接觸性熱痛誘發(fā)電位的研究進(jìn)展

接觸性熱痛誘發(fā)電位的研究進(jìn)展

接觸熱損傷的誘導(dǎo)發(fā)電位是一種疼痛的時(shí)鐘激發(fā)位。這意味著與皮膚接觸可在一定范圍內(nèi)升高（或降低）的溫度，從而刺激皮膚感覺(jué)神經(jīng)末梢，并刺激神經(jīng)系統(tǒng)反應(yīng)。運(yùn)用CHEPs以及與神經(jīng)影像技術(shù)相結(jié)合可以記錄痛覺(jué)的客觀反應(yīng),評(píng)估痛溫覺(jué)傳導(dǎo)通路的情況;對(duì)探索痛覺(jué)本質(zhì)、神經(jīng)病理性疼痛(neuropathicpain,NP)病因及其病理生理機(jī)制研究提供一定方向;同時(shí)還可以對(duì)亞臨床病變檢測(cè)、指導(dǎo)臨床用藥和藥物療效評(píng)定有較大價(jià)值。本文就CHEPs技術(shù)的應(yīng)用及其進(jìn)展進(jìn)行綜述。1熱痛與激光刺激痛覺(jué)是由體內(nèi)、外受到各種傷害性刺激時(shí)產(chǎn)生的一種不愉快的體驗(yàn),并伴有不同程度的情感、認(rèn)知、性格和運(yùn)動(dòng)成分參與的復(fù)雜病理或生理現(xiàn)象。痛覺(jué)的傳導(dǎo)存在雙通路傳導(dǎo),即快痛(第一疼痛)和慢痛(第二疼痛)?？焱词墙M織受到傷害性刺激后立即產(chǎn)生的疼痛,旨在使遠(yuǎn)離傷害源以達(dá)到相對(duì)安全,表現(xiàn)為短暫、尖銳且有良好的定位感,由快速傳導(dǎo)的有髓Aδ纖維介導(dǎo);慢痛具有很強(qiáng)的情感成分,一般在溫度傷害性刺激后約1s出現(xiàn),并引起長(zhǎng)時(shí)間的持續(xù)注意,引發(fā)行為反應(yīng)以限制更深的傷害并最優(yōu)化恢復(fù),表現(xiàn)為灼痛、持續(xù)時(shí)間長(zhǎng)且無(wú)明顯的定位感,由慢速傳導(dǎo)的無(wú)髓C纖維介導(dǎo)。皮膚中C纖維傷害性感受器的密度大于Aδ纖維傷害性感受器,且C纖維傷害性感受器的閾值低于Aδ纖維傷害性感受器,這兩種感受器可分別被51℃(有害熱)和41℃(無(wú)害熱)溫度刺激激活。因此,通過(guò)采用不同的溫度刺激分別刺激Aδ纖維和C纖維進(jìn)而了解到快痛以及慢痛所引起的不同大腦反應(yīng),判斷疼痛的傳導(dǎo)通路有無(wú)異常。痛覺(jué)的產(chǎn)生一般可以通過(guò)3種途徑:化學(xué)刺激、機(jī)械刺激和溫度刺激,其中熱痛是三大誘發(fā)痛覺(jué)模式中最基本的一種,人類實(shí)驗(yàn)和臨床的痛覺(jué)研究中普遍采用熱刺激來(lái)進(jìn)行生理學(xué)、病理學(xué)及藥理學(xué)方面的評(píng)估,且熱痛刺激是唯一能夠激活產(chǎn)生溫暖感受和傷害性細(xì)纖維傳入的刺激方式。理想的痛刺激具有疼痛特異、可控、可重復(fù)性。目前實(shí)驗(yàn)性痛刺激有多種,如電擊未經(jīng)填補(bǔ)的中央門齒(unfilledcentralincisor)、電刺激正中神經(jīng)或指神經(jīng)、排針刺激腹部麥?zhǔn)锨锌谄つw致痛、冷加壓刺激、藥物注射致痛、CO2或氬激光刺激、接觸式熱痛刺激等。但由于疼痛特異性、可控制性和可重復(fù)性差,限制了其廣泛應(yīng)用。如電刺激致痛雖然在四肢的任何部位都能刺激,但其傷害感受特異性較差,誘發(fā)電位的電生理變化可能包括非疼痛信號(hào),且產(chǎn)生誘發(fā)電位所需刺激強(qiáng)度較大,受試者耐受性差,使其應(yīng)用受到限制。激光刺激多采用CO2激光刺激(10.6μm波長(zhǎng)),其原因包括:熱量幾乎被完全吸收;對(duì)熱敏神經(jīng)末梢滲透性低;神經(jīng)受體激活的同步性高;人眼不可見(jiàn),避免視覺(jué)刺激引起的誘發(fā)電位;易實(shí)現(xiàn)刺激調(diào)節(jié)范圍。然而,高強(qiáng)度的CO2激光刺激后會(huì)有燒灼后紅斑,激光刺激痛閾測(cè)定主要依靠激光照射的時(shí)間長(zhǎng)短,但激光刺激的溫度變化不易控制。另外激光脈沖刺激雖然可以共同激活A(yù)δ、C纖維傷害性感受器,但很難探測(cè)與C纖維傷害性感受器激活相關(guān)的活動(dòng)。這是由于Aδ纖維傷害痛覺(jué)感受器容易調(diào)整抑制C纖維感受器,C類纖維傳導(dǎo)速度慢,從而易導(dǎo)致所記錄到的誘發(fā)電位信號(hào)松散,波形離散。Kakigi等運(yùn)用一片帶有很多小孔的鋁箔附于皮膚表面,運(yùn)用一個(gè)激光脈沖刺激覆蓋有鋁箔的一部分皮膚,通過(guò)腦電圖(EEG)和功能性磁共振成像(fMRI)的研究成功記錄到了C纖維傷害感受器激光誘發(fā)電位。雖然證實(shí)了用低能量的激光刺激可以激活極小范圍內(nèi)的C纖維傷害性感受器,然而在臨床中的操作相對(duì)來(lái)說(shuō)仍然比較困難。CHEPs采用箔加熱技術(shù)和Peltier效應(yīng),提供70℃/s的加熱速度,使疼痛刺激能在250ms內(nèi)上升55℃。相較于激光刺激器發(fā)出的光柱直徑小,疼痛刺激時(shí)限短,誘發(fā)C纖維介導(dǎo)的超晚期的腦反射則需要附加操作,CHEPs具有較大的接觸熱電極,通過(guò)熱覺(jué)刺激能夠激活較大數(shù)量的傷害性感受器,獲得清晰的精神物理反應(yīng)。在興奮Aδ纖維的同時(shí),無(wú)需任何附加操作,其迅速的溫度上升速度和CHEPs系統(tǒng)目的溫度的高級(jí)控制使得感覺(jué)刺激以windup頻率的形式發(fā)放(<0.33Hz),選擇性的誘發(fā)出由C纖維介導(dǎo)的超晚期腦反射,從而測(cè)定出受試者對(duì)繼發(fā)痛的反應(yīng)(由C纖維介導(dǎo)),間接測(cè)量出C纖維的傳導(dǎo)速度。并且具有安裝和啟動(dòng)迅速、節(jié)約時(shí)間和金錢、良好的溫度控制、較強(qiáng)的刺激強(qiáng)度等優(yōu)點(diǎn)。2cheps在熱刺激過(guò)程中的平衡CHEPs作為一種新興的痛覺(jué)誘發(fā)電位檢測(cè)方法,其操作方法:被檢測(cè)者取臥位,閉目放松,室溫約22℃,運(yùn)用以色列Msdoc公司生產(chǎn)的CHEPS-Pathway疼痛和感覺(jué)評(píng)估系統(tǒng),圓形刺激器(直徑27mm,面積573mm2,加熱速度70℃/s)。熱刺激由計(jì)算機(jī)控制發(fā)出,刺激方式選擇單個(gè)脈沖刺激,連續(xù)兩個(gè)刺激之間間隔10s,連續(xù)刺激10次并進(jìn)行平均處理。從基線開(kāi)始(適應(yīng)溫度32℃),于不同強(qiáng)度水平應(yīng)用可調(diào)節(jié)脈沖,刺激部位分別放在前臂掌側(cè)面(主要為Aδ纖維)和光滑處皮膚(主要為C纖維)。為提高靈敏度,降低皮膚感受器疲勞所致的偏差,在刺激期間,示意受試者從熱刺激的范圍移開(kāi)手臂。記錄電極按國(guó)際EEG10-20系統(tǒng)置于Cz和Pz,參考電極置于前額,地線接于非測(cè)試側(cè)手腕,阻抗<5kohm。最后利用特別的CHEPs設(shè)計(jì)軟件,通過(guò)在線觀察、記錄、保存檢測(cè)信號(hào)并將其輸入Excel表進(jìn)行數(shù)據(jù)分析。CHEPs生理性的誘發(fā)電位和傳導(dǎo)徑路上的表現(xiàn)形式為溫度性傷害感受器電位-周圍神經(jīng)動(dòng)作電位-突觸后電位-傳導(dǎo)束電位。從感受器受刺激轉(zhuǎn)換成神經(jīng)沖動(dòng)后,要經(jīng)過(guò)薄髓Aδ纖維和無(wú)髓C纖維兩種傷害性傳入纖維、脊髓背角的神經(jīng)元、脊髓丘腦束、丘腦的神經(jīng)元和核團(tuán)最后投射到達(dá)皮層體感區(qū)及相關(guān)聯(lián)的皮層與核團(tuán),形成痛覺(jué)誘發(fā)電位。鄭菊陽(yáng)等研究發(fā)現(xiàn)CHEPs只是由傷害性痛覺(jué)纖維傳導(dǎo),與刺激的痛覺(jué)質(zhì)量有關(guān),無(wú)痛的溫覺(jué)刺激不產(chǎn)生CHEPs。在選擇性的刺激C纖維時(shí),可以選擇47℃強(qiáng)度水平在光滑的皮膚處刺激,此刺激強(qiáng)度高于低閾值的Aδ纖維傷害性感受器(AMH2型),因此主要興奮C纖維傷害性痛覺(jué)感受器,并可記錄到C纖維介導(dǎo)的超晚電位,且溫度不至于過(guò)高引起受試者不能耐受。在痛覺(jué)水平刺激時(shí),可以引出的穩(wěn)定成分波為Cz/N550、Cz/P750、Pz/P1000,且不同強(qiáng)度刺激不同部位,所測(cè)得的CHEPs各波潛伏期與性別、年齡、性別無(wú)關(guān)。另有研究表明,Cz/N550和Cz/P750由Aδ纖維介導(dǎo),Pz/P1000是由C纖維介導(dǎo)的,N550起源于運(yùn)動(dòng)輔助區(qū),P750起源于溝回(23區(qū)),疼痛強(qiáng)度與Cz/N550和Cz/P750具有相關(guān)性。因此依據(jù)Cz/N550、Cz/P750和Pz/P1000潛伏期以及NP波幅大小推斷這兩種纖維外周傳入的完整性或受損情況,進(jìn)一步評(píng)估與患者細(xì)纖維改變和神經(jīng)源性疼痛相關(guān)的臨床病理生理,進(jìn)而指導(dǎo)臨床用藥、藥物療效評(píng)定等;亦有助于丘腦電刺激術(shù)的精確定位。3shecs的使用3.1引起痛覺(jué)的腦區(qū)及其激活的部位大量實(shí)驗(yàn)研究顯示有廣大的皮層網(wǎng)絡(luò)參與疼痛的感覺(jué)、認(rèn)知及情感方面,而廣大的皮層之間又存在許多聯(lián)系,構(gòu)成痛覺(jué)相關(guān)腦網(wǎng)絡(luò)(thepainrelatednetwork)。目前研究痛覺(jué)相關(guān)腦網(wǎng)絡(luò)的方法就是采用fMRI。CHEPs與fMRI具有相容性,與fMRI結(jié)合具有高時(shí)間和高空間分辨率的優(yōu)點(diǎn)。CHEPs系統(tǒng)發(fā)出的長(zhǎng)而強(qiáng)的刺激可增加腦區(qū)活動(dòng),fMRI數(shù)據(jù)采集能夠同步記錄這些腦電信號(hào)。通過(guò)兩者結(jié)合,可了解疼痛患者疼痛前與疼痛時(shí)的不同腦功能區(qū)。國(guó)外學(xué)者對(duì)12例正常受試者足背分別給予無(wú)害熱(38℃)和有害熱(44℃)CHEPs刺激的fMRI研究發(fā)現(xiàn)存在不同的腦網(wǎng)絡(luò)模式負(fù)責(zé)感知無(wú)害熱和有害熱。頂下小葉(IPL)是無(wú)害熱刺激激活的唯一腦區(qū);繼發(fā)性軀體感覺(jué)皮層(S2)、島葉后部、運(yùn)動(dòng)前區(qū)(PMA)是有害熱單獨(dú)激活;兩種不同強(qiáng)度刺激在額上回(SFG)、額中回(MFG)、額下回(IFG)、島葉前部、小腦、輔助運(yùn)動(dòng)區(qū)(SMA)、丘腦、前扣帶回(ACC)、豆?fàn)詈?、中腦均有激活。且兩種不同刺激對(duì)IFG、丘腦、ACC、豆?fàn)詈搜跛揭蕾?BOLD)反應(yīng)強(qiáng)度不同,無(wú)害熱刺激早期S1有短時(shí)間的反應(yīng)。雙側(cè)IPL的BOLD信號(hào)強(qiáng)度與無(wú)害熱刺激產(chǎn)生的感覺(jué)頻率有關(guān),而對(duì)側(cè)S1、S2與疼痛強(qiáng)度有關(guān)。Moulton等對(duì)33名健康受試者左足有害熱(先給予能夠承受的熱痛的最高值,再給予小于各自能夠承受熱痛最高值1℃、2℃)和無(wú)害熱(41℃)3個(gè)強(qiáng)度CHEPs刺激fMRI研究,顯示僅有害熱反應(yīng)的腦區(qū)是對(duì)側(cè)島葉后部;無(wú)害熱和有害熱共同具有的激活腦區(qū)包括S1、S2、SMA、ACC、IFG;無(wú)害熱、有害熱在對(duì)側(cè)S1、MCC、SMA腦反應(yīng)不同。認(rèn)為有害、無(wú)害熱痛刺激有多個(gè)皮層區(qū);各皮層區(qū)在痛覺(jué)處理方面功能不一樣。也有學(xué)者報(bào)道丘腦、前額葉皮質(zhì)(PFC)、小腦等腦區(qū)被激活。譚娟對(duì)24名正常受試者右前臂背側(cè)分別給予41℃(無(wú)害熱)和51℃(有害熱)接觸性熱痛脈沖刺激fMRI研究,顯示僅在無(wú)害熱激活腦區(qū)有對(duì)側(cè)顳橫回、同側(cè)豆?fàn)詈?、?duì)側(cè)緣上回、同側(cè)中央后回、同側(cè)IPL、雙側(cè)MCC、雙側(cè)PCC;僅在有害熱激活腦區(qū)的有同側(cè)杏仁核、雙側(cè)丘腦、對(duì)側(cè)豆?fàn)詈藲?、?duì)側(cè)舌回、對(duì)側(cè)中央后回、對(duì)側(cè)SPL、對(duì)側(cè)MTG、雙側(cè)楔前葉、對(duì)側(cè)楔葉,兩組均有激活的腦區(qū)包括:雙側(cè)STG、對(duì)側(cè)杏仁核、雙側(cè)島葉、雙側(cè)IFG、對(duì)側(cè)海馬、對(duì)側(cè)豆?fàn)詈?、同?cè)MTG、雙側(cè)小腦。在雙側(cè)小腦、同側(cè)楔前葉、對(duì)側(cè)島葉、對(duì)側(cè)IFG、對(duì)側(cè)中央后回,有害熱刺激較無(wú)害熱刺激激活大腦反應(yīng)顯著。以上研究均表明痛覺(jué)中樞存在多個(gè)腦區(qū)被顯著激活,證實(shí)痛覺(jué)是一種復(fù)合感覺(jué),由多個(gè)腦區(qū)共同作用,認(rèn)為存在痛覺(jué)相關(guān)腦網(wǎng)絡(luò)。兩種不同刺激雖然有部分重疊腦區(qū),但也有各自獨(dú)立的腦區(qū),且有些重疊的腦結(jié)構(gòu)區(qū)的BOLD反應(yīng)強(qiáng)弱仍存在差異,因此支持Aδ、C纖維在中樞徑路有兩套獨(dú)立的傳導(dǎo)通路,也表明Aδ、C纖維在司痛覺(jué)中作用不一,與國(guó)外研究相符。3.2cheps的應(yīng)用目前,關(guān)于CHEPs的研究及臨床應(yīng)用,主要集中在疼痛疾病的診斷和治療評(píng)估。Beitel等最早應(yīng)用此技術(shù)研究獼猴面部無(wú)髓C纖維傷害性感受器的反應(yīng),從動(dòng)物實(shí)驗(yàn)方面證實(shí)了其在評(píng)估C纖維傷害性感受器的有效性。隨著CHEPs技術(shù)的廣泛應(yīng)用,此技術(shù)在評(píng)估痛覺(jué)方面的優(yōu)越性得到肯定。Atherton等對(duì)41例臨床初步確定感覺(jué)神經(jīng)病的患者行CHEPs研究,結(jié)果顯示感覺(jué)神經(jīng)病患者CHEPs與組胺誘導(dǎo)皮膚紅斑反應(yīng)、表皮神經(jīng)纖維密度計(jì)數(shù)(intra-epidermalnervefiberdensity,IENFD)和感覺(jué)定量試驗(yàn)等可評(píng)價(jià)感覺(jué)神經(jīng)功能的方法均有正相關(guān)性,橫向證實(shí)其在診斷感覺(jué)神經(jīng)病的可靠性。靳梅運(yùn)用CHEPs對(duì)37例亞急性脊髓聯(lián)合變性患者進(jìn)行研究,與正常受試者對(duì)照,發(fā)現(xiàn)在不同部位患者N波潛伏期均較正常對(duì)照組延長(zhǎng),而NP波幅較正常組下降;且CHEPs異常率高于體感誘發(fā)電位、周圍神經(jīng)傳導(dǎo)及MRI。說(shuō)明CHEPs可以客觀反映SCD患者痛溫覺(jué)傳導(dǎo)徑路情況,并能夠發(fā)現(xiàn)臨床的病灶,輔助SCD的診斷。李倩運(yùn)用CHEPs評(píng)定50例糖尿病神經(jīng)病變患者的腦神經(jīng)及脊神經(jīng)小纖維,發(fā)現(xiàn)CHEPs可在瞬目反射、R/D值(R1波潛伏期/面神經(jīng)直接反應(yīng)末端潛伏期)、神經(jīng)傳導(dǎo)等未見(jiàn)異常的情況下提前發(fā)現(xiàn)腦神經(jīng)感覺(jué)小纖維病變及下肢感覺(jué)神經(jīng)小纖維損傷,且在神經(jīng)傳導(dǎo)提示周圍神經(jīng)病變患者CHEPs異常更明顯。也有其他研究CHEPs在慢性炎性脫髓鞘性多發(fā)性周圍神經(jīng)病、多發(fā)性硬化、吉蘭-巴雷綜合征、腦梗死、腕管綜合征、糖尿病等疾病中的研究應(yīng)用。另外,有研究發(fā)現(xiàn)繼發(fā)痛/溫覺(jué)的大小與C纖維興奮的水平相關(guān)。許多神經(jīng)病理性疼痛(包括周圍性神經(jīng)病理性疼痛和中樞性神經(jīng)病理性疼痛)被認(rèn)為是外周/中樞痛覺(jué)通路過(guò)度興奮,即外周敏化和中樞敏化,疼痛加劇提示這個(gè)通路的C纖維受累。運(yùn)用高低溫度刺激(<45℃和≥45℃)可評(píng)估選擇性的C溫度覺(jué)纖維和C傷害痛覺(jué)感受器反應(yīng),進(jìn)而評(píng)估神經(jīng)病理性疼痛的發(fā)病機(jī)制以及療效。另外,CHEPs還可以用來(lái)評(píng)估疾病的治療結(jié)果。Pluijms等運(yùn)用CHEPs來(lái)評(píng)估脊髓電刺激治療15例痛性糖尿病多發(fā)性神經(jīng)病變,發(fā)現(xiàn)治療前后CHEPs僅見(jiàn)前臂背側(cè)P2波延后,md-INCAT評(píng)分于治療有效與無(wú)效組之間無(wú)差異,而有效組前臂CHEPs表現(xiàn)N2、P2潛伏期延遲較無(wú)效組的表現(xiàn)明顯,說(shuō)明前臂CHEPs可以用來(lái)評(píng)估脊髓電刺激治療痛性糖尿病多發(fā)性神經(jīng)病變的治療效果。諸多研究證明CHEPs是檢測(cè)痛覺(jué)傳導(dǎo)通路的客觀方法之一,可以與傳統(tǒng)診斷手段互補(bǔ),在一定程度上可以輔助疼痛科、神經(jīng)內(nèi)科、精神科等某些疾病的診斷以及療效的評(píng)估。4cheps聯(lián)合影像學(xué)目前臨床上對(duì)有疼痛癥狀的患者的檢測(cè)方