生存與死亡臨床醫(yī)學(xué)中生存時間的定義

生存與死亡臨床醫(yī)學(xué)中生存時間的定義

跟蹤，又稱跟蹤，相應(yīng)的研究通常被稱為跟蹤研究和跟蹤研究。在生物醫(yī)學(xué)領(lǐng)域,隨訪廣泛應(yīng)用于臨床試驗(yàn)、動物實(shí)驗(yàn)及流行病學(xué)調(diào)查等,獲取的資料稱為隨訪資料。當(dāng)以隨訪時間作為反應(yīng)變量時,這種資料的分析統(tǒng)稱為生存分析(survivalanalysis)。一、生存時間的定義和描述醫(yī)學(xué)隨訪研究資料通常包括隨訪事件、生存時間、分組變量和其他協(xié)變量。從某“起始事件”到被觀察對象出現(xiàn)某種“終點(diǎn)事件”的時間(如從病人確診到死亡,治療開始到疾病痊愈,治愈出院到疾病復(fù)發(fā)等的時間)稱為生存時間。在實(shí)際工作中,對于“起點(diǎn)事件”和“終點(diǎn)事件”必須有嚴(yán)格的定義。生存時間通常為病人存活、復(fù)發(fā)的時間(年、月、天及小時等),廣義的生存時間也可為醫(yī)療費(fèi)用(元)、醫(yī)療設(shè)備使用次數(shù)、車輛行駛總里程(公里)等。為敘述方便,以下均通過生存與死亡來敘述概念與方法。例1用某方案治療大細(xì)胞肺癌與鱗狀細(xì)胞肺癌,隨訪觀察獲得每組個體的生存時間(d)和結(jié)局見表1(數(shù)字后的“+”表示刪失,其他為死亡)。該數(shù)據(jù)具有以下2個特點(diǎn):一是刪失,二是偏倚。1.隨機(jī)刪失rendth很多隨訪研究不可能得到所有觀察對象確切的生存時間,這種現(xiàn)象稱為刪失(censoring),例如,到研究截止日期某些個體尚未死亡;觀察對象死于其他“事件”或由于搬遷等原因而失去聯(lián)系。如果個體進(jìn)入研究的時間、失訪時間、失訪原因等都是隨機(jī)的,則稱為隨機(jī)刪失。若確切的死亡時刻在刪失時刻之后,稱為右刪失(rightcensoring);確切的死亡時刻在刪失時刻之前,稱為左刪失(leftcensoring);確切的死亡時刻在某個區(qū)間之內(nèi),稱為區(qū)間刪失(intervalcensoring),以下著重講述右刪失。對于刪失數(shù)據(jù)有2種錯誤的做法:一是丟棄刪失數(shù)據(jù),只考慮確切數(shù)據(jù),如例1中丟棄數(shù)據(jù)32+、174+、189+和295+是不妥當(dāng)?shù)?二是將刪失數(shù)據(jù)當(dāng)作確切數(shù)據(jù)處理,如例1中去掉數(shù)據(jù)32+、174+、189+和295+之后的“+”,而分別計算2組的“均數(shù)±標(biāo)準(zhǔn)差”,即107.5±84.9與222.7±117.8,這樣必然低估生存時間的平均水平,不妥當(dāng)。2.生存函數(shù)的計算生存時間的分布一般為正偏倚(positiveskewness),不能用正態(tài)分布來描述。無視分布的偏倚性,也有2種錯誤做法:一是采用平均生存時間而不是中位生存時間來表示生存時間的平均水平;二是采用常規(guī)t檢驗(yàn)或方差分析進(jìn)行組間比較。由于以上特點(diǎn),生存資料的分析需要特定的統(tǒng)計學(xué)方法。目前,常用Kaplan-Meier法計算生存函數(shù);用log-rank檢驗(yàn)比較幾組生存時間;用Cox比例風(fēng)險模型探討協(xié)變量對生存時間的影響。二、生存曲線的繪制Kaplan-Meier法也叫乘積極限法(product-limitmethod),是計算生存函數(shù)的常用方法,無論樣本含量大還是小均適用?，F(xiàn)通過例1中大細(xì)胞肺癌組資料的分析介紹該方法(表2)。1.將生存時間由小到大排序(第2列),如果數(shù)值相同(如本例有2個42),則只取1個;依次編號(第1列編號“0”,表示隨訪開始時的情況);必須注明觀察對象是否屬于刪失(第3列)。2.弄清每個時間點(diǎn)對應(yīng)的期內(nèi)死亡數(shù)di(第4列)和期初病人數(shù)ni(第5列)。編號i=1時第5列的“10”就是該組觀察對象的總數(shù),減去同一行的第3和第4列數(shù)值0和1,便得編號i=2時第5列的n2=9;9減去同一行的第3和第4列數(shù)值1和0,便得n3=8;以此類推。3.通過第6～8列計算生存率。第6、7列分別為ti時刻前活著的人死于ti時刻的概率和活過ti時刻的概率,第8列表示個體活過ti時刻的生存率,是第7列的該時刻和該時刻之前所有概率的連乘積,如t3=42的生存率為1.0000×0.9000×1.0000×0.7500=0.6750。4.通過第9～11列計算生存率對應(yīng)的標(biāo)準(zhǔn)誤。第10列為第9列的累加;第11列表示ti時刻生存率的標(biāo)準(zhǔn)誤,等于第10列開方后與第8列的乘積。生存率的95%可信區(qū)間可用?S(t)±1.96s[?S(t)]S?(t)±1.96s[S?(t)]計算(略)。以生存時間(第2列)為橫軸,生存率(第8列)為縱軸,繪制生存曲線(圖1中的虛線)。以類似方法處理鱗狀細(xì)胞肺癌資料,可得出另一條生存曲線(圖1中的實(shí)線)。用Kaplan-Meier方法所得生存曲線呈階梯形,當(dāng)一組資料的最后一個觀察值是確切的生存時間時,曲線與橫軸相交(圖1);如果最后一個觀察值是刪失數(shù)據(jù)時,曲線與橫軸不相交。繪制Kaplan-Meier生存曲線的常見錯誤是在圖中不標(biāo)記刪失的數(shù)據(jù)點(diǎn)。生存率為50%時對應(yīng)的時間稱為中位生存時間,也稱半數(shù)生存時間。本例,大細(xì)胞肺癌組中位生存時間為115d,95%可信區(qū)間為42～186d;鱗狀細(xì)胞肺癌組中位生存時間為254d,95%可信區(qū)間為165～458d(SAS程序計算獲得)。三、平均死亡概率生存率的比較常用log-rank檢驗(yàn)和Wilcoxon檢驗(yàn)。前者也稱Cox-Mantel檢驗(yàn),后者也稱Breslow廣義Wilcoxon檢驗(yàn)。我們通過例1中兩組資料的比較來介紹計算方法(表3)。將兩組時間數(shù)據(jù)由小到大混合排序后列于表3的第2列(若有數(shù)值相同,只取1個即可);并依次編號(第1列)。每個時點(diǎn)兩組期初觀察數(shù)之和ni與期內(nèi)死亡數(shù)之和di分別列在第3和第4列;如果用第4列除以第3列可得兩組的平均死亡概率。第1組與第0組的期初觀察數(shù)n1i和n0i分別列在第5列與第8列;每個時點(diǎn)第1組的期內(nèi)死亡數(shù)d1i列在第6列。第7列為第1組的理論期內(nèi)死亡數(shù)E(d1i),是在假設(shè)兩組無區(qū)別條件下,采用公式E(d1i)=n1i/ni獲得。1.兩組生存率差異的檢驗(yàn)第9列為第1組的各時點(diǎn)實(shí)際期內(nèi)死亡數(shù)(第6列)與理論期內(nèi)死亡數(shù)(第7列)之差,θi=d1i-E(d1i)(1)該列的和記為θ。第10列為各時點(diǎn)期內(nèi)死亡數(shù)的方差,Var(di)=n1in0idi(ni-di)n2i(ni-1)(2)Var(di)=n1in0idi(ni?di)n2i(ni?1)(2)該列的和記為s2θ。理論上,在兩組無差異的假設(shè)成立時,統(tǒng)計量χ2=Z2=θ2/s2θ(3)應(yīng)服從χ2分布,自由度=組數(shù)-1?？梢該?jù)此檢驗(yàn)兩組生存率的差異。本例,由第9、10兩列得χ2=θ2/s2θ=3.37242/2.7964=4.0670自由度為1,相應(yīng)的P值為0.0437。2.兩組生存率的比較log-rank檢驗(yàn)對于每個時點(diǎn)的重視程度相同,即取權(quán)重wi=1;而Wilcoxon檢驗(yàn)則取權(quán)重wi=ni。于是,將第9列乘上權(quán)重便是θi=wi[d1i-E(d1i)](1)′該列(即第11列)的和記為θ′;將第10列乘上權(quán)重的平方便是var(di)=w2in1in0idi(ni-di)n2i(ni-1)(2)′該列(即第12列)的和記為s2θ′。同樣,理論上,在兩組無差異的假設(shè)成立時,統(tǒng)計量χ2=θ′2/s2θ′(3)′應(yīng)服從χ2分布,自由度=組數(shù)-1?？梢該?jù)此檢驗(yàn)兩組生存率的差異。本例,由第11、12兩列有χ2=422/475=3.7137,自由度為1,相應(yīng)P值為0.0540。以上兩種方法得到的P值均不大,可以認(rèn)為兩組生存率的差異具有統(tǒng)計學(xué)意義。隨著i的增加,wi=ni(第3列)逐漸減少,因此,比較而言,Wilcoxon檢驗(yàn)更重視隨訪早期生存率間的差異。以上方法不難推廣到多個組的比較。四、協(xié)變量對i管理策略的回歸分析以上方法(如Kaplan-Meier法)假定個體的基本病情均一樣,當(dāng)個體間年齡、病情等基本情況相差懸殊時,上述方法不再適用,需通過回歸來考慮協(xié)變量問題。例2將例1數(shù)據(jù)改寫為表4中的(1)、(2)、(5)和(6)列。第(2)、(6)列中,0表示觀察到的數(shù)據(jù)是確切的,1表示刪失。此外,還記錄年齡和病情兩個協(xié)變量。其中,病情是離散型變量,1表示病情較輕,生活能夠自理;3表示病情較重,生活不能自理;2表示中等情況。評價生存率與協(xié)變量間聯(lián)系的經(jīng)典方法是Cox比例風(fēng)險回歸分析(Cox’sproportionalhazardsregressionanalysis)。設(shè)有p個協(xié)變量,時間為t,則回歸模型可表示為:h(t)=h0(t)exp(b1χ1+b2χ2+…+bpχp)(4)式中h(t)為風(fēng)險函數(shù)(hazardfunction);exp(·)是以e為底的指數(shù)函數(shù);χ1,χ2,∧,χp為協(xié)變量;b1,b2,…,bp,為回歸系數(shù)(不隨時間變化);h0(t)為與時間有關(guān)的基準(zhǔn)風(fēng)險函數(shù)。此模型也叫比例風(fēng)險模型,意指每個個體的死亡風(fēng)險與h0(t)成正比,且比例系數(shù)由個體協(xié)變量的數(shù)值決定,等于exp(b1χ1+b2χ2+…+bpχp),與時間無關(guān)?？稍谀Ｐ椭性黾訁f(xié)變量與時間的交互作用項,如果交互作用項無統(tǒng)計學(xué)意義,則“比例風(fēng)險”的條件成立。因?yàn)闆]有定義基準(zhǔn)風(fēng)險函數(shù)h0(t)的參數(shù)形式,故該模型屬于半?yún)?shù)模型。當(dāng)不考慮協(xié)變量時,該方法與Kaplan-Meier法等價。Cox回歸分析中,評價解釋變量χi的危險度指標(biāo)是風(fēng)險比(hazardratio)exp(bi),風(fēng)險比為1表示死亡危險與該變量無關(guān),風(fēng)險比大于1表示其他變量值相同的條件下,χi=1時的死亡危險比χi=0時的死亡危險大,該變量為危險因素;反之,風(fēng)險比小于1表示該變量為保護(hù)因素。個體在ti時刻的生存率可表示為S(ti)=[S0(ti)]exp(b1X1+b2X2+…+bpXp)(5)S0(ti)為ti時刻的基準(zhǔn)生存率。采用統(tǒng)計軟件包SAS,對例2資料作Cox回歸分析,可得表5的結(jié)果。當(dāng)考慮協(xié)變量年齡和病情時,兩組死亡風(fēng)險比為3.563,即第1組的死亡風(fēng)險是第0組死亡風(fēng)險的3.563倍,但其差異經(jīng)檢驗(yàn)無統(tǒng)計學(xué)意