培訓(xùn)講座糖尿病并發(fā)癥的病因治療課件

糖尿病并發(fā)癥的病因治療

抗氧化應(yīng)激：糖尿病并發(fā)癥治療的新靶點

糖尿病并發(fā)癥的病因治療

抗氧化應(yīng)激：糖尿病并發(fā)癥治療的新靶點糖尿病并發(fā)癥抗氧化應(yīng)激治療的必要性DPN糖尿病腎病糖尿病眼病理想的抗氧化應(yīng)激的治療藥物奧力寶（α-硫辛酸）強效抗氧化，抑制氧化應(yīng)激

內(nèi)容糖尿病并發(fā)癥抗氧化應(yīng)激治療的必要性內(nèi)容糖尿病并發(fā)癥抗氧化應(yīng)激治療的必要性DPN糖尿病腎病糖尿病眼病理想的抗氧化應(yīng)激的治療藥物奧力寶（α-硫辛酸）強效抗氧化，抑制氧化應(yīng)激

內(nèi)容糖尿病并發(fā)癥抗氧化應(yīng)激治療的必要性內(nèi)容糖尿病周圍神經(jīng)病變(DPN)的流行病學(xué)中國糖尿病防治指南（2007年版）指出：糖尿病診斷后十年內(nèi)常明顯的臨床糖尿病神經(jīng)病變的發(fā)生發(fā)生率與病程和檢查手段相關(guān)神經(jīng)功能詳細檢查：60%～90%的患者均有不同程度的神經(jīng)病變30%～40%的人無癥狀吸煙、年齡≥40歲及血糖控制差的糖尿病人中神經(jīng)病變的發(fā)病率更高

糖尿病周圍神經(jīng)病變(DPN)的流行病學(xué)中國糖尿病防治指南（2DPN：顯著癥狀影響患者生活質(zhì)量跨地區(qū)痛性DPN對患者健康狀況影響的調(diào)查：亞洲、中東、拉丁美洲痛性DPN患者報告在以下5方面存在問題的比例顯著高于普通人群至少95%的患者報告疼痛/不適，至少50%的患者報告日?；顒邮苡绊慞ainPract.2009Jan-Feb;9(1):35-42.報告存在問題的患者比例%DPN：顯著癥狀影響患者生活質(zhì)量跨地區(qū)痛性DPN對患者健康狀DPN：目前的藥物治療滿意度仍然較低僅22.3%的DPN患者對其處方的藥物感到滿意或非常滿意Goreetal.presentedatAmericanDiabetesAssociation64thAnnualScientificSessions患者比例%DPN：目前的藥物治療滿意度仍然較低僅22.3%的DPN患者強化控制血糖后，DPN發(fā)生率仍然較高2009年糖尿病領(lǐng)域最新循證醫(yī)學(xué)證據(jù)VADT研究(美國退伍軍人研究)強化降糖組(n=464)標準降糖組(n=498)P=0.61新發(fā)外周神經(jīng)病變發(fā)生率%強化降糖治療后，DPN發(fā)生率仍然高達38%NEnglJMed2009;360:129-39.強化控制血糖后，DPN發(fā)生率仍然較高2009年糖尿病領(lǐng)域最新多重危險因素控制（降糖，降脂，降壓）

不能降低DPN的發(fā)生風(fēng)險2.50.00.51.01.52.0發(fā)病風(fēng)險小腎病0.39（0.17-0.87）0.03視網(wǎng)膜病變0.42（0.21-0.86）0.02自主神經(jīng)病變0.37（0.18-0.79）0.002

周圍神經(jīng)病變1.09（0.54-2.22）0.66變量RR(95%CI)P值NEnglJMed.2003;348:383-93.STENO-2研究證實，血糖，血脂，血壓不是DPN的治療關(guān)鍵發(fā)病風(fēng)險高多重危險因素控制（降糖，降脂，降壓）

不能降低DPN的發(fā)生風(fēng)大分子物質(zhì)糖基化

JournalofthePeripheralNervousSystem.2008;13:112–121.氧化應(yīng)激是DPN的發(fā)病原因—2008年高血糖UDP-N-乙酰葡糖胺氧化應(yīng)激神經(jīng)營養(yǎng)障礙離子通道磷酸化MAP激酶活化脫髓鞘基因表達和表型變化施旺細胞多元醇通路己糖胺通路軸突病變DPN神經(jīng)傳導(dǎo)障礙、感覺缺失丙酮醛神經(jīng)元注：MAP:分裂素原活化蛋白大分子物質(zhì)糖基化JournalofthePeriph氧化應(yīng)激與糖尿病腎病大量的研究已證實ROS對腎組織的損傷作用是腎組織病變的主要發(fā)病機制之一，甚至是許多細胞因子損傷腎組織的最終介質(zhì)。在高糖狀態(tài)下，誘導(dǎo)腎系膜細胞及腎小管上皮細胞可產(chǎn)生ROSDursun等發(fā)現(xiàn)，進行膜透析治療的糖尿病患者體內(nèi)氧化應(yīng)激明顯增加兩者同時存在時，情況更加顯著，提示糖尿病腎病患者處于氧化應(yīng)激狀態(tài)。HaH,etal.DiabetesResClinPract.2008，82（Suppl1）:S42-5.DursunE,etal.ActaDiabetol,2005,42(3):123-128氧化應(yīng)激與糖尿病腎病大量的研究已證實ROS對腎組織的損傷作用氧化應(yīng)激與糖尿病腎病—發(fā)病機制ROS產(chǎn)生增多可直接導(dǎo)致黏附分子、促炎因子和細胞因子表達，導(dǎo)致神經(jīng)、血管、腎臟的大分子損傷，介導(dǎo)高血糖誘導(dǎo)的信號級聯(lián)反應(yīng)激活和腎臟促纖維化基因的轉(zhuǎn)錄激活。HaH,etal.DiabetesResClinPract.2008，82（Suppl1）:S42-5.DursunE,etal.ActaDiabetol,2005,42(3):123-128氧化應(yīng)激與糖尿病腎病—發(fā)病機制ROS產(chǎn)生增多HaH,et糖尿病眼病的流行病學(xué)糖尿病視網(wǎng)膜病變（diabeticretinopathy，DR）是導(dǎo)致工作年齡段成年人群失明的主要原因。在2型糖尿病成年患者中，大約有20%-40%出現(xiàn)視網(wǎng)膜病變，8%有嚴重視力喪失。2001年中華醫(yī)學(xué)會糖尿病學(xué)分會對中國大城市24496例住院糖尿病患者糖尿病并發(fā)癥進行的回顧性分析發(fā)現(xiàn)2型糖尿病并發(fā)眼病者占35.7%。2007中國2型糖尿病防治指南糖尿病眼病的流行病學(xué)糖尿病視網(wǎng)膜病變（diabeticre糖尿病眼病的發(fā)病機制高糖狀態(tài)下，ROS生成增高，機體處于氧化應(yīng)激狀態(tài)視網(wǎng)膜有大量的多不飽和脂肪酸，而且攝氧量和葡萄糖氧化作用均高于其他組織，這使得視網(wǎng)膜對于氧化應(yīng)激更加敏感。還和與DR密切相關(guān)的代謝通路有著錯綜復(fù)雜的關(guān)系，其中包括四條經(jīng)典通路等，特別是AGEs通路和PKc通路血糖控制良好后DR仍不可逆：氧化應(yīng)激不僅參與了DR的發(fā)病過程，還與代謝記憶現(xiàn)象相關(guān)。凌靜等.國際眼科雜志，2008，8（11）：2312-2315糖尿病眼病的發(fā)病機制高糖狀態(tài)下，ROS生成增高，機體處于氧化抗氧化應(yīng)激：糖尿病并發(fā)癥治療的新靶點雖然，糖尿病的管理策略不斷進步但是，血糖控制不良的患者仍然發(fā)生各種嚴重并發(fā)癥對糖尿病并發(fā)癥的發(fā)生機制逐步認識抗氧化應(yīng)激成為糖尿病治療的新靶點抗氧化應(yīng)激：糖尿病并發(fā)癥治療的新靶點雖然，糖尿病的管理策略不糖尿病并發(fā)癥抗氧化應(yīng)激治療的必要性DPN糖尿病腎病糖尿病眼病理想的抗氧化應(yīng)激的治療藥物奧力寶（α-硫辛酸）強效抗氧化，抑制氧化應(yīng)激

內(nèi)容糖尿病并發(fā)癥抗氧化應(yīng)激治療的必要性內(nèi)容糖尿病并發(fā)癥的抗氧化藥物及其作用靶點高血糖線粒體O2ˉ硫辛酸多元醇通路AGE生成己糖胺通路PKCLY-333531NAD(P)H-oxidaseNF-κBiNOSeNOSTZD類藥物O2ˉNO過氧亞硝基FP15硝基化產(chǎn)物粘附分子促炎癥細胞因子StatinsACEinhibitorsAT-1BlockersDNAdamage

PARPPJ34L-Propionyl-CamitineGAPDHNAD+內(nèi)皮功能障礙糖尿病并發(fā)癥ACeriello.NewInsightsonOxidativeStressandDiabeticComplicationsMayLeadtoa“Causal”AntioxidantTherapy.Diabetescare

2003,

vol.

26,

no5,

pp.

1589-1596注：LY-333531---PKC-BinhibitorPJ34--PARP抑制劑糖尿病并發(fā)癥的抗氧化藥物及其作用靶點高血糖線粒體O2ˉ多元理想的抗氧化劑需要滿足的條件可從飲食中吸收毒性低從氧化應(yīng)激源頭控制在細胞內(nèi)轉(zhuǎn)化為可發(fā)揮作用的形式膜相和水相均具備多種抗氧化作用理想的抗氧化劑需要滿足的條件可從飲食中吸收毒性低從氧化應(yīng)激源α-硫辛酸：抗氧化劑的首選α-硫辛酸滿足所有上述條件，獨特的抗氧化劑，高效抑制氧化應(yīng)激造成損傷NutrRev.2008November;66(11):646–657.α-硫辛酸：抗氧化劑的首選α-硫辛酸滿足所有上述條件，獨特的硫辛酸（ALA）—有效的DPN對因治療藥物通過抗氧化應(yīng)激，減少自由基起效已為多項RCT研究證實有效，并且有臨床試驗正在進行DanZiegler.DiabetesCare2008;31(s2):s255-s261氧化應(yīng)激硫辛酸多項隨機對照試驗證明有效，臨床試驗繼續(xù)進行中硫辛酸（ALA）—有效的DPN對因治療藥物通過抗氧化應(yīng)激，糖尿病并發(fā)癥抗氧化應(yīng)激治療的必要性DPN糖尿病腎病糖尿病眼病理想的抗氧化應(yīng)激的治療藥物奧力寶（α-硫辛酸）強效抗氧化，抑制氧化應(yīng)激

內(nèi)容糖尿病并發(fā)癥抗氧化應(yīng)激治療的必要性內(nèi)容奧力寶的結(jié)構(gòu)奧力寶，化學(xué)名：α-硫辛酸α-硫辛酸(ALA)結(jié)構(gòu)含有一個手性中心的8碳二硫化合物在體內(nèi)被還原為二巰基辛酸(DHLA)是多種酶脫氫酶復(fù)合物的輔因子，如丙酮酸脫氫酶(PDH)、α酮戊二酸脫氫酶ALA在線粒體內(nèi)發(fā)揮重要作用LA可溶于脂質(zhì)和水脂溶性→高效減少細胞膜內(nèi)的自由基，包括脂質(zhì)過氧化物水溶性→可進入細胞漿，在線粒體清除自由基α-硫辛酸二巰基辛酸(DHLA)DIABETESTECHNOLOGY&THERAPEUTICS200;2:401-413奧力寶的結(jié)構(gòu)奧力寶，化學(xué)名：α-硫辛酸α-硫辛酸二巰基辛酸奧力寶的生物學(xué)作用—強效抗氧化特性奧力寶強效抗氧化直接清除活性氧(ROS)再生內(nèi)源性抗氧化物螯合金屬離子減少自由基生成NutrRev.2008November;66(11):646–657.奧力寶的生物學(xué)作用—強效抗氧化特性奧力寶直接清除活性氧(R奧力寶再生內(nèi)源性抗氧化物質(zhì)DHLA能還原、再生細胞內(nèi)主要抗氧化劑,如谷胱甘肽(GSH)、維生素E、維生素C、輔酶Q等ALA和DHLA的氧化還原激活了生物體內(nèi)其他抗氧化劑的代謝循環(huán),形成獨特的生物抗氧化劑再生循環(huán)網(wǎng)絡(luò)維持機體正常的抗氧化劑水平奧力寶再生內(nèi)源性抗氧化物質(zhì)DHLA能還原、再生細胞內(nèi)主要抗增加神經(jīng)內(nèi)抗氧化劑谷胱甘肽（GSH）水平Diabetes，2000，49：1006-1015奧力寶再生GSH注：STZ:鏈脲佐菌素增加神經(jīng)內(nèi)抗氧化劑谷胱甘肽（GSH）水平Diabetes，2α-硫辛酸強效抗氧化，優(yōu)于普通抗氧化劑細胞培養(yǎng)：ALP對氧化應(yīng)激損傷細胞的恢復(fù)效果優(yōu)于VC、VE劉紅林等.