年輕高危彌漫大B細(xì)胞淋巴瘤治療選擇課件

年輕高危彌漫大B細(xì)胞淋巴瘤治療選擇河北省淋巴瘤診治中心年輕高危彌漫大B細(xì)胞淋巴瘤治療選擇1彌漫大B細(xì)胞淋巴瘤是最常見的B淋巴瘤類型LPIS,李小秋教授彌漫大B細(xì)胞淋巴瘤是最常見的B淋巴瘤類型LPIS,李小秋教授2彌漫大B細(xì)胞淋巴瘤是一個(gè)異質(zhì)性的疾病彌漫大B細(xì)胞淋巴瘤是一個(gè)異質(zhì)性的疾病3DLBCL的異質(zhì)性及其個(gè)體化治療腫瘤本身的因素：組織學(xué)異質(zhì)性；GCB-DLBCL與ABC-DLBCL雷那度胺、硼替佐米、伊魯替尼遺傳學(xué)與蛋白表達(dá)異常：bcl-2、myc、ki-67、bcl-6DHL淋巴瘤與DEL淋巴瘤腫瘤的部位：乳腺DLBCL、睪丸DLBCL......宿主的因素：免疫功能狀態(tài)：淋巴細(xì)胞、單核細(xì)胞計(jì)數(shù)及比例；腫瘤微環(huán)境；年齡及合并癥（心、肺、肝、腎、血糖）；經(jīng)濟(jì)、社會(huì)因素；......患者對(duì)治療的反應(yīng)：DLBCL的異質(zhì)性及其個(gè)體化治療腫瘤本身的因素：4IPI仍是目前最有價(jià)值的臨床預(yù)后判斷指標(biāo)IPI仍是目前最有價(jià)值的臨床預(yù)后判斷指標(biāo)5DLBCL基于IPI的分層治療DLBCL基于IPI的分層治療6年輕高危DLBCL患者尚無標(biāo)準(zhǔn)方案年輕高危DLBCL治療的挑戰(zhàn)及前景：利妥昔單抗不能完全克服其不良預(yù)后；患者的良好耐受性，是進(jìn)一步高強(qiáng)度治療的前提；提高細(xì)胞毒藥物的劑量強(qiáng)度/密度；一線自體造血干細(xì)胞移植的應(yīng)用；《中國彌漫大B細(xì)胞淋巴瘤診斷與治療指南》目前尚無標(biāo)準(zhǔn)方案；推薦在R-CHOP的基礎(chǔ)上增加藥物或給藥密度以提高療效；對(duì)于經(jīng)治療后達(dá)到完全緩解（CR）的高危患者，也推薦進(jìn)行自體造血干細(xì)胞移植（AHSCT）作為鞏固治療。新藥的研發(fā)與應(yīng)用：年輕高危DLBCL患者尚無標(biāo)準(zhǔn)方案年輕高危DLBCL治療的挑7增加治療的劑量強(qiáng)度：ACVBPvsCHOPIntensiveconventionalchemotherapy(ACVBPregimen)comparedwithstandardCHOPforpoor-prognosisaggressivenon-HodgkinlymphomaBlood.2003;102:4284-4289EFSOSDFS增加治療的劑量強(qiáng)度：ACVBPvsCHOPIntensi8增加治療的劑量強(qiáng)度：R-ACVBP方案18–59歲、初治DLBCL、aaIPI=1RécherC,etal.Lancet2011;378:1858增加治療的劑量強(qiáng)度：R-ACVBP方案18–59歲、初治DL9增加治療的劑量強(qiáng)度：R-ACVBP方案RécherC,etal.Lancet2011;378:1858增加治療的劑量強(qiáng)度：R-ACVBP方案RécherC,e10增加治療的劑量強(qiáng)度：R-ACVBP方案RécherC,etal.Lancet2011;378:1858增加治療的劑量強(qiáng)度：R-ACVBP方案RécherC,e11增加治療的劑量強(qiáng)度：R-ACVBP方案YoungPatientsWithNon–GerminalCenterB-Cell–LikeDiffuseLargeB-CellLymphomaBenefitFromIntensifiedChemotherapyWithACVBPPlusRituximabComparedWithCHOPPlusRituximab:AnalysisofDataFromtheGrouped’EtudesdesLymphomesdel’Adulte/LymphomaStudyAssociationPhaseIIITrialLNH03-2BJClinOncol32:3996-4003GCBnon-GCB增加治療的劑量強(qiáng)度：R-ACVBP方案YoungPatie12R-CHOP中加入VP-16CellofOriginPredictsOutcometoTreatmentwithEtoposide-containingChemotherapyinYoungPatientswithHigh-riskDiffuseLargeB-cellLymphomaLeukemia&lymphoma2014Nov;:1-18R-CHOP中加入VP-16CellofOriginP13自體造血干細(xì)胞一線鞏固治療：SurvivalBenefitofHigh-DoseTherapyinPoor-RiskAggressiveNon-Hodgkin’sLymphoma:FinalAnalysisoftheProspectiveLNH87–2Protocol—AGrouped’EtudedesLymphomesdel’AdulteStudyJClinOncol18:3025-3030DFSOS自體造血干細(xì)胞一線鞏固治療：SurvivalBenefit14自體造血干細(xì)胞一線鞏固治療：InitialTreatmentofAggressiveLymphomawithHigh-DoseChemotherapyandAutologousStem-CellSupportNEnglJMed2004;350:1287-95.自體造血干細(xì)胞一線鞏固治療：InitialTreatmen15R-ACVBP-auto-PBSCT在高危DLBCLSurvivalimpactofrituximabcombinedwithACVBPandupfrontconsolidationautotransplantationinhigh-riskdiffuselargeB-celllymphomaforGELA4年P(guān)FS和OS分別為76%(CI:69-81)和78%(CI:72-83)ACVBP方案中加入利妥昔單抗能使患者獲益：4年P(guān)FS在R-ACVBP和ACVBP組分別為74%vs.58%(P=0.0005).4年OS在R-ACVBP和ACVBP組分別為76%vs.68%。(P=0.0494).Haematologica2011;96(8):1136-1143R-ACVBP-auto-PBSCT在高危DLBCLSurv16泛素-蛋白酶體通路參與細(xì)胞內(nèi)p53,p21,p27,NF-kappaB等蛋白質(zhì)的降解，在細(xì)胞周期調(diào)控方面發(fā)揮著重要作用。NF-kappaB作為一種重要的轉(zhuǎn)錄因子，在腫瘤惡性表型相關(guān)基因的活化中發(fā)揮著重要的作用：細(xì)胞增殖、細(xì)胞因子釋放、抗凋亡、表面粘附分子改變抑制NF-kappaB的活化可以使細(xì)胞對(duì)環(huán)境壓力和細(xì)胞毒制劑更為敏感，最終導(dǎo)致細(xì)胞的凋亡。泛素-蛋白酶體通路異常與腫瘤新藥的應(yīng)用--Bortezomib泛素-蛋白酶體通路參與細(xì)胞內(nèi)p53,p21,p27,N17新藥的應(yīng)用--BortezomibNF-kappaB通路異常可以見于多種淋巴瘤：濾泡性淋巴瘤套細(xì)胞淋巴瘤彌漫大B細(xì)胞淋巴瘤邊緣區(qū)淋巴瘤霍奇金淋巴瘤T細(xì)胞淋巴瘤蛋白酶體抑制劑可以通過多種機(jī)制抑制腫瘤細(xì)胞，導(dǎo)致腫瘤細(xì)胞的死亡或抑制其轉(zhuǎn)移及血管新生。

萬珂不僅在多發(fā)性骨髓瘤中具有很好的療效，在套細(xì)胞淋巴瘤、彌漫大B細(xì)胞淋巴瘤等非霍奇金淋巴瘤中也有很好的應(yīng)用前景。泛素-蛋白酶體通路異常與淋巴瘤新藥的應(yīng)用--BortezomibNF-kappaB通路18bortezomib在DLBCL分型治療中的意義：DunleavyK,etal.Blood2009;113:6069–76.

復(fù)發(fā)難治性DLBCL患者硼替佐米聯(lián)合DA-EPOCH方案：與GCB-DLBCL相比，ABCDLBCL患者獲得了更高的CR和PR率，其OS得到明顯延長bortezomib在DLBCL分型治療中的意義：Dunle19bortezomib+R-CHOP方案治療初治DLBCL：ORR100%：CR86%2年P(guān)FS64%2年OS70%GCB-DLBCL和nonGCB-DLBC療效相當(dāng)RuanJ,MartinP,etal.JClinOncol.2011;29:690-697.bortezomib+R-CHOP方案治療初治DLBCL：O20新藥的應(yīng)用---LenalidomideLenalidomideCombinedWithR-CHOPOvercomesNegativePrognosticImpactofNon–GerminalCenterB-CellPhenotypeinNewlyDiagnosedDiffuseLargeB-CellLymphoma:APhaseIIStudyJClinOncol33:251-257R-CHOPR-CHOPR2CHOPR2CHOP新藥的應(yīng)用---LenalidomideLenalidomi21靶向于細(xì)胞信號(hào)通路的治療RyanM.Youngetal.NatRevDrugDiscov.2013,12(3):229-43.靶向于細(xì)胞信號(hào)通路的治療RyanM.Youngeta22細(xì)胞信號(hào)通路與惡性B細(xì)胞驅(qū)動(dòng)BCR信號(hào)活化在ABC-DLBCL中有重要意義BCR亞基（CD79B、CD79A）突變CARD11的突變MYD88突變MYD88L265P???腫瘤細(xì)胞增殖、生存、耐藥DLBCL(ABC?)治療新靶點(diǎn)細(xì)胞信號(hào)通路與惡性B細(xì)胞驅(qū)動(dòng)BCR信號(hào)活化在ABC-DLBC23ABCsubtype(N=29)GCBsubtype(N=20)Unclassifiable(N=16)Unknown(N=5)Total(N=70)NotEvaluable413210ORR(CR+PR)10(40%)1(5.3%)02(66.7%)13(21.7%)CR2(8%)001(33.3%)3(5%)PR8(32%)1(5.3%)01(33.3%)10(16.7%)PFS(months)2.51.280.95NR31.64Ibrutinib單藥在復(fù)發(fā)/難治DLBCLWilsonWHetal.ASHAnnualMeetingAbstracts.2012;120:686新藥的應(yīng)用-TargetingBTKwithIbrutinibABCsubtypeGCBsubtypeUnclassi24新藥的應(yīng)用-TargetingBTKwithIbrutinib

ibrutinib+chemo在初治DLBCL患者：33例初治CD20陽性B-NHLDLBCL、MCL、FL接受ibrutinib聯(lián)合R-CHOP方案治療；29例(88%)完成6周期治療；ORR是100%；在22例DLBCL中;GCB-DLBCL6/8例、ABC-DLBCL2/8例），CR64%,PR36%AnasYounesetal.2013ASHAbstract852新藥的應(yīng)用-TargetingBTKwithIbrut25DLBCL一線治療推薦DLBCL一線治療推薦26中樞神經(jīng)系統(tǒng)預(yù)防下列情況需進(jìn)行中樞神經(jīng)系統(tǒng)預(yù)防：中高危、高危患者，尤其及兩個(gè)以上部位結(jié)外累及或LDH升高的患者，有CNS侵犯的風(fēng)險(xiǎn)；鼻旁竇、睪丸、骨髓和乳腺淋巴瘤患者；預(yù)防方案4-8次鞘內(nèi)注射MTX±Ara-c或3-3.5g/m2全身用藥；