肝癌的發(fā)病機制

肝癌的發(fā)病機制

1精選課件

一總述肝癌是我國常見惡性腫瘤之一，其死亡率在惡性腫瘤中僅次于胃、食道而居第三位。在我國每年約有11萬人死于肝癌，占全世界肝癌死亡人數(shù)的45%。研究表明原發(fā)性肝癌的預(yù)后比較差的主要原因是缺乏特異的早期診斷指標(biāo)和治療手段，而研究肝癌的發(fā)病機理有助于提高肝癌的早期診斷率，指導(dǎo)肝癌的正確治療。2精選課件

綜合國內(nèi)外研究結(jié)果，原發(fā)性肝癌的主要危險因素是乙型肝炎、丙型肝炎、食物被黃曲霉素（AFB）污染、家族遺傳因素、飲水污染、吸煙、飲酒等因素有關(guān)。原發(fā)性肝癌是多因素長期暴露的綜合結(jié)果，肝炎病史、乙肝病毒感染、丙肝病毒感染、肝癌家族史等因素起強烈作用。3精選課件二分述肝癌的發(fā)病的原因：1癌癥發(fā)生的分子機理2引起肝癌發(fā)生的多種因素

4精選課件

1分子機理5精選課件2引起肝癌發(fā)生的多種因素

（1）黃曲霉毒素（AFB）的作用（2）調(diào)節(jié)性T細胞與CD8T細胞與肝癌的發(fā)生（3）HCV與肝癌發(fā)病的關(guān)系（4）HBVx及COX-2的作用（5）抑癌基因p53的作用（6）抑癌基因Tg737的作用（7）TGFB1/Smads信號轉(zhuǎn)導(dǎo)通路（8）胞嘧啶脫氨酶ApOBEC3s在肝細胞肝癌發(fā)病機制中的作用6精選課件（1）黃曲霉毒素（AFB）的作用

7精選課件（2）調(diào)節(jié)性T細胞與CD8T細胞調(diào)節(jié)性T細胞廣泛存在于人體血液和組織器官中，是一類發(fā)揮免疫抑制功能的免疫細胞，在維持人體自身免疫穩(wěn)定和調(diào)節(jié)免疫應(yīng)答過程中起著關(guān)鍵作用；而人體中CD8T淋巴細胞能夠發(fā)揮有效的抗癌功能，在控制癌癥發(fā)生過程中起著關(guān)鍵的作用。臨床實驗研究證實病人體內(nèi)異常增加的調(diào)節(jié)性T細胞可以與自身的CD8T淋巴細胞直接接觸，從而破壞CD8T淋巴細胞，使之失去有效的抗腫瘤效應(yīng)，從而促進了肝癌細胞的惡性增殖。該成果還為肝癌的免疫細胞治療開辟了新的途徑。8精選課件

（3）HCV與肝癌發(fā)病的關(guān)系隨著分子生物學(xué)與流行病學(xué)的發(fā)展，國內(nèi)外研究已證實丙型肝炎是肝細胞肝癌(HapatitisCcarcinoma，HCC)的重要病因。目前研究HCV感染后，首先造成肝細胞損傷，引起病程慢性化，最后導(dǎo)致肝組織纖維化、肝硬化，甚至肝癌。9精選課件

肝細胞損傷包括:①HCV直接殺傷作用②宿主免疫因素③自身免疫④細胞調(diào)亡10精選課件

最近有研究發(fā)現(xiàn)HCVNS3蛋白與肝癌的發(fā)生密切相關(guān)，HCVNS3蛋白抑制活性caspase3的表達從而抑制細胞調(diào)亡，提示HCVNS3可能通過抑制細胞調(diào)亡促使腫瘤形成。11精選課件

（4）HBVx及COX-2的作用乙型肝炎病毒X蛋白(hepatitisBvirusXprotein，HBVx)是一個重要的誘癌因素，環(huán)氧化物酶-2(COX-2)在結(jié)腸癌、胰腺癌、食管癌、胃癌和相應(yīng)癌前病變中均有較高表達。HBVx可以通過信號傳導(dǎo)激活下游COX-2表達，而COX-2高表達又可以促進癌變的發(fā)生?？梢哉JCOX-2與HCC病情進展有關(guān)，隨著HCC的發(fā)展，腫瘤基因在突變過程中可能將整合于HCC腫瘤細胞基因中的HBVx基因部分或全部丟失而喪失表達。實驗初步發(fā)現(xiàn)HBVx可以通過下游因子調(diào)節(jié)COX-2的表達參與HCC發(fā)病過程。12精選課件

（5）抑癌基因p53

肝癌的發(fā)病機制非常復(fù)雜，涉及了一系列基因和細胞因子。同時表明肝癌的發(fā)病是一個多步驟的過程，在此過程中，HBV和AFB1是兩個非常重要的致癌因子，他們可通過激活癌基因或使抑癌基因失活而發(fā)揮作用，其中發(fā)揮重要作用的基因為p53，p53249編碼子的突變在肝癌發(fā)病中起著非常重要的作用。13精選課件

p53249編碼子的突變可使p53功能喪失，同時也可使與p53相關(guān)的信號傳導(dǎo)路徑發(fā)生改變，并與其他因子共同作用，進而導(dǎo)致肝癌的發(fā)生。14精選課件

（6）抑癌基因Tg737①采用RT-PCR和Westernbloting方法檢測人肝癌組織和肝癌細胞系中Tg737mRNA和蛋白的表達情況。人正常肝細胞Tg737的mRNA及蛋白表達水平較肝癌細胞HepG2、MHCC97中高；肝癌組織中Tg737的mRNA及蛋白表達水平較相應(yīng)癌旁組織低，證實Tg737基因在肝癌中的表達是下調(diào)的，并且該基因的蛋白表達下調(diào)與肝癌的臨床分期密切相關(guān)。15精選課件

②研究Tg737基因?qū)Ω伟┘毎L的抑制作用及其初步的作用機理，結(jié)果表明Tg737基因?qū)Ω伟┘毎芷谟兄匾绊?，Tg737基因的過表達對肝癌細胞的增殖有明顯的抑制作用。

③應(yīng)用PCR-SSCP技術(shù)對肝癌中Tg737基因的五個微衛(wèi)星位點雜合性缺失情況進行檢測，推測Tg737基因的雜合性缺失可能是該基因在肝癌中表達下調(diào)的主要原因，并且在肝癌發(fā)生過程中發(fā)揮著重的作用。16精選課件

通過以上的研究，初步證實了Tg737基因在肝癌發(fā)生的過程中發(fā)揮著抑癌基因的作用，對肝癌細胞的增殖有明顯的抑制作用。而且Tg737基因在肝癌中存在雜合性缺失，其微衛(wèi)星位點表現(xiàn)出較高的不穩(wěn)定性進而影響基因的表達。因此，Tg737基因有可能作為肝癌的基因治療靶點，為肝癌的基因治療提供新思路。17精選課件（7）TGFB1/Smads信號轉(zhuǎn)導(dǎo)通路

TGFB1/Smads信號轉(zhuǎn)導(dǎo)通路的改變在許多腫瘤的發(fā)生和發(fā)展中起著非常重要的作用。TGFB1/smads信號轉(zhuǎn)導(dǎo)通路被抑制，使TGFB1介導(dǎo)的抗增殖信號不能正常下傳，可能是肝癌發(fā)生的機制之一。TGFB1是一個有效的上皮細胞生長抑制因子，通過調(diào)節(jié)CyclinD1和周期依賴激酶抑制因子(CKI)水平，導(dǎo)致細胞生長停滯在細胞周期G1期的中后期。18精選課件

Smads蛋白是TGFB受體Ⅰ的直接底物，是將TGFB1的信號由胞漿傳遞到胞核的中介分子，TGFB1/Smads信號轉(zhuǎn)導(dǎo)通路通過調(diào)節(jié)基因轉(zhuǎn)錄，使細胞生長抑制、分化或凋亡，這一通路中的任一環(huán)節(jié)異常都會導(dǎo)致細胞生長分化失去控制。19精選課件圖肝癌、癌旁及正常肝組織TGFBRⅠ、TGFBRⅡ、Smad2、Smad4和Smad7mRNA表達(N:正常肝組織;Ca:肝癌組織;C:癌旁組織)20精選課件統(tǒng)計學(xué)分析顯示肝癌組織TGFB受體Ⅱ表達減少較TGFB受體Ⅰ明顯，由于TGFB受體Ⅱ在細胞膜上的表達減少，使可以有效結(jié)合并發(fā)揮作用的TGFB1數(shù)量減少，導(dǎo)致TGFB1的負性生長調(diào)控障礙，可能是肝細胞惡性轉(zhuǎn)變和生長失控的原因之一。Smad7基因是TGFB1信號轉(zhuǎn)導(dǎo)通路的抑制元件，肝癌患者存在Smad7過高表達，使TGFB1/Smads通路持續(xù)受到抑制，TGFB1對細胞的生長抑制信號不能下傳，這就使TGFB1對細胞的負性調(diào)控作用降低，細胞增殖能力增強，從而有助于細胞向惡性化方向發(fā)展。21精選課件（8）胞嘧啶脫氨酶ApOBEC3s在肝細胞肝癌發(fā)病機制中的作用

HBV基因組為部分環(huán)狀的雙鏈DNA，含有四個相互重疊的開放閱讀框，分別為s、p、c和x，編碼表面抗原(HBsAg)、聚合酶(Polymerase)、核心抗原(HBcAg)、E抗原(HBeAg)和X蛋白(HBx)。

胞嘧啶脫氨酶APOBEC3s家族為近年新發(fā)現(xiàn)的一類具有抗病毒能力的細胞內(nèi)天然免疫蛋白分子。22精選課件胞嘧啶脫氨酶APOBEC3S家族及其編輯產(chǎn)生的C端截短型HBx突變體在肝細胞肝癌發(fā)生過程中的作用過程如下：

1.在HBV感染過程中α和β干擾素能夠誘導(dǎo)胞嘧啶脫氨酶APOBEC3S家族在肝細胞內(nèi)的表達，APOBEC3s家族表達升高一方面抑制HBV的復(fù)制，另一方面持續(xù)的HBV感染引起APOBEC3s家族持續(xù)呈高水平表達導(dǎo)致HBX(乙型肝炎病毒X基因)突變產(chǎn)生C端截短型HBx（乙型肝炎病毒X蛋白）突變體。23精選課件

2、持續(xù)的慢性HBV感染導(dǎo)致肝細胞內(nèi)胞嘧啶脫氨酶APOBEC3s家族被持續(xù)誘導(dǎo)，其中A3B（載脂蛋白BmRNA催化多肽樣蛋白3B）的持續(xù)高表達具有促進細胞增殖的作用，可能通過影響細胞內(nèi)某些基因的表達或通過引起基因組DNA突變導(dǎo)致基因組不穩(wěn)定而參與肝細胞肝癌的發(fā)病過程。24精選課件針對這種肝