注射用洛鉑在原發(fā)性肝癌TACE治療中的專家共識

注射用洛鉑在原發(fā)性肝癌TACE治療中的專家共識（最全版）一、背景原發(fā)性肝癌是肝臟最常見的惡性腫瘤，其中肝細(xì)胞性肝癌（hepatocellularcarcinoma,HCC,以下簡稱肝癌）約占原發(fā)性肝癌的90%，其發(fā)病率在實體瘤中處第五位，是第三位的致死性惡性腫瘤［1,2］。2014年最新的全球癌癥統(tǒng)計數(shù)據(jù)顯示，肝癌每年的新發(fā)病例和死亡病例中，發(fā)展中國家分別占83.7%和83.4%［3］。而中國更是發(fā)展中國家肝癌發(fā)病的重災(zāi)區(qū)，每年新發(fā)肝癌人數(shù)占全球人數(shù)的一半以上［4］。因此，肝癌是一種嚴(yán)重威脅我國人民生命健康的疾病。由于起病隱匿，80%以上的肝癌患者確診時已是中晚期。根據(jù)國際權(quán)威的巴塞羅那臨床肝癌分期（Barcelonacliniclivercancer,BCLC），能夠早期發(fā)現(xiàn)并接受外科手術(shù)切除或肝移植的患者不足20%。文獻(xiàn)報道，即使符合米蘭標(biāo)準(zhǔn)的HCC肝移植術(shù)后1年也有10%的復(fù)發(fā)率，HCC直徑大于5cm合并門脈癌栓肝移植術(shù)后1年的復(fù)發(fā)率更是高達(dá)50%［5］。夕卜科切除和射頻消融治療小肝癌（＜3cm）術(shù)后4年的累計復(fù)發(fā)率分別為56%和57.1%［6］。經(jīng)導(dǎo)管動脈化療栓塞術(shù)（transcatheterarterialchemoembolization,TACE）利用HCC主要由肝動脈供血的特點，通過導(dǎo)管經(jīng)肝動脈途徑向腫瘤供血動脈注入化療藥物和栓塞材料，達(dá)到腫瘤缺血壞死和局部高濃度藥物化療的目的，具有療效肯定，創(chuàng)傷小、可重復(fù)治療等優(yōu)點，是目前中晚期HCC首選的治療方法［7,8］。隨機(jī)對照研究表明TACE能夠使無法手術(shù)切除的HCC患者生存獲益［9,10］。臨床試驗Meta分析證實：TACE可獲得15%?55%的有效率，能夠?qū)CC患者的整體生存期延長4個月，并可明顯延緩腫瘤進(jìn)展，減少血管侵犯［11,12,13］。得益于高效低毒抗腫瘤藥物不斷的發(fā)展更新,TACE術(shù)中化療藥物的選擇逐漸增多，如：抗生素類、植物類、鉑類等，療效也得以進(jìn)一步提升［14］,第三代鉑類藥物洛鉑就是其中之一。洛鉑作為第三代鉑類抗腫瘤藥物，通過形成Pt-GG和Pt-AG鏈內(nèi)交叉連接來阻礙DNA的復(fù)制和轉(zhuǎn)錄過程，從而干擾腫瘤細(xì)胞周期的運行，具有水溶性好、抗瘤譜廣、抗瘤活性強(qiáng)、與其他鉑類無交叉耐藥性及毒副作用低等優(yōu)點［15,16,17,18］。注射用洛鉑是一種我國完全擁有自主知識產(chǎn)權(quán)的新型鉑類抗腫瘤藥物，自2004年上市以來已經(jīng)積累了110000多例肝癌患者的臨床用藥經(jīng)驗。為進(jìn)一步規(guī)范、指導(dǎo)臨床醫(yī)生使用注射用洛鉑，更好的為肝癌患者服務(wù)，中國醫(yī)師協(xié)會介入醫(yī)師分會組織全國專家，結(jié)合我國多個肝癌診療規(guī)范和指南制定本專家共識，以供臨床實踐中參考應(yīng)用。二依據(jù)洛鉑具有明確的抗肝癌細(xì)胞活性：體外細(xì)胞實驗表明洛鉑對肝癌細(xì)胞株HepG2、SMMC-7721和Bel-7402有良好的抑制作用［19］。洛鉑以時間依賴性方式，將肝癌細(xì)胞阻滯在G1和G2/M期；P21、P27分子可能通過抑制CDK4的活性，使細(xì)胞周期阻滯在G1期；cyclinB/CDK1、CDC25C表達(dá)的顯著下調(diào)，以及CDK1磷酸化水平的降低，與G2期阻滯有關(guān)。洛鉑對肝癌細(xì)胞克隆形成的抑制作用呈現(xiàn)明顯的劑量依賴性；在增殖抑制作用、誘導(dǎo)凋亡和克隆形成分析等指標(biāo)上，洛鉑對于多種肝癌細(xì)胞系均表現(xiàn)出明顯的抗癌活性［20］;不同的國人肝癌細(xì)胞系對洛鉑的敏感性呈現(xiàn)明顯的異質(zhì)性?？傮w而言，洛鉑對肝癌細(xì)胞的敏感性高于順鉑，是治療肝癌的有效藥物。洛鉑毒副作用低：肝癌多合并肝硬化，部分患者肝功能失代償。洛鉑幾乎不經(jīng)肝臟代謝，因此不會進(jìn)一步加劇肝實質(zhì)的損傷。且洛鉑與其他藥物間的相互作用較小，可以與阿霉素、表阿霉素、5-氟尿嘧啶、絲裂霉素等化療藥物聯(lián)合用藥。其劑量限制性毒性為骨髓造血抑制，主要表現(xiàn)為血小板減少。洛鉑具有良好的溶解度和適宜的pH與奧沙利鉑和卡鉑相比，洛鉑具有更好的水溶性，其溶解度高達(dá)26g/L。洛鉑可以完全溶解于4.5ml歐乃派克和0.5ml水中，且易與碘油等藥物乳化形成"油包藥"微粒，便于術(shù)中經(jīng)導(dǎo)管注射并有利于藥物在病灶中充分沉積。洛鉑pH值為6?8,接近人體正常生理pH值，經(jīng)肝動脈導(dǎo)管注射不會弓I起動脈刺激性痙攣，給藥方便。以上研究結(jié)果為洛鉑應(yīng)用于肝癌介入治療提供了理論依據(jù)基礎(chǔ)。4?TACE使用洛鉑可顯著提高生存期并降低復(fù)發(fā)率：2009年石明等［21］報道了洛鉑、表柔比星、絲裂霉素聯(lián)合用藥方案與表柔比星單藥方案TACE治療HCC患者的臨床對比研究結(jié)果，單藥方案的中位生存期為5個月，聯(lián)合用藥方案的中位生存期為15.9個月，優(yōu)于單藥方案組。201。年，Zhou等［22］對肝癌原位肝移植術(shù)后復(fù)發(fā)的28例患者進(jìn)行隨機(jī)對照研究，證實洛鉑栓塞化療組有較高的有效率和較長的生存期。Wang等［23］報道，173例肝癌患者分組研究，其中洛鉑TACE組

90例，總體有效率為28.8%，優(yōu)于吡柔比星的14.9%;3、6、9、12個月的生存率分別為94.4%、86.7%、80.0%、74.4%，優(yōu)于吡柔比星組的90.4%、80.7%、73.5%、60.2%。2012年張鵬等［24］對20例不能手術(shù)切除的肝細(xì)胞癌患者進(jìn)行洛鉑聯(lián)合鹽酸表柔比星、絲裂霉素肝動脈熱灌注化療，然后行常規(guī)腫瘤供血動脈栓塞術(shù)，獲得55.0%的總有效率，結(jié)果示甲胎蛋白（AFP）下降大于50%者8例，其中2例恢復(fù)到正常水平，并得出肝動脈熱灌注以洛鉑為主的多種化療藥物聯(lián)合腫瘤供血動脈栓塞術(shù)治療肝細(xì)胞癌安全有效的結(jié)論。進(jìn)一步證實了洛鉑應(yīng)用于肝癌TACE治療安全有效，為本共識提供了更多的臨床參考依據(jù)。適應(yīng)證和禁忌證適應(yīng)證和禁忌證適應(yīng)證：（1）外科手術(shù)不能切除，或雖能手術(shù)切除，但患者不愿接受外科手術(shù);（2）巨塊型肝癌，腫瘤占整個肝臟的比例＜70%；（3）多發(fā)結(jié)節(jié)型肝癌;（4） 肝癌手術(shù)前的減瘤治療，以降低腫瘤分期，為手術(shù)切除創(chuàng)造機(jī)會；（5） 肝功能Child-Pugh分級A、B級,ECOG評分。?2分；（6）門靜脈主干未完全阻塞，或雖然門靜脈主干完全阻塞，但肝門有較多代償性側(cè)支血管形成；（7）外科手術(shù)失敗，或切除術(shù)后復(fù)發(fā)的肝癌患者；（8）肝癌破裂出血及肝動脈-門靜脈分流造成的門靜脈高壓出血；（9）肝癌切除術(shù)后的預(yù)防復(fù)發(fā)；（10）肝癌肝移植術(shù)后復(fù)發(fā)患者；（11）小肝癌，但不適合或者患者不愿意接受手術(shù)、局部射頻或微波消融治療者。禁忌證：肝癌患者有以下情況：（1）肝功能Child-PughC級；（2）嚴(yán)重凝血功能障礙，且無法糾正；（3）門靜脈主干完全由癌栓阻塞，側(cè)支血管形成少或門靜脈高壓伴離肝血流；（4）嚴(yán)重感染；（5）腫瘤全身廣泛轉(zhuǎn)移，預(yù)計患者生存期＜3個月；（6）患者惡液質(zhì)、多器官功能衰竭；（7）腫瘤占全肝的比例大于70%（若肝功能基本正常，可采用少量碘油乳劑分次栓塞）；（8）白細(xì)胞＜3.0x109/L,血小板＜60x109/L,非脾功能亢進(jìn)所致［25,26］。四、 使用方法（1）動脈內(nèi)灌注化療藥物后再進(jìn)行動脈栓塞（栓塞劑中加或不加化療藥物）；（2）動脈栓塞前后分別進(jìn)行化療藥物灌注（”三明治”療法）；（3）化療藥物與顆粒性栓塞劑混合在一起進(jìn)行栓塞；（4）單純用碘油化療藥物乳劑進(jìn)彳亍動脈栓塞或加用顆粒性栓塞劑。注射用洛鉑30mg/m2,其中以50%劑量先用于腫瘤供血動脈灌注化療，另外50%劑量與碘化油充分乳化后經(jīng)導(dǎo)管注射到腫瘤供血動脈，最后使用栓塞顆粒行腫瘤供血動脈近端栓塞。注射用洛鉑50mg+注射用水2ml+對比劑5ml混懸，或注射用洛鉑50mg+表柔比星50mg+注射用水2ml+對比劑5ml混懸后+碘油10~15ml充分混勻，腫瘤供血動脈注射后以栓塞顆粒栓塞腫瘤供血動脈近端。五、 介入術(shù)后處理介入術(shù)后給予患者護(hù)肝、營養(yǎng)支持、止吐、鎮(zhèn)痛等對癥治療3~5d;酌情使用抗生素，靜脈應(yīng)用制酸藥3~5d；對于介入治療后腫瘤壞死所致發(fā)熱，可用酚咖片或吲哚美辛等解熱藥物對癥退熱。六、小結(jié)綜上所述，洛鉑是我國擁有自主知識產(chǎn)權(quán)的第三代鉑類藥物，為我國肝癌患者提供了更好的治