第四章影響藥物效應(yīng)的因素課件

影響藥物效應(yīng)的因素

——機(jī)體因素影響藥物效應(yīng)的因素

一、年齡

1嬰幼兒藥理學(xué)特點(diǎn)新生兒藥物與血漿蛋白的結(jié)合率低嬰兒血腦屏障的功能較差藥物t1/2明顯延長(zhǎng)清除率慢對(duì)藥物更為敏感處于發(fā)育階段,易受到藥物的影響

一、年齡2.老年藥理學(xué)特點(diǎn)藥動(dòng)學(xué)1.血漿蛋白含量降低2.肝功能下降3.腎功能下降、排泄是影響老年人藥動(dòng)學(xué)的最重要因素藥效學(xué)1.個(gè)體差異較大,易引起藥物毒副作用2.對(duì)藥物的耐受性相應(yīng)也較差3.老年人的用藥劑量，一般為成年人劑量的3/4左右2.老年藥理學(xué)特點(diǎn)二、性別

婦女受月經(jīng)、妊娠、分娩、哺乳期等影響，選擇藥物要注意。1.如在妊娠的最初三個(gè)月內(nèi)，禁用抗代謝藥、激素等能引起致畸的藥物2.臨產(chǎn)前禁用嗎啡等鎮(zhèn)痛藥，因可抑制胎兒的呼吸3.哺乳期用藥避免用影響嬰兒的藥物,因有些藥物可進(jìn)人乳汁

二、性別婦女受月經(jīng)、妊娠、分娩、哺乳期等影響，三、遺傳因素

遺傳是藥物代謝和效應(yīng)的決定因素。遺傳在藥物代謝中的決定性作用是因發(fā)現(xiàn)同卵雙生子和異卵雙生子對(duì)藥物代謝的顯著差異而被證實(shí)的，異卵雙生子中安替比林和雙香豆素(cou—matin)t1/2的變異程度比同卵雙生子高6～22倍。

三、遺傳因素遺傳是藥物代謝和效應(yīng)的決定因素。遺傳在藥物代謝

基因是決定藥物代謝酶、藥物轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白和受體活性及功能表達(dá)的結(jié)構(gòu)基礎(chǔ)，是藥物代謝與反應(yīng)的決定因素，其突變可引起所編碼的藥物代謝酶、轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白和受體蛋白的氨基酸序列和功能的異常，成為產(chǎn)生藥物效應(yīng)個(gè)體差異和種族差異的主要原因。

1.遺傳多態(tài)性藥物轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白、藥物代謝酶、受體的遺傳多態(tài)性是導(dǎo)致藥物反應(yīng)個(gè)體和群體差異的重要因素。藥物代謝酶、轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白和受體的遺傳多態(tài)性是導(dǎo)致藥物反應(yīng)個(gè)體和群體差異的重要原因。遺傳多態(tài)性是一種孟德?tīng)枂位蛐誀?，由同一正常人群中的同一基因位點(diǎn)上具有多種等位基因引起，并由此導(dǎo)致多種表型。表型是在環(huán)境影響下基因型所產(chǎn)生的機(jī)體的物理表現(xiàn)和可見(jiàn)性狀。藥物代謝酶的表型表現(xiàn)為催化代謝的活性大小，可通過(guò)測(cè)定其底物的代謝率確定?；蛐褪巧餀C(jī)體形成表型性狀的遺傳結(jié)構(gòu)醫(yī)`學(xué)教育網(wǎng)搜集整理。表型是個(gè)體間藥物代謝和反應(yīng)差異的表現(xiàn)，而基因型則是反應(yīng)差異的根本原1.遺傳多態(tài)性2.藥物反應(yīng)種族差異

種族因素包括遺傳和環(huán)境兩個(gè)因素。種族因素包含遺傳和環(huán)境兩個(gè)方面。不同種族具有不同的遺傳背景（如不同的基因型及相同基因型的不同分布頻率），長(zhǎng)期生活在不同的地理環(huán)境中，具有不同的文化背景、食物來(lái)源和習(xí)慣，這些對(duì)藥物代謝酶的活性和作用靶點(diǎn)的敏感性都有顯著影響，導(dǎo)致一些藥物的代謝和反應(yīng)存在種族差異。不少藥物的代謝和反應(yīng)具有種族差異，如在乙醇代謝方面，服用等量的乙醇后中國(guó)人體內(nèi)生成的乙醛血漿濃度比白人更高，更容易出現(xiàn)面紅和心悸。服用普萘洛爾后的心血管反應(yīng)中國(guó)人比白人更敏感，而黑人的反應(yīng)敏感性最差。藥物代謝和反應(yīng)種族差異的臨床意義取決于藥物治療窗。

2.藥物反應(yīng)種族差異

種族因素包括遺傳和環(huán)境兩個(gè)因素。種族因藥物反應(yīng)種族差異已經(jīng)成為臨床用藥、藥品管理、新藥臨床試驗(yàn)和新藥開(kāi)發(fā)中需要重視的一個(gè)重要因素。美國(guó)FDA還在1995年批準(zhǔn)了首個(gè)根據(jù)種族差異開(kāi)發(fā)的新藥，即專醫(yī)`學(xué)教育網(wǎng)搜集整理門用于黑人心力衰竭的BiDil.與種族之間的藥物代謝和反應(yīng)差異比較，同一種族內(nèi)的個(gè)體差異更為顯著和重要。如在口服同一劑量的普萘洛爾后，在自人和中國(guó)人中產(chǎn)生的血漿濃度平均值差異不到一倍，但無(wú)論是在白人中還是中國(guó)人中服用同一普萘洛爾劑量后的個(gè)體間差異卻可達(dá)到10倍。藥物反應(yīng)種族差異已經(jīng)成為臨床用藥、藥品管理、新藥臨床試驗(yàn)和新

四、特異質(zhì)反應(yīng)Idiocyncrasy是一種性質(zhì)異常的藥物反應(yīng)，通常是有害的，甚至是致命的，常與劑量無(wú)關(guān)。這種反應(yīng)只在極少數(shù)病人中出現(xiàn)，如氯霉素導(dǎo)致的再生障礙性貧血發(fā)生率約為1/50000。特異質(zhì)反應(yīng)通常與遺傳變異有關(guān)，如伯氨喹、阿霉素、氨苯砜和一些磺胺類藥物，甚至新鮮蠶豆在極少數(shù)病人中引起的溶血并導(dǎo)致嚴(yán)重貧血，就是因?yàn)檫@些個(gè)體的葡萄糖-6-磷酸脫氫酶（G6PD）缺乏。G6PD缺乏是一種連鎖隱性遺傳。這種酶對(duì)于維持紅細(xì)胞內(nèi)的谷胱甘肽（GSH）的含量必不可少，而GSH又是防止溶血所必需的。伯氨喹等能在正常紅細(xì)胞中損壞GSH而使之減少，但是只有在G6PD缺乏的紅細(xì)胞中才能導(dǎo)致溶血。四、特異質(zhì)反應(yīng)Idiocyncrasy五、疾病狀態(tài)疾病本身能導(dǎo)致藥物代謝動(dòng)力學(xué)和藥物效應(yīng)動(dòng)力學(xué)的改變。肝腎功能不全引起藥物在體內(nèi)蓄積，產(chǎn)生過(guò)強(qiáng)或過(guò)久的藥物作用，甚至發(fā)生毒性反應(yīng)。小腸或胰腺疾病或心衰及腎病綜合征，影響藥物吸收或分布。甲低狀腺功能低下，對(duì)哌替啶的敏感性增高。體溫過(guò)低，顯著降低許多藥物的消除。五、疾病狀態(tài)疾病本身能導(dǎo)致藥物代謝動(dòng)力學(xué)和藥物效應(yīng)動(dòng)六、心理因素－安慰劑效應(yīng)

安慰劑(placebo)指由本身沒(méi)有特殊藥理活性的中性物質(zhì)如乳糖、淀粉等制成的外形似藥的制劑。

藥物總效應(yīng)

藥理學(xué)效應(yīng)非特異性藥物效應(yīng)非特異性醫(yī)療效應(yīng)自然恢復(fù)安慰劑絕對(duì)效應(yīng)

安慰劑效應(yīng)

安慰劑是導(dǎo)致藥物治療發(fā)生效果的重要影響因素之一六、心理因素－安慰劑效應(yīng)安慰劑(placebo)指由本

安慰劑產(chǎn)生的效應(yīng)稱為安慰劑效應(yīng)

藥物治療的效應(yīng)并非完全由藥物本身單一因素引起，一個(gè)病人服藥后的效應(yīng)實(shí)際是由多種因素引起的，包括藥理學(xué)效應(yīng)、非特異性藥物效應(yīng)、非特異性醫(yī)療效應(yīng)和疾病的自然恢復(fù)等四個(gè)因素。非特異性藥物效應(yīng)和非特異性醫(yī)療效應(yīng)是安慰劑的絕對(duì)效應(yīng)，加上疾病的自然恢復(fù)，則是安慰劑效應(yīng)。因此安慰劑效應(yīng)是導(dǎo)致藥物治療發(fā)生效果的重要影響因素之一。

安慰劑效應(yīng)主要由病人的心理因素引起，它來(lái)自病人對(duì)藥物和醫(yī)生的信賴，病人在經(jīng)醫(yī)生給予藥物后，會(huì)發(fā)生一系列的精神和生理上的變化，這些變化不僅包括病人的主觀感覺(jué)，而且包括許多客觀指標(biāo)。

在評(píng)價(jià)藥物的臨床療效時(shí)，應(yīng)考慮安慰劑效應(yīng)的影響。實(shí)際上不少藥物或其他手段的治療效果往往不是藥物本身的作用，只是安慰劑效應(yīng)。

安慰劑產(chǎn)生的效應(yīng)稱為安慰劑效應(yīng)

藥物治療的效應(yīng)并非完全由藥七、長(zhǎng)期用藥引起的機(jī)體反應(yīng)性變化

1.耐受性（tolerance）連續(xù)用藥后機(jī)體對(duì)藥物的反應(yīng)性降低的現(xiàn)象。停藥消失，再次用藥又發(fā)生?？焖倌褪苄?tachyphylaxis)在短時(shí)間內(nèi)連續(xù)用藥幾次，其療效降低或消失的現(xiàn)象。交叉耐受性(crosstolerance)指對(duì)一種藥物產(chǎn)生耐受性后，應(yīng)用同一類藥也出現(xiàn)耐受性七、長(zhǎng)期用藥引起的機(jī)體反應(yīng)性變化1.耐受性（tolera2.耐藥性（drugresistance）病原體或腫瘤細(xì)胞對(duì)反復(fù)應(yīng)用的化學(xué)治療藥物的敏感性逐漸降低的現(xiàn)象。3.依賴性（dependence）長(zhǎng)期應(yīng)用某藥后，機(jī)體對(duì)該藥產(chǎn)生了生理性的或精神性的依賴和需求，分生理依賴性和精神依賴性。生理依賴性（physiological~，軀體依賴性）有耐受性證據(jù)、停藥