骨轉(zhuǎn)移腫瘤治療進展

腫瘤骨轉(zhuǎn)移治療進展

全國抗腫瘤轉(zhuǎn)移指導(dǎo)中心主要內(nèi)容骨轉(zhuǎn)移現(xiàn)狀發(fā)生骨轉(zhuǎn)移原因骨轉(zhuǎn)移癥狀骨轉(zhuǎn)移診斷骨轉(zhuǎn)移放射治療骨轉(zhuǎn)移腫瘤血管阻斷療法治療惡性腫瘤骨轉(zhuǎn)移的現(xiàn)狀

1.惡性腫瘤骨轉(zhuǎn)移是晚期腫瘤的常見并發(fā)癥，幾乎所有惡性腫瘤均可發(fā)生骨轉(zhuǎn)移。2.常見于乳腺癌、肺癌、前列腺癌、多發(fā)性骨髓瘤等等。3.由于乳腺癌和前列腺癌患者中位生存期較長，因此更多的患者在發(fā)生骨轉(zhuǎn)移后仍會面臨治療的問題；4.盡管肺癌患者中位生存時間較短，由于肺癌的高發(fā)生率，但骨轉(zhuǎn)移仍是需要引起注意的問題之一。骨轉(zhuǎn)移原發(fā)腫瘤

conroy（429例）

乳腺癌：32%

肺癌：22%

前列腺癌：7.7%

轉(zhuǎn)移癌國內(nèi)報道（陳曉鐘3270例）

肺癌32.2%

乳腺癌24.2%

不明原因9.9%

鼻咽癌5.2%

結(jié)直腸癌4.3%

胃癌3.9%

前列腺癌3%

食管癌2.9%

子宮頸癌1.6%

甲狀腺癌1.4%

腎癌1.3%

其它消化道腫瘤0.73%

軟組織肉瘤0.7%

卵巢癌0.58%

胰腺癌0.43%

骨轉(zhuǎn)移死亡病例累計部位

ClainA報告2000例

脊柱69%

骨盆41%

股骨25%

顱骨14%

上肢骨10%～15%

晚期惡性腫瘤骨轉(zhuǎn)移1.在晚期乳腺癌可達70%；2.晚期前列腺癌可達85%；3.肺癌死亡病例中為26.3%。骨轉(zhuǎn)移表現(xiàn)形式成骨性病變10.6%前列腺癌膀胱癌15%乳腺癌溶骨性病變82.1%肺癌乳腺癌骨髓瘤混合型8.3%骨轉(zhuǎn)移后的危害形式骨痛高血鈣癥病理性骨折脊髓神經(jīng)壓迫（癱瘓）肢體活動受限（運動功能障礙）總之，影響生活質(zhì)量，甚至死亡。由于惡性腫瘤骨轉(zhuǎn)移而發(fā)生的一系列骨相關(guān)事件（ＳＲＥ）骨骼相關(guān)事件（ＳＲＥ）

1.病理性骨折;2.為減輕骨痛、預(yù)防病理性骨折、椎體壓迫而進行的放療;3.椎體骨折或壓迫;4.由于治療骨轉(zhuǎn)移而進行的骨手術(shù);5.高鈣血癥。骨轉(zhuǎn)移的靶向性問題種子與土壤學(xué)說主要有兩個方面：(1)腫瘤細胞自身生物學(xué)特性，即腫瘤細胞具有演進性，包括生長加速、浸潤周圍組織和遠處轉(zhuǎn)移等，與腫瘤的異質(zhì)化有關(guān)。在單克隆性腫瘤的生長過程中，會附加有基因突變，使得瘤細胞的亞克隆獲得不同的特性，結(jié)果形成腫瘤細胞群中并不是所有的瘤細胞均具有轉(zhuǎn)移的特性，轉(zhuǎn)移僅由其中一些具有轉(zhuǎn)移能力的瘤細胞所致；腫瘤細胞產(chǎn)生的粘附分子使其同骨小梁和基質(zhì)細胞相結(jié)合；腫瘤細胞進一步產(chǎn)生血管生成因子和骨吸收因子；2)

骨轉(zhuǎn)移與骨骼解剖學(xué)特性和骨骼的生物學(xué)特性有關(guān)。脊柱、骨盆、股骨及肱骨近端為紅骨髓，這些部位血運豐富，含有大量血竇，腫瘤細胞從血液中可以毫無阻礙地進入并滯留在骨髓組織中；骨是大量生長因子的儲藏庫：生長因子胰島素樣生長因子血小板衍生的生長因子等脊柱靜脈系統(tǒng)位于硬脊膜和脊椎周圍，無靜脈瓣，有交通支與上、下腔靜脈相連。其血流緩慢甚至停滯或逆流；骨破壞的原因

1.破骨細胞(osteoclasts)活性增加

2.腫瘤細胞直接破壞骨組織

破骨細胞作用強于腫瘤細胞

破骨細胞活性增加的證據(jù)

1）電鏡掃描發(fā)現(xiàn)轉(zhuǎn)移部位破骨細胞與腫瘤細胞緊密相連，并存在特征性的破骨細胞吸收間隙；

2）雙磷酸鹽、光輝霉素、硝酸稼等抑制破骨細胞的藥物不僅能治療高血鈣、而且優(yōu)先選擇性作用于腫瘤引起的骨重吸收，減少骨轉(zhuǎn)移發(fā)生率。

破骨細胞是骨破壞的中間環(huán)節(jié)，腫瘤細胞是通過產(chǎn)生局部因子刺激破骨細胞活性增加而引起骨破壞。

破骨細胞(osteoclasts)活性增加的原因

甲狀旁腺相關(guān)蛋白PTH-rP）起重要作用；血漿中不存在，而存在于腫瘤組織周圍。證據(jù)有：（1）免疫組化發(fā)現(xiàn)在腫瘤的軟組織和骨轉(zhuǎn)移處PTH-rp過量表達；（2）用乳腺癌細胞系MDA-MB-231的裸鼠骨轉(zhuǎn)移模型證實骨轉(zhuǎn)移處腫瘤過多表達PTH-rP。用PTH-rP抗體中和治療后，骨溶解減輕，骨腫瘤負荷減少?？赡苁且驗楣墙M織對腫瘤細胞提供了合適的環(huán)境，增加了PTH-rP產(chǎn)生能力。這種作用的增強是通過骨組織重吸收時釋放的TGF-β有關(guān)。

骨吸收活化因子在骨髓瘤的研究

1.骨髓瘤引起的骨破壞也是破骨細胞作用的結(jié)果。2.骨髓微環(huán)境、骨髓瘤細胞、非惡性正常細胞、破骨細胞之間相互作用、并由此產(chǎn)生一些骨吸收活化因子而引起骨破壞。

1．NKkB（轉(zhuǎn)錄因子）RANK（kb受體活化因子）、RANKL

（kb受體活化因子培基）基質(zhì)細胞表達RANK、成骨細胞和破骨細胞表達RANKL、RANK是RANKL的受體，RANK需要NKkB激活，骨髓瘤細胞也可表達RANKL。RANKL與RANK的相互作用需要細胞間相互直接接觸。TNF-α由單核細胞產(chǎn)生，在骨髓瘤病人骨髓培養(yǎng)液中水平較高，TNF-α能刺激破骨細胞生成，也刺激破骨細胞表達RANKL。阻斷RANKL與RANK之間的反應(yīng)可減少破骨細胞的刺激，且能一定程度抑制腫瘤細胞。NKkB是IkB蛋白溶解產(chǎn)物。NKkB通過信號傳導(dǎo)是細胞核內(nèi)某些特異基因轉(zhuǎn)錄，這些基因是與增強骨吸收有關(guān)的基因，阻斷NKkB信號傳導(dǎo)可抑制腫瘤轉(zhuǎn)移。

2.OPG（osteoprotegerin）

OPG（護骨素）是一種可溶性受體，制約RANKL與RANK不能結(jié)合。OPG與RANKL之間的平衡決定骨的丟失量。缺乏可引起骨質(zhì)疏松；使用OPG可預(yù)防及逆轉(zhuǎn)高鈣血癥，減少腫瘤引起的骨破壞和骨痛而無明顯毒性。

3．IL-1β、IL-6、IL-11

IL-1β蛋白及其受體抑制物可抑制骨吸收，機制不詳。IL-6能刺激骨髓瘤細胞生長，防止其凋亡，也能抑制骨形成來刺激骨丟失。特別在IL-1或IL-6受體出現(xiàn)時。IL-11能夠促進破骨細胞生成而抑制骨形成，還能刺激成骨細胞表達RANKL。有研究顯示骨髓瘤細胞產(chǎn)生HGF（Hepatocytegrowthfactor），能誘導(dǎo)成骨細胞產(chǎn)生IL-11。

4．

MIP-1α（Macrophageinhibitoryprotein-1α，MIP-1α，巨噬細胞抑制蛋白）

該因子是新近發(fā)現(xiàn)的與骨髓瘤病有關(guān)的蛋白，體外可誘導(dǎo)破骨細胞生成，其抗體阻斷破骨細胞形成。

5．粘附分子內(nèi)源性αvβ3在骨吸收中起關(guān)鍵性作用，αvβ3與一種RGD的肽類物質(zhì)結(jié)合并由此產(chǎn)生一連患的骨吸收的增加，其抗體或阻斷配體與其相結(jié)合可使骨吸收下降。αvβ3由新生血管表達，其表達與腫瘤細胞侵潤有關(guān)。骨髓瘤骨病中起作用的粘附分子是α4β1，可促進破骨細胞生成及骨吸收活性增加。

成骨性轉(zhuǎn)移

在前列腺癌和15%乳腺癌病人中常見。具體機制不詳?？赡芘c轉(zhuǎn)化生長因子（TGF-β2）、成纖維細胞生長因子（FGF3）、纖維蛋白溶酶原激活物、骨形成蛋白（BMP3）、甲狀旁腺素相關(guān)蛋白（PTH-rP）、內(nèi)皮素-1有關(guān)。診斷骨生化標記物尿的標志物包括鈣

(Ca/Cr)、羥脯氨酸、氨基末端肽(NTX/Cr)、羧基末端肽(Ctx/Cr)、吡啶啉(PYD/Cr)、脫氧吡啶啉(DPD/Cr)；來自血清代表骨重吸收的標志物為氨基末端肽(S-NTX)、羧基末端肽(S-Ctx)、RANKL/OPG，代表骨形成的血清標志物為骨堿性磷酸酶(BALP)、骨鈣素、C-端1型前膠原(PICP)、N-端1型前膠原(PINP)。

骨生化標記物骨轉(zhuǎn)移患者尿NTX濃度、骨BALP顯著升高，高水平NTX、骨BALP患者，SRE發(fā)生風(fēng)險明顯增加，NTX升高水平與患者的生存期縮短相關(guān)。唑來磷酸可快速降低高水平NTX、BALP標記物水平，延長患者的生存時間。X線檢查

－注意的幾個問題：可鑒別溶骨和成骨性破壞，發(fā)現(xiàn)某些病理性骨折，其特異性較高（96%）而敏感性較低（48%）。ECT異常

18個月后

X線才可以顯示。不作為常規(guī)檢查手段，用于對有臨床癥狀的部位(如：疼痛、病理骨折)或其他影像學(xué)檢查(如：全身骨顯像及

MRI)

發(fā)現(xiàn)異常進行進一步評估。評估患處發(fā)生病理骨折的風(fēng)險。如果局部骨皮質(zhì)破壞達

30%及以上，則該處發(fā)生病理骨折的風(fēng)險增高，需予以適當治療。CT幾個特點全身骨顯像檢查陽性而X線平片陰性、有局部癥狀，疑有骨轉(zhuǎn)移瘤的患者較有價值。顯示病變與周圍神經(jīng)、血管結(jié)構(gòu)的關(guān)系。CT有助于發(fā)現(xiàn)脊柱的轉(zhuǎn)移瘤有無突入椎管壓迫硬膜囊及神經(jīng)根。CT可以發(fā)現(xiàn)早期局限于髓腔內(nèi)而尚未出現(xiàn)明顯骨質(zhì)破壞的轉(zhuǎn)移灶，而且有助于發(fā)現(xiàn)原發(fā)腫瘤灶。CT引導(dǎo)下可對病變處穿刺活檢，從而提高了早期病理診斷的比率。MRI對僅存在于骨髓腔內(nèi)的早期轉(zhuǎn)移灶有很高的靈敏度，能準確顯示侵犯部位、范圍及周圍軟組織情況，并可以多平面成像，有助于探尋其他較易行穿刺活檢部位的轉(zhuǎn)移灶。早期骨轉(zhuǎn)移最敏感。MRI敏感性100%，CT敏感性62.9%X線敏感性48.1%。全身骨顯像－骨轉(zhuǎn)移瘤首選方法當轉(zhuǎn)移灶直徑≥2mm并有代謝功能改變時，骨掃描即可檢出。在有5%～15%的局部骨代謝變化時也可以顯示出來，檢出時間比X線檢查早1～6個月，但對脊柱及局限于骨髓內(nèi)的病變有相當?shù)募訇幮月省Ｍǔθ砉秋@像陽性的部位再行X線平片或CT檢查進一步證實。若X線檢查為陽性則可以確認為轉(zhuǎn)移灶，PET-CTPET診斷骨轉(zhuǎn)移瘤的敏感性為91.2%，特異性81.0%，準確性為88.8%，同機CT診斷骨轉(zhuǎn)移瘤的敏感性80.9%，特異性76.2%，準確性79.8%。PET-CT融合圖像診斷骨轉(zhuǎn)移瘤的敏感性94.1%，特異性90.5%，準確性為93.2%。骨腫瘤的活檢切取活檢－是最準確、最可靠的診斷方法閉合活檢(經(jīng)皮穿刺)，抽吸：適合于細胞成分豐富的腫瘤、骨髓腫瘤和轉(zhuǎn)移瘤。取芯：用于實質(zhì)性腫瘤，尤其是含纖維、骨或軟骨的腫瘤，能取到較多的腫瘤組織。切開活檢破壞腫瘤原有的屏障、包圍帶和軟組織間室，造成腫瘤污染，應(yīng)優(yōu)先考慮閉合活檢。

治療

在骨轉(zhuǎn)移的治療必要認識：

①惡性腫瘤病人出現(xiàn)骨轉(zhuǎn)移是常見的現(xiàn)象；

②骨轉(zhuǎn)移產(chǎn)生的疼痛需要立即治療；

③單純骨轉(zhuǎn)移的病人生存期要長于內(nèi)臟轉(zhuǎn)移的病人；

④骨轉(zhuǎn)移病人癥狀的出現(xiàn)，要比肺轉(zhuǎn)移及肝轉(zhuǎn)移早，癥狀亦較之嚴重。

治療原則

惡性腫瘤骨轉(zhuǎn)移應(yīng)該采取綜合治療的策略，就是要合理應(yīng)用現(xiàn)有各種治療手段，控制腫瘤進展，緩解骨轉(zhuǎn)移痛，預(yù)防和治療骨相關(guān)事件，以改善患者生活質(zhì)量，延長患者生存期。治療方法

具體的治療手段包括針對病因的全身抗腫瘤治療－－化療緩解疼痛癥狀的藥物治療－－三階梯鎮(zhèn)痛預(yù)防和降低骨相關(guān)事件的－－雙磷酸鹽治療、緩解壓迫性神經(jīng)痛或降低承重骨骨折風(fēng)險的－－－－放射治療，恢復(fù)機體功能而進行的－－外科骨置換治療切斷骨轉(zhuǎn)移根本——腫瘤血管阻斷療法治療(一)放射治療用于骨轉(zhuǎn)移治療

一.是控制疼痛;二.是減少病理性骨折的危險。

放射治療后，照射部位局部止痛有效率約88％，其中疼痛完全緩解率59％，部分緩解及輕度緩解率29％。

脊椎、股骨等負重部分骨轉(zhuǎn)移并發(fā)病理性、壓縮性骨折的危險約30％，脊椎骨轉(zhuǎn)移壓縮性骨折可導(dǎo)致脊髓壓迫及截癱，病人一旦出現(xiàn)該并發(fā)病，其生存質(zhì)量明顯降低，生存時間明顯縮短。及時負重部位骨轉(zhuǎn)移灶進行姑息性放射治療，可減低病理性骨折的危險。大多數(shù)骨轉(zhuǎn)移病人，即使是晚期癌癥病人，都可能耐受局部姑息性放射治療。

骨轉(zhuǎn)移放射治療的體外照射常用劑量及分割方法有三種：300cGy/次，共10次；400cGy/次，共5次；800cGy/次，單次