頭孢類藥物簡介及其在上呼吸道感染中的運用課件

內(nèi)

容頭孢類藥物的構(gòu)效關(guān)系。頭孢類藥物的作用機理。頭孢類藥物的分代及抗菌譜。頭孢類藥物的副作用及過敏反應(yīng)頭孢類藥物的在上呼吸道感染中的運用。1Company

Logo一、頭孢類藥物的構(gòu)效關(guān)系。頭霉素C

R2=-OCH3頭孢菌素(Cephalosporins)類包括天然頭孢菌素和半合成頭孢菌素.天然頭孢菌素有頭孢菌素

C和頭霉素C.頭孢菌素C對酸比較穩(wěn)定,能抑制產(chǎn)生青霉素酶的金黃色葡萄球菌,對革蘭氏陰性菌亦有活性;頭霉素C對β-內(nèi)酰胺酶穩(wěn)定.因此以它們?yōu)橄葘?dǎo)物進行結(jié)構(gòu)改造,對半合成頭孢菌素的發(fā)展起到了積極作用,現(xiàn)臨床用藥均為半合成頭孢菌素.2Company

Logo頭孢菌素CR2=-H從結(jié)構(gòu)上來看,頭孢菌素的母核是四元的β-內(nèi)酰胺環(huán)與六元的氫化噻嗪環(huán)駢合而成.由于這種”四元環(huán)駢六元環(huán)”的稠合體系受到的環(huán)張力比青霉素母核的環(huán)張力小,另外,頭孢菌素分子結(jié)構(gòu)中C-2-C-3的雙鍵可與N-1的未共用電子對共軛,因此頭孢菌素比青霉素更穩(wěn)定.青霉素類頭孢菌素類3Company

Logo頭孢類藥物的結(jié)構(gòu)改造目前頭孢類藥物結(jié)構(gòu)改造的位置有四處.(Ⅰ)7-酰氨基部分;(Ⅱ)7-α氫原子;(Ⅲ)環(huán)中的硫原子;(Ⅳ)3-位取代基.從結(jié)構(gòu)改造的結(jié)果來看,一般來說, Ⅰ是抗菌譜的決定性基團; Ⅱ能影響對β-內(nèi)酰胺酶的穩(wěn)定性;Ⅲ對抗菌效力有影響; Ⅳ能影響抗生素效力和藥物動力學(xué)的性質(zhì).和青霉素相比,頭孢類藥物的可修飾部位比較多,因此,上市的半合成頭孢類藥物也比較多.4Company

Logo二、頭孢類藥物的作用機理。5Company

Logo1.細胞壁生物合成過程.細胞壁的生物合成有三個階段.第一階段:是氨基酸和糖合成胞壁質(zhì)單體;第二個階段:是胞壁質(zhì)單體聚合成為一級結(jié)構(gòu)的肽聚糖多聚體;第三階段:是肽聚糖多聚體互相交聯(lián)成為二維網(wǎng)狀結(jié)構(gòu)或三維基質(zhì).理論上,細胞壁合成三個階段中的任何過程都可以成為抗菌藥抑制劑的靶點;但是,目前已知的藥物只能抑制合成有限的幾個生化步驟.Company

Logo6β-內(nèi)酰胺類抗生素抑制黏肽合成的第三階段,其作用靶位為青霉素結(jié)合蛋白(PBPs),當(dāng)β-內(nèi)酰胺類抗生素與PBPs結(jié)合后,由于頭孢菌素類結(jié)構(gòu)與黏肽分子中的D-丙氨酰-D-丙氨酸相似,可與其競爭轉(zhuǎn)肽酶活性中心,與轉(zhuǎn)肽酶牢固結(jié)合后使其失活,從而阻止黏肽鏈的交叉聯(lián)結(jié),使細胞壁的合成受到阻礙,最終造成細胞壁溶解,細菌死亡.β-內(nèi)酰胺類抗生素的抗菌活性,一是根據(jù)其與

PBPs親和力的強弱,二是根據(jù)其對PBPs及其亞型的選擇即對細菌的作用點而決定的.親和性和作用位點不同,導(dǎo)致抗菌譜和抗菌活性不同.7Company

Logo三、頭孢類藥物的分代及抗菌譜。8Company

Logo頭孢類藥物根據(jù)其抗菌譜、抗菌活性、對β-內(nèi)酰胺酶的穩(wěn)定性以及腎毒性的不同,目前分為四代.但是將藥物分代并以此來判定藥物的優(yōu)劣是不科學(xué)的,這多半是醫(yī)生們的習(xí)慣叫法,甚至是開發(fā)商們的商業(yè)行為.Company

LogoⅠ

代

頭

孢10Company

LogoⅠ代頭孢菌素主要作用于需氧革蘭氏陽性球菌,僅對少數(shù)革蘭陰性桿菌有一定抗菌活性。注射劑主要適用于甲氧西林敏感葡萄球菌、溶血

性鏈球菌和肺炎鏈球菌所致的上、下呼吸道感染、皮膚軟組織感染、尿路感染、敗血癥、心內(nèi)膜炎

等；亦可用于流感嗜血桿菌、奇異變形桿菌、大

腸埃希菌敏感株所致的尿路感染以及肺炎等。頭孢拉定、頭孢氨芐等口服制劑的抗菌作用較頭孢唑啉差，主要適用于治療敏感菌所致的輕癥病例。1.>頭孢唑啉11Company

Logo抗菌譜：對金黃色葡萄球菌產(chǎn)生的β-內(nèi)酰胺酶的穩(wěn)定性優(yōu)于第二代和第三代頭孢菌素，對革蘭陽性菌包括

青霉素敏感和耐藥的金黃色葡萄球菌（耐甲氧西林金

黃色葡萄球菌除外）的抗菌作用強于第二代和第三代

頭孢菌素；對革蘭氏陰性桿菌產(chǎn)生的β-內(nèi)酰胺酶不穩(wěn)定，對革蘭陰性桿菌的作用，在第一代頭孢中居首位，但不及第二代頭孢菌素，更不如第三代頭孢菌素。用法用量：成人靜脈給藥：一般用量：每6～12小時0.5～1g，病情嚴重者可增加至一日6g。急性無并發(fā)癥尿路感染和肺炎鏈球菌感染：每12小時0.5～1g。預(yù)防手術(shù)后感染：于手術(shù)前0.5～1小時給藥1g，手術(shù)中給藥0.5～1g，手術(shù)后每6～8小時給藥0.5～1g，至手術(shù)后24小時止。2.>頭孢替唑12Company

Logo頭孢替唑鈉（ceftezole

Sodium

）是由日本藤澤藥業(yè)公司開發(fā)的第一代頭孢類藥物，它與頭孢唑林鈉在分子結(jié)構(gòu)上有淵源關(guān)系?？咕V：本藥對青霉素酶和不產(chǎn)青霉素酶的金黃

色葡萄球菌、化膿性鏈球菌、肺炎鏈球菌、B組溶血性鏈球菌、草綠色鏈球菌、表皮葡萄球菌以及

白喉桿菌、炭疽桿菌具較強抗菌活性；對大腸埃

希菌、克雷伯菌屬、沙門菌屬、志賀菌屬，奇異

變形桿菌等革蘭氏陰性菌也具有一定的抗菌活性，對銅綠假單胞菌、沙雷菌抗菌活性差。用法用量：成人靜脈注射：一日0.5～4g，分1～2次給藥。3.>頭孢硫脒13Company

Logo頭孢硫脒是我國1974年研制成功的半合成第一代頭孢菌素，1976～1977年經(jīng)國內(nèi)多家大醫(yī)院臨床試用，證明是一個抗菌譜廣、抗菌作用強、療效好、毒性低的抗菌藥物。但因本品化學(xué)結(jié)構(gòu)特殊、產(chǎn)品穩(wěn)定性差，生產(chǎn)工藝復(fù)雜等原因未能及時轉(zhuǎn)化為商品，以致被打入“冷宮”20年。近年由于各種抗菌藥不規(guī)范使用造成耐藥菌日趨增多，和工藝的改進本品又重新煥發(fā)出青春?？咕V：對革蘭陽性菌及部分革蘭陰性菌有抗菌活性。體外抗菌活性表明：對肺炎球菌、化膿性鏈球菌、流感嗜血桿菌、腸球菌、金黃色葡萄球菌、表皮葡萄球菌和卡他布蘭漢菌有較強活性；對草綠色鏈球菌、溶血性鏈球菌、非溶血性鏈球菌、白喉桿菌、產(chǎn)氣莢膜桿菌、破傷風(fēng)桿菌和炭疽桿菌亦有較好的活性。用法用量：成人靜滴一日2～4g，嚴重者可增至一日8g，分2～4次給藥。Ⅱ代頭孢Ⅱ代頭孢菌素對革蘭陽性菌的活性較Ⅰ代略差，

對革蘭陰性桿菌抗菌活性增強；主要用于治療甲

氧西林敏感葡萄球菌、鏈球菌屬、肺炎鏈球菌等

革蘭陽性球菌，以及流感嗜血桿菌、大腸埃希菌、奇異變形桿菌等中的敏感株所致的呼吸道感染、

尿路感染、皮膚軟組織感染、敗血癥、骨、關(guān)節(jié)

感染和腹腔、盆腔感染。用于腹腔和盆腔感染時

需與抗厭氧菌藥合用。14Company

Logo1.頭孢呋辛。除了上述應(yīng)用外，還可以用于對磺胺類藥物、青霉素或氨芐西林耐藥的腦膜炎球菌、流感嗜血桿菌所致腦膜炎的治療。頭孢呋辛同時具有注射和口服給藥劑型，可以進行序貫治療。注射給藥劑型除了治療應(yīng)用外，尚可用于圍手術(shù)期Ⅱ級切口的預(yù)防感染。2.頭孢克洛、頭孢呋辛酯、頭孢丙烯等口服制劑。主要適用于上述感染中的輕癥病例。頭孢克洛是Ⅱ代頭孢中口服應(yīng)用較多的品種，常用于呼吸系統(tǒng)敏感菌的感染，成人與兒童均有品種上市。頭孢呋辛酯口服尚可用于淋病奈瑟球菌（包括產(chǎn)青霉素酶及非產(chǎn)青霉素酶菌株）所致單純性淋菌性尿道炎、宮頸炎、直腸肛門感染。15Company

LogoⅢ

代

頭

孢是目前國內(nèi)臨床上應(yīng)用最廣泛的一類抗菌藥物，品種多，對革蘭陰性菌作用強是其特征，但各個品種其作用特點亦有所不同。適用于敏感腸桿菌科細菌等革蘭陰性桿菌所致嚴重感染，如下呼吸道感染、敗血癥、腹腔感染、腎盂腎炎和復(fù)雜性尿路感染、盆腔炎性疾病、骨關(guān)節(jié)感染、復(fù)雜性皮膚軟組織感染、中樞神經(jīng)系統(tǒng)感染等。治療腹腔、盆腔感染時需與抗厭氧菌藥如甲硝唑合用。16Company

Logo頭孢曲松除了具有較強的抗革蘭陰性菌作用外，還對青霉素中介（PISP）與耐藥（PRSP）的肺炎鏈球菌有效，可透過血腦屏障，半衰期長達8個小時，因此臨床應(yīng)用廣泛，除了應(yīng)用于敏感的革蘭陰性菌的感染，還用于

PISP和PRSP引起的社區(qū)獲得性肺炎的治療以及敏感菌引起的腦部感染。此藥半衰期長，可以一天一次給藥。頭孢噻肟的作用和頭孢曲松相似，但半衰期只有0.5～1小時，應(yīng)一日多次給藥。頭孢他啶與頭孢哌酮除了對腸桿菌科細菌等革蘭陰性桿菌具有強大抗菌作用外，對銅綠假單胞菌亦具有高度抗菌活性。頭孢地嗪是具有免疫調(diào)節(jié)作用特征的Ⅲ代頭孢菌素。需要注意的是第Ⅲ代口服頭孢菌素對銅綠假單胞菌均無作用，也不宜用于其它非發(fā)酵菌的感染。17Company

LogoⅣ

代

頭

孢主要是用于抗革蘭陰性菌。此類藥物與Ⅲ代頭孢比更易透過革蘭陰性菌外膜，菌體內(nèi)濃度高，對革蘭陰性菌活性增強，特別是抗銅綠假單胞菌的活性增強。臨床應(yīng)用中，Ⅳ代頭孢可用于產(chǎn)AmpC酶細菌的感染，而

Ⅲ代頭孢對產(chǎn)AmpC酶細菌的感染是無效的。18Company

Logo四、頭孢類藥物的副作用及其過敏反應(yīng)19Company

Logo1.>副作用：與其他藥物一樣，此類藥物對很多系統(tǒng)都可產(chǎn)生不良反應(yīng)，在此特別強調(diào)頭孢菌素的三類副作用。①Ⅰ代頭孢菌素腎毒性的問題，特別是與氨基糖苷類或者其他具有腎毒性藥物合用時，其腎毒性更易發(fā)生。②凝血系統(tǒng)的影響。其機制可能是：具有甲基巰基四氮唑側(cè)鏈的頭孢菌素在體內(nèi)干擾維生素K合成和活化；廣譜頭孢菌素可抑制正常腸道菌群產(chǎn)生維生素K，影響凝血機制；7位碳原子的取代基有-COOH的頭孢菌素可抑制血小板聚集，從而導(dǎo)致部分頭孢菌素類有致出血的傾向。③戒酒硫樣反應(yīng)。含有甲基巰基四氮唑結(jié)構(gòu)的頭孢菌素，能抑制乙醛脫氫酶的活性，故用藥前后一周內(nèi)不宜飲酒或者含有乙醇的藥物（如環(huán)孢素、氫化可的松等）并用。2.>過敏反應(yīng)：頭孢菌素比青霉素過敏反應(yīng)發(fā)生率低，研究認為由于頭孢菌素過敏反應(yīng)中沒有共同的抗原簇，因

β-內(nèi)酰胺環(huán)開列后不能形成穩(wěn)定的頭孢噻嗪基，而是生成以側(cè)鏈（R1)為主的各異的抗原簇，這個表明各個頭孢菌素之間，或者頭孢菌素和青霉素之間，理論上只要側(cè)鏈（R1)不同，就不會發(fā)生交叉過敏反應(yīng)。20Company

Logo關(guān)于頭孢菌素類過敏試驗問題，國家沒有統(tǒng)一規(guī)定，各個醫(yī)院操作情況不一。禁用于對任何一種頭孢菌素類抗生素過敏史者。另外，頭孢菌素類于青霉素類有一定的交叉過敏反應(yīng)（和理論研究不一致），對于青霉素過敏的患者，應(yīng)慎用頭孢菌素類；發(fā)生青霉素過敏休克的患者，禁用頭孢菌素類。因此，用藥前必須詳細詢問患者先前有否對頭孢菌素類、青霉素類或其他藥物的過敏史。有青霉素類、其他β-內(nèi)酰胺類及其他藥物過敏史的患者，有明確應(yīng)用指征時應(yīng)謹慎使用本來藥物。在用藥過程中一旦發(fā)生過敏反應(yīng)，須立即停藥。如發(fā)生過敏性休克，須立即就地搶救并予以腎上腺素等相關(guān)治療。21Company

Logo五、頭孢類藥物的在上呼吸道感染中的運用革蘭氏染色&細菌學(xué)分類。革蘭氏染色法能把細菌分為兩大類：采用這種染色方法，是先

用龍膽紫（亦稱結(jié)晶紫）來染色細菌，所有細菌都染成了紫色，然后再以革蘭碘液來加強染料與菌體的結(jié)合，再用95%的酒精來脫色，有些細胞不被脫色被染成紅色，未脫色的細菌仍然保持紫色，不再著色，這樣，凡被染成紫色（未脫色）的細菌統(tǒng)稱為革蘭陽性菌;染成紅色（脫色）的稱為革蘭陰性菌。大多數(shù)化膿性球菌都屬于革蘭陽性菌，它們產(chǎn)生外毒素使人致病。大多數(shù)腸道菌多屬于革蘭陰性菌，它們產(chǎn)生內(nèi)毒素使人致病。革蘭陽性菌（G+）：大多數(shù)化膿性球菌，葡萄球菌、鏈球菌、

肺炎鏈球菌、炭疽芽孢桿菌、白喉棒狀桿菌、破傷風(fēng)梭菌等。革蘭陰性菌（G-）：志賀菌、沙門菌、大腸埃希菌、變形桿菌、銅綠假單孢菌、百日咳桿菌、霍亂弧菌及腦膜炎奈瑟菌等。22Company

LogoCompany

Logo23急性上呼吸道感染（acute

upper

respiratorytract

infection,URTI)是鼻腔、咽或喉部急性炎癥的統(tǒng)稱，是最常見的社區(qū)獲得性感染，不同感染部位的病原學(xué)有同有異。急性上呼吸道感染約有70%～80%由病毒引起。細菌感染可直接或繼發(fā)于病毒感染之后發(fā)生，以溶血性鏈球菌多見，其次為流感嗜血桿菌、肺炎鏈球菌和葡萄球菌。24Company

Logo感染部位普通感冒25Company

Logo中耳炎急性細菌性咽炎及扁桃體炎急性細菌性鼻-鼻竇炎90%以上原發(fā)病為病毒，其中鼻病

毒占60%，此外有流感病毒、副流

感病毒、呼吸道

合胞病毒、腺病

毒、柯薩奇病毒、?？刹《镜?。多為肺炎鏈球

菌、流感嗜血

桿菌、卡他布

蘭漢球菌；少

見為葡萄球菌、大腸桿菌、厭

氧菌、病毒和

支原體。A組溶血性鏈球菌最常見、少數(shù)可

為C和G組鏈球菌，偶可為白喉棒狀

桿菌、溶血不動

桿菌、肺炎支原

體、流感嗜血桿

菌、肺炎鏈球菌、葡萄球菌。常繼發(fā)于病毒性上呼吸道感染；肺炎鏈球菌和流感嗜血桿菌最常見（50%），卡他莫拉菌（20%）；少數(shù)為厭氧菌，金葡菌、化膿性

鏈球菌等抗生素的選擇普通感冒普通感冒不宜給與抗生素。對癥治療居首要地位，包括休息、供應(yīng)充分水分、退熱、減輕卡他癥狀

等。鼻分泌物呈粘稠不透明或變色，仍可能是病

毒性鼻竇炎，無需抗生素，癥狀持續(xù)7～10天無改善或反而加重，或伴有發(fā)熱、白細胞增高、C反應(yīng)蛋白增高等、考慮細菌感染，在積極尋找感染部

位的同時，加用抗生素。26Company

Logo抗