主動脈瓣退行性變的發(fā)病機制課件

主動脈瓣退行性變的發(fā)病機制主動脈瓣退行性變的發(fā)病機制背景主動脈瓣退行性變是指隨著年齡增長瓣膜本身發(fā)生纖維化和鈣化，造成瓣葉不規(guī)則增厚、瓣葉融合，最終導致瓣口狹窄。主動脈瓣狹窄為第二大常見心血管外科手術(shù)指征，80%的患者5年內(nèi)將出現(xiàn)心衰癥狀、行主動脈瓣置換術(shù)或死亡。目前除瓣膜置換外對于AS尚無確切有效的治療措施。背景主動脈瓣退行性變是指隨著年齡增長瓣膜本身發(fā)生纖維化和鈣化背景瓣膜性心臟?。╒HD）隨年齡增長發(fā)病率增加背景瓣膜性心臟?。╒HD）隨年齡增長發(fā)病率增加背景EuroHeartSurvey單瓣膜病的病因分析背景EuroHeartSurvey單瓣膜病的病因分析主動脈瓣退行性變發(fā)病機制慢性炎癥反應(yīng)脂質(zhì)沉積腎素血管緊張素系統(tǒng)激活鈣化年齡主動脈瓣退行性變發(fā)病機制慢性炎癥反應(yīng)慢性炎癥反應(yīng)病變的主動脈瓣病理損害中包含巨噬細胞T淋巴細胞白介素-2肥大細胞腫瘤壞死因子慢性炎癥反應(yīng)病變的主動脈瓣病理損害中包含慢性炎癥反應(yīng)慢性炎癥反應(yīng)基質(zhì)金屬蛋白酶（MMPs）MMPs是組織重塑過程中基質(zhì)降解和維系膠原代謝平衡的關(guān)鍵因子，又稱膠原酶。組織型抑制因子（TIMPs）對MMPs起抑制作用，可改善、延緩重塑的進展。二者以1:1的比例形成MMPs-TIMPs復合體，使MMPs失活從而減少細胞外基質(zhì)降解?；|(zhì)金屬蛋白酶（MMPs）MMPs是組織重塑過程中基質(zhì)降解和基質(zhì)金屬蛋白酶（MMPs）鈣化的主動脈瓣組織中：MMP-2/TIMP-2表達

比例失調(diào)

MMP2對細胞外基質(zhì)及基底膜降解

瓣膜內(nèi)皮完整性破壞，易于鈣鹽沉積

基質(zhì)金屬蛋白酶（MMPs）鈣化的主動脈瓣組織中：脂質(zhì)沉積同動脈粥樣硬化相似，主動脈瓣病變上脂蛋白的沉積是由細胞外基質(zhì)蛋白多糖聚積介導完成的組成蛋白多糖的核心蛋白可與一個或多個氨基葡聚糖（GAG）通過側(cè)鏈相連接，脂蛋白通過Lp（a）上氨基酸的正電荷與蛋白多糖側(cè)鏈GAG上的負電荷通過電荷反應(yīng)相結(jié)合并沉積于病變處脂質(zhì)沉積同動脈粥樣硬化相似，主動脈瓣病變上脂蛋白的沉積是由細脂質(zhì)沉積瓣膜間質(zhì)細胞（VICs）

氧化型LDL

礦化作用

炎癥反應(yīng)脂質(zhì)沉積脂質(zhì)沉積他汀治療？？？ox-LDL聚積唯一影響因素：小密度LDL更易浸潤瓣膜組織，加速氧化過程代謝綜合征患者ox-LDL中小密度LDL含量多他汀對降低小密度LDL無明顯療效脂質(zhì)沉積他汀治療？？？腎素-血管緊張素系統(tǒng)激活

AngI

ACE

AngII

炎癥反應(yīng)AT1受體巨噬細胞膽固醇聚積

纖維蛋白溶解氧化應(yīng)激增加腎素-血管緊張素系統(tǒng)激活腎素-血管緊張素系統(tǒng)激活瓣膜組織中AngII來源：LDL-assoiatedACEMarcrophage-associatedACEMastcellchymase與動脈不同，正常的瓣膜組織中未發(fā)現(xiàn)AngII的致病受體，該受體僅被病變瓣膜組織中的纖維母細胞所表達。腎素-血管緊張素系統(tǒng)激活瓣膜組織中AngII來源：腎素-血管緊張素系統(tǒng)激活ACE-I及ARB治療？？？

ACE-I及ARB藥物治療是否有效尚不明確目前研究提示ARB類可延緩疾病進程。ACE-I類藥物并未觀察到明顯療效，可能與其無法抑制糜酶相關(guān)腎素-血管緊張素系統(tǒng)激活ACE-I及ARB治療？？？主動脈瓣退行性變的發(fā)病機制課件鈣化鈣化程度決定了瓣膜的僵硬程度，從而直接影響疾病進展速度及預后目前認為，鈣化為一主動調(diào)節(jié)過程，而非被動沉積所致

鈣磷羥基磷灰石鈣化調(diào)節(jié)RANKLBMP2、4骨橋蛋白鈣化鈣化程度決定了瓣膜的僵硬程度，從而直接影響疾病進展速度及鈣化鈣化年齡主動脈瓣礦化過程中最重要的危險因素瓣膜組織中鈣含量與年齡呈線性相關(guān)年齡年齡隨著年齡增長，血漿抵抗素水平升高抵抗素：一種由單核細胞及巨噬細胞產(chǎn)生的脂肪因子，參與炎癥及礦化反應(yīng)。年齡隨著年齡增長，血漿抵抗素水平升高年齡去乙?；?（Sirt1）阻止抵抗素啟動子的激活抵抗素炎癥反應(yīng)礦化反應(yīng)年齡去乙?；?（Sirt1）阻止抵抗素啟動子的激活抵抗素炎年齡推測Sirt1通過調(diào)控線粒體發(fā)育及減少氧化應(yīng)激參與影響人體衰老過程。未來研究將致力于通過環(huán)境、基因及年齡相關(guān)影響因素的相互作用來進一步揭示Sirt1與主動脈瓣退行性變的關(guān)系。年齡總結(jié)目前認為主動脈瓣退行性變并非鈣磷酸鹽被動沉積，而是局部代謝紊