車間小供應(yīng)商變更（舉例）

品名添加（EAS）

驗證三批

穩(wěn)定性留樣研究

供應(yīng)商變更（舉例）品名添加（EAS）驗證三批穩(wěn)定性留樣供應(yīng)商變更（舉例）

批準(zhǔn)

更新批記錄、供應(yīng)商名單

年度回顧

供應(yīng)商變更（舉例）批準(zhǔn)更新批記錄、供應(yīng)商名單年度回顧生產(chǎn)工藝變更

（舉例）

批準(zhǔn)

更新批記錄、供應(yīng)商名單

年度回顧

生產(chǎn)工藝變更（舉例）批準(zhǔn)更新批記錄、供應(yīng)商名單年度回風(fēng)險管理—藥品的風(fēng)險

?生物性.主要包含細(xì)菌、霉菌、寄生蟲等.?化學(xué)性.清潔劑、殺菌劑的殘留，包材成分的溶出，交叉污染，來源雜質(zhì)等

?物理性能。結(jié)晶晶型、性狀

?品質(zhì)：在規(guī)格、裝量、外觀等方面因藥品風(fēng)險

.風(fēng)險管理—藥品的風(fēng)險?生物性.主要包含細(xì)菌、霉菌、寄生啟動風(fēng)險管理

風(fēng)險識別

風(fēng)險評估

風(fēng)險分析

風(fēng)險評價

風(fēng)

險

管

理

工

具

風(fēng)

險

溝

通

風(fēng)險降低

風(fēng)險控制

風(fēng)險接受

結(jié)果

風(fēng)險評審

啟動風(fēng)險管理風(fēng)險識別風(fēng)險評估風(fēng)險分析風(fēng)險評價風(fēng)險風(fēng)險的評估：

什么可能

出錯

風(fēng)險識別

可能的

結(jié)果

風(fēng)險識別

風(fēng)險的評估：什么可能出錯風(fēng)險識別可能的風(fēng)險的分析：利用各種分析工具對各風(fēng)險進行分析

危害分析和關(guān)鍵控制點

分析工具

故障樹分析

預(yù)先危害分析

危害的可存在分析

失效模式和影響分析

風(fēng)險排序和過濾

風(fēng)險的分析：利用各種分析工具對各風(fēng)險進行分析危害分析和關(guān)鍵危害分析和關(guān)鍵控制點（HACCP）

確定研究的對象

確定關(guān)鍵控制點并設(shè)置限度

記錄

繪制流程圖

監(jiān)控關(guān)鍵點

列出所有潛在危害

進行危害分析

建立所要采取的措施

確定工藝中每個步驟的

預(yù)防措施

建立證實HACCP有效實施的系統(tǒng)

危害分析和關(guān)鍵控制點（HACCP）確定研究的對象確定關(guān)鍵風(fēng)險評價

風(fēng)險（R）=危害的嚴(yán)重程度（S）*危害發(fā)生的頻率（F）

風(fēng)險評價風(fēng)險（R）=危害的嚴(yán)重程度（S）*危害發(fā)級別嚴(yán)重程度

劃分

5

初級：不影響產(chǎn)品質(zhì)量和收率

4

一般：不影響產(chǎn)品質(zhì)量，對產(chǎn)品收率存在影響

3

2

1

可能性

罕見：發(fā)生概率每3年不超過1次

偶有：發(fā)生概率每年不超過1次

重大：可能影響產(chǎn)品的質(zhì)量較少：發(fā)生概