肝肺綜合征低氧血癥的發(fā)病機(jī)制

肝肺綜合征低氧血癥的發(fā)病機(jī)制

肝肺綜合征是指由肺內(nèi)血管擴(kuò)張引起的嚴(yán)重低氧血癥。這是各種慢性肝臟疾病的并發(fā)癥。發(fā)病率為5%-29%，預(yù)后較差。它具有三個(gè)特點(diǎn)：高血壓病、肺血管擴(kuò)張和嚴(yán)重的低氧血癥、高血壓病和肝外門靜脈阻塞。Rrowka指出,發(fā)生HPS的決定因素是門靜脈高壓而不是廣泛性肝細(xì)胞壞死。嚴(yán)重低氧血癥是由于肺內(nèi)血管擴(kuò)張、通氣血流比例(V/Q)失調(diào)所致動(dòng)脈血氧合功能障礙所引起。此時(shí),在呼吸室內(nèi)空氣時(shí)肺泡-動(dòng)脈血氧分壓差(A-aDO2)增大。低氧特殊類型肺血管擴(kuò)張HPS低氧血癥的確切機(jī)制目前尚有爭(zhēng)論。一般說來,影響氣體交換、導(dǎo)致低氧血癥的因素有血紅蛋白與O2親和力障礙、肺內(nèi)血液分流及門肺分流、氣體彌散障礙以及通氣-血流比例失調(diào)等。親和力障礙和門肺分流目前普遍認(rèn)為不是產(chǎn)生HPS的主要原因。由于長(zhǎng)期內(nèi)毒素血癥的存在,慢性肝病患者可能會(huì)出現(xiàn)貧血及紅細(xì)胞氧合能力的下降,加重低氧血癥,但不構(gòu)成HPS的主要成因。同樣,慢性肝病患者出現(xiàn)門脈高壓,可發(fā)生門肺分流,但需要分流量很大時(shí)才會(huì)發(fā)生低氧血癥。此外,終末期肝病患者一般都有呼吸頻率增快,導(dǎo)致通氣增加、換氣過度,發(fā)生低碳酸血癥,因而HPS的低氧血癥亦非由通氣不足所致。目前,HPS的低氧血癥認(rèn)為主要是由于肺內(nèi)分流、通氣-灌注失衡、肺內(nèi)氧彌散障礙三方面因素所引起。其根源在于肺血管的擴(kuò)張。有關(guān)肺內(nèi)血液分流有三種類型:①“解剖學(xué)”分流,即真正的分流,肺內(nèi)血管在遠(yuǎn)離呼吸單位的較大動(dòng)靜脈之間存在交通支或動(dòng)靜脈畸形。這種分流通過吸氧無法糾正低氧血癥;②“生理性”分流,即血液流經(jīng)無通氣的肺泡,吸氧效果顯著;③“功能性”分流即V/Q失衡。自1956年Rydell和hoffbaner尸檢肝硬化病人首次發(fā)現(xiàn)肺微血管擴(kuò)張后,通過對(duì)比-增強(qiáng)超聲顯像、不透光大聚合白蛋白(99Tc-MAA,直徑大于25μm)X線檢查均證實(shí)肺內(nèi)血管床在毛細(xì)血管和毛細(xì)血管前血管水平存在有廣泛擴(kuò)張。擴(kuò)張直徑在15～500μm之間。當(dāng)血管擴(kuò)張時(shí),氧分子不能很快擴(kuò)散到血管中央與血紅蛋白結(jié)合,而致血氧降低;吸入純氧后,氧彌散動(dòng)力增加、氧合加強(qiáng)而改善低氧血癥。同時(shí)晚期肝病患者普遍存在高動(dòng)力循環(huán)狀態(tài),心輸出量增加,體循環(huán)和肺循環(huán)阻力降低,血液流經(jīng)擴(kuò)張的毛細(xì)血管時(shí)間縮短,氧與血紅蛋白結(jié)合時(shí)間縮短,血氧合不足加劇,低氧血癥加重。肺血管擴(kuò)張的原因目前尚不清楚。有資料認(rèn)為,可能是縮血管因子與擴(kuò)血管因子失衡所引起?，F(xiàn)已明確多種血管活性因子與肺部微血管的改變有關(guān),包括多種擴(kuò)血管物質(zhì),如前列環(huán)素、心房利鈉因子、血小板活化因子、血管活性腸肽、腺苷、降鈣素、組氨酸-異亮氨酸肽、神經(jīng)激肽A、P物質(zhì)、胰高血糖素、一氧化氮等的增加[可能是由于產(chǎn)生過多和(或)滅活障礙]以及縮血管物質(zhì)(如內(nèi)皮素、酪氨酸、5-羥色氨等)的減少。此外,低氧時(shí)存在肺血管收縮功能失調(diào)。肝硬化患者可能存在交感神經(jīng)張力亢進(jìn),但在病程晚期,由于前列環(huán)素等的抑制作用,全身血管對(duì)去甲腎上腺素的敏感性下降,可表現(xiàn)為全身血管擴(kuò)張和高動(dòng)力狀態(tài)。肝肺綜合征的診斷1.皮膚可以正確判斷包括基礎(chǔ)肝病的表現(xiàn)、低氧血癥和肺損害的表現(xiàn)。肝病表現(xiàn)包括消化道出血、食管下段靜脈曲張、肝掌、蜘蛛痣、脾腫大、腹水等。肺血管擴(kuò)張所致癥狀有紫紺、呼吸困難、平臥呼吸、杵狀指、直立性低氧血癥等。有研究認(rèn)為皮膚蜘蛛痣是體循環(huán)和肺血管擴(kuò)張的直接證據(jù)之一。有癡蛛痣的患者低氧血癥常更嚴(yán)重,肺血管對(duì)缺氧性刺激的收縮反應(yīng)更明顯。Krowka報(bào)道存在有呼吸困難者占18%,平均持續(xù)時(shí)間為4～8年。而Andrivet等報(bào)道,平臥呼吸和直立性低氧血癥更為常見,其中直立性低氧血癥占88%～100%。盡管直立性低氧血癥不是HPS所特有的表現(xiàn),但能較好地提示HPS的存在。2.hps的發(fā)現(xiàn)HPS的實(shí)驗(yàn)檢查包括血?dú)夥治觥⒎喂δ軠y(cè)定、心功能測(cè)定等多項(xiàng)。①血?dú)夥治?低氧血癥是HPS的重要特征,血?dú)夥治龀？砂l(fā)現(xiàn)PaO2嚴(yán)重降低。慢性肝病者終末期常有輕、中度低氧血癥,至少可見于三分之一的病人。但是很少出現(xiàn)重度低氧血癥(PaO2<60mmHg)。在不伴有心肺疾病,如無阻塞性和(或)限制性肺病存在,卻出現(xiàn)重度低氧血癥者常提示有HPS。Naeije觀察了100例肝硬化患者,其中28%的病人在呼吸室內(nèi)空氣時(shí)PaO2<70mmHg,但僅8%的病人PaO2<60mmHg;而Krowka報(bào)道診斷為HPS的患者中59%有重度低氧血癥,平均仰臥呼吸時(shí)PaO2僅為62mmHg。由于晚期肝病患者一般均有呼吸增快,換氣過渡,因而可導(dǎo)致二氧化碳分壓降低、低碳酸血癥、呼吸性堿中毒。②肺功能測(cè)定:HPS患者可出現(xiàn)閉合氣量(CV)和閉合總量(CC)的增加。1971年,Ruff等證實(shí),肝硬化患者CV明顯增加,陷閉在下肺野的氣體增多,該處V/Q明顯降低,并認(rèn)為是由于該處氣道關(guān)閉、通氣減少。1984年Furukawa發(fā)現(xiàn)肝硬化患者通氣功能無明顯異常,但多數(shù)病人有CV曲線異常,CV明顯增加,而且HPS出現(xiàn)重度低氧血癥患者尤為明顯。Hourani報(bào)道116例擬定肝移植手術(shù)的患者中,52%存在有CO2彌散障礙;Krowka報(bào)道159例中,55%氧彌散能力低于正常值的80%。③心功能測(cè)定:HPS患者?？砂l(fā)生心輸出量增加(>7L/min)。經(jīng)心導(dǎo)管檢查?？砂l(fā)現(xiàn)肺動(dòng)脈壓正常或降低,肺血管阻力降低。3.心動(dòng)圖檢查①胸片:HPS病人胸片檢查時(shí)57%有肺容積降低,19.3%可出現(xiàn)胸腔積液,18.3%有肺間質(zhì)、肺血管影增強(qiáng),其特征性X線征象為肺底部肺間質(zhì)和血管紋理增粗、增多,呈“花斑狀”。形成機(jī)制為肺內(nèi)血管擴(kuò)張。Krowka曾根據(jù)肺部X線特點(diǎn)將HPS分為兩型:Ⅰ型為肺內(nèi)血管彌漫性擴(kuò)張?jiān)斐蓮浡岳w細(xì)的浸潤(rùn)影。此型患者吸入純氧后低氧血癥可得到改善;Ⅱ型為動(dòng)靜脈短路所引起的彌漫性海綿樣或斑狀陰影。Ⅱ型可由Ⅰ型發(fā)展而來,對(duì)吸氧的反應(yīng)較差。②對(duì)比-增強(qiáng)超聲心動(dòng)圖:該法利用靛氰綠或震蕩過的生理鹽水產(chǎn)生的微氣泡進(jìn)行超聲增強(qiáng)對(duì)比,從而使右心循環(huán)系統(tǒng)回聲減弱。正常情況下,靛氰綠或氣泡流經(jīng)肺血管床時(shí)將會(huì)滲出血管而不出現(xiàn)在左心池,而發(fā)生肺部毛細(xì)血管擴(kuò)張或右向左心分流,則可出現(xiàn)左心池的回聲減弱。此時(shí)出現(xiàn)在左心的時(shí)間有快、慢之別,由心內(nèi)分流所引起血管擴(kuò)張者常在4～6次心搏之后才出現(xiàn),而由肺毛細(xì)血管擴(kuò)張引起者多在3次心搏以內(nèi)出現(xiàn)。但是這一方法不能區(qū)分毛細(xì)血管前擴(kuò)張、毛細(xì)血管擴(kuò)張、胸膜血管擴(kuò)張、還是直接動(dòng)靜脈短路。這一方法若采用經(jīng)食管超聲顯像則更靈敏。③肺灌注掃描顯像:采用99Tc-MAA右心室注射。由于其直徑為20μm,當(dāng)流經(jīng)正常肺毛細(xì)血管(直徑8～15μm)時(shí)將被阻止在肺部,而當(dāng)肺血管擴(kuò)張或肺血管動(dòng)靜脈短路時(shí),肺部放射性明顯降低,左心及其它器官的放射性則明顯增強(qiáng)。④肺血管造影:該檢查是一種有一定潛在危險(xiǎn)性的侵襲性檢查方法。心導(dǎo)管術(shù)僅能顯示栓塞和動(dòng)靜脈短路。HPS患者行肺血管造影檢查應(yīng)該注意適應(yīng)征。據(jù)資料認(rèn)為,成人患者吸入純氧時(shí),若PaO2≥500mmHg,則不需檢查;PaO2<150mmHg,則可通過肺血管造影以確定是否有解剖上的動(dòng)靜脈短路。⑤CT檢查:可顯示有血管擴(kuò)張的表現(xiàn),即見有終末分枝的增多,可延伸至胸膜。借此可區(qū)分其他原因引起的低氧血癥,如肺纖維化。藥物、藥物和抗菌藥對(duì)hps療效的影響由于引起HPS肺血管擴(kuò)張的關(guān)鍵血管活性因子尚不清楚,因此尚無針對(duì)性的治療。目前主要是糾正低氧血癥和治療肝臟原發(fā)疾病。通過吸氧維持動(dòng)脈血氧飽和度大于90%,避免突然站立而誘發(fā)直立性低氧血癥。同時(shí)避免采用呼氣末正壓呼吸(PEEP)及負(fù)性肌力性藥物,以防止心輸出量降低,加重缺氧。曾觀察過大蒜素、消炎痛、烯丙哌三嗪(almitrinebismesylate)、奧曲肽(Octreotide)和血漿置換的療效。目前最受關(guān)注的是奧曲肽,但療效卻不肯定,報(bào)道結(jié)果也有差別。Salem報(bào)道奧曲肽可以減少肺內(nèi)分流,而Schwartz及后續(xù)報(bào)道卻認(rèn)為對(duì)增加氧合,減少肺內(nèi)分流無明顯影響。烯丙哌三嗪的療效報(bào)道也頗不一致。對(duì)于肺內(nèi)解剖分流即動(dòng)靜脈瘺以及胸膜蜘蛛痣可用介入法治療,在其中放入彈簧圈、明膠海綿等栓子,從而阻斷分流,改善氧合,糾正低氧血癥,而又可避免手術(shù)。關(guān)于肝移植能否逆轉(zhuǎn)HPS的低氧血癥