接觸性熱痛誘發(fā)電位的研究進展

接觸性熱痛誘發(fā)電位的研究進展

接觸熱損傷的誘導發(fā)電位是一種疼痛的時鐘激發(fā)位。這意味著與皮膚接觸可在一定范圍內升高（或降低）的溫度，從而刺激皮膚感覺神經末梢，并刺激神經系統(tǒng)反應。運用CHEPs以及與神經影像技術相結合可以記錄痛覺的客觀反應,評估痛溫覺傳導通路的情況;對探索痛覺本質、神經病理性疼痛(neuropathicpain,NP)病因及其病理生理機制研究提供一定方向;同時還可以對亞臨床病變檢測、指導臨床用藥和藥物療效評定有較大價值。本文就CHEPs技術的應用及其進展進行綜述。1熱痛與激光刺激痛覺是由體內、外受到各種傷害性刺激時產生的一種不愉快的體驗,并伴有不同程度的情感、認知、性格和運動成分參與的復雜病理或生理現(xiàn)象。痛覺的傳導存在雙通路傳導,即快痛(第一疼痛)和慢痛(第二疼痛)?？焱词墙M織受到傷害性刺激后立即產生的疼痛,旨在使遠離傷害源以達到相對安全,表現(xiàn)為短暫、尖銳且有良好的定位感,由快速傳導的有髓Aδ纖維介導;慢痛具有很強的情感成分,一般在溫度傷害性刺激后約1s出現(xiàn),并引起長時間的持續(xù)注意,引發(fā)行為反應以限制更深的傷害并最優(yōu)化恢復,表現(xiàn)為灼痛、持續(xù)時間長且無明顯的定位感,由慢速傳導的無髓C纖維介導。皮膚中C纖維傷害性感受器的密度大于Aδ纖維傷害性感受器,且C纖維傷害性感受器的閾值低于Aδ纖維傷害性感受器,這兩種感受器可分別被51℃(有害熱)和41℃(無害熱)溫度刺激激活。因此,通過采用不同的溫度刺激分別刺激Aδ纖維和C纖維進而了解到快痛以及慢痛所引起的不同大腦反應,判斷疼痛的傳導通路有無異常。痛覺的產生一般可以通過3種途徑:化學刺激、機械刺激和溫度刺激,其中熱痛是三大誘發(fā)痛覺模式中最基本的一種,人類實驗和臨床的痛覺研究中普遍采用熱刺激來進行生理學、病理學及藥理學方面的評估,且熱痛刺激是唯一能夠激活產生溫暖感受和傷害性細纖維傳入的刺激方式。理想的痛刺激具有疼痛特異、可控、可重復性。目前實驗性痛刺激有多種,如電擊未經填補的中央門齒(unfilledcentralincisor)、電刺激正中神經或指神經、排針刺激腹部麥氏切口皮膚致痛、冷加壓刺激、藥物注射致痛、CO2或氬激光刺激、接觸式熱痛刺激等。但由于疼痛特異性、可控制性和可重復性差,限制了其廣泛應用。如電刺激致痛雖然在四肢的任何部位都能刺激,但其傷害感受特異性較差,誘發(fā)電位的電生理變化可能包括非疼痛信號,且產生誘發(fā)電位所需刺激強度較大,受試者耐受性差,使其應用受到限制。激光刺激多采用CO2激光刺激(10.6μm波長),其原因包括:熱量幾乎被完全吸收;對熱敏神經末梢滲透性低;神經受體激活的同步性高;人眼不可見,避免視覺刺激引起的誘發(fā)電位;易實現(xiàn)刺激調節(jié)范圍。然而,高強度的CO2激光刺激后會有燒灼后紅斑,激光刺激痛閾測定主要依靠激光照射的時間長短,但激光刺激的溫度變化不易控制。另外激光脈沖刺激雖然可以共同激活Aδ、C纖維傷害性感受器,但很難探測與C纖維傷害性感受器激活相關的活動。這是由于Aδ纖維傷害痛覺感受器容易調整抑制C纖維感受器,C類纖維傳導速度慢,從而易導致所記錄到的誘發(fā)電位信號松散,波形離散。Kakigi等運用一片帶有很多小孔的鋁箔附于皮膚表面,運用一個激光脈沖刺激覆蓋有鋁箔的一部分皮膚,通過腦電圖(EEG)和功能性磁共振成像(fMRI)的研究成功記錄到了C纖維傷害感受器激光誘發(fā)電位。雖然證實了用低能量的激光刺激可以激活極小范圍內的C纖維傷害性感受器,然而在臨床中的操作相對來說仍然比較困難。CHEPs采用箔加熱技術和Peltier效應,提供70℃/s的加熱速度,使疼痛刺激能在250ms內上升55℃。相較于激光刺激器發(fā)出的光柱直徑小,疼痛刺激時限短,誘發(fā)C纖維介導的超晚期的腦反射則需要附加操作,CHEPs具有較大的接觸熱電極,通過熱覺刺激能夠激活較大數(shù)量的傷害性感受器,獲得清晰的精神物理反應。在興奮Aδ纖維的同時,無需任何附加操作,其迅速的溫度上升速度和CHEPs系統(tǒng)目的溫度的高級控制使得感覺刺激以windup頻率的形式發(fā)放(<0.33Hz),選擇性的誘發(fā)出由C纖維介導的超晚期腦反射,從而測定出受試者對繼發(fā)痛的反應(由C纖維介導),間接測量出C纖維的傳導速度。并且具有安裝和啟動迅速、節(jié)約時間和金錢、良好的溫度控制、較強的刺激強度等優(yōu)點。2cheps在熱刺激過程中的平衡CHEPs作為一種新興的痛覺誘發(fā)電位檢測方法,其操作方法:被檢測者取臥位,閉目放松,室溫約22℃,運用以色列Msdoc公司生產的CHEPS-Pathway疼痛和感覺評估系統(tǒng),圓形刺激器(直徑27mm,面積573mm2,加熱速度70℃/s)。熱刺激由計算機控制發(fā)出,刺激方式選擇單個脈沖刺激,連續(xù)兩個刺激之間間隔10s,連續(xù)刺激10次并進行平均處理。從基線開始(適應溫度32℃),于不同強度水平應用可調節(jié)脈沖,刺激部位分別放在前臂掌側面(主要為Aδ纖維)和光滑處皮膚(主要為C纖維)。為提高靈敏度,降低皮膚感受器疲勞所致的偏差,在刺激期間,示意受試者從熱刺激的范圍移開手臂。記錄電極按國際EEG10-20系統(tǒng)置于Cz和Pz,參考電極置于前額,地線接于非測試側手腕,阻抗<5kohm。最后利用特別的CHEPs設計軟件,通過在線觀察、記錄、保存檢測信號并將其輸入Excel表進行數(shù)據分析。CHEPs生理性的誘發(fā)電位和傳導徑路上的表現(xiàn)形式為溫度性傷害感受器電位-周圍神經動作電位-突觸后電位-傳導束電位。從感受器受刺激轉換成神經沖動后,要經過薄髓Aδ纖維和無髓C纖維兩種傷害性傳入纖維、脊髓背角的神經元、脊髓丘腦束、丘腦的神經元和核團最后投射到達皮層體感區(qū)及相關聯(lián)的皮層與核團,形成痛覺誘發(fā)電位。鄭菊陽等研究發(fā)現(xiàn)CHEPs只是由傷害性痛覺纖維傳導,與刺激的痛覺質量有關,無痛的溫覺刺激不產生CHEPs。在選擇性的刺激C纖維時,可以選擇47℃強度水平在光滑的皮膚處刺激,此刺激強度高于低閾值的Aδ纖維傷害性感受器(AMH2型),因此主要興奮C纖維傷害性痛覺感受器,并可記錄到C纖維介導的超晚電位,且溫度不至于過高引起受試者不能耐受。在痛覺水平刺激時,可以引出的穩(wěn)定成分波為Cz/N550、Cz/P750、Pz/P1000,且不同強度刺激不同部位,所測得的CHEPs各波潛伏期與性別、年齡、性別無關。另有研究表明,Cz/N550和Cz/P750由Aδ纖維介導,Pz/P1000是由C纖維介導的,N550起源于運動輔助區(qū),P750起源于溝回(23區(qū)),疼痛強度與Cz/N550和Cz/P750具有相關性。因此依據Cz/N550、Cz/P750和Pz/P1000潛伏期以及NP波幅大小推斷這兩種纖維外周傳入的完整性或受損情況,進一步評估與患者細纖維改變和神經源性疼痛相關的臨床病理生理,進而指導臨床用藥、藥物療效評定等;亦有助于丘腦電刺激術的精確定位。3shecs的使用3.1引起痛覺的腦區(qū)及其激活的部位大量實驗研究顯示有廣大的皮層網絡參與疼痛的感覺、認知及情感方面,而廣大的皮層之間又存在許多聯(lián)系,構成痛覺相關腦網絡(thepainrelatednetwork)。目前研究痛覺相關腦網絡的方法就是采用fMRI。CHEPs與fMRI具有相容性,與fMRI結合具有高時間和高空間分辨率的優(yōu)點。CHEPs系統(tǒng)發(fā)出的長而強的刺激可增加腦區(qū)活動,fMRI數(shù)據采集能夠同步記錄這些腦電信號。通過兩者結合,可了解疼痛患者疼痛前與疼痛時的不同腦功能區(qū)。國外學者對12例正常受試者足背分別給予無害熱(38℃)和有害熱(44℃)CHEPs刺激的fMRI研究發(fā)現(xiàn)存在不同的腦網絡模式負責感知無害熱和有害熱。頂下小葉(IPL)是無害熱刺激激活的唯一腦區(qū);繼發(fā)性軀體感覺皮層(S2)、島葉后部、運動前區(qū)(PMA)是有害熱單獨激活;兩種不同強度刺激在額上回(SFG)、額中回(MFG)、額下回(IFG)、島葉前部、小腦、輔助運動區(qū)(SMA)、丘腦、前扣帶回(ACC)、豆狀核、中腦均有激活。且兩種不同刺激對IFG、丘腦、ACC、豆狀核血氧水平依賴(BOLD)反應強度不同,無害熱刺激早期S1有短時間的反應。雙側IPL的BOLD信號強度與無害熱刺激產生的感覺頻率有關,而對側S1、S2與疼痛強度有關。Moulton等對33名健康受試者左足有害熱(先給予能夠承受的熱痛的最高值,再給予小于各自能夠承受熱痛最高值1℃、2℃)和無害熱(41℃)3個強度CHEPs刺激fMRI研究,顯示僅有害熱反應的腦區(qū)是對側島葉后部;無害熱和有害熱共同具有的激活腦區(qū)包括S1、S2、SMA、ACC、IFG;無害熱、有害熱在對側S1、MCC、SMA腦反應不同。認為有害、無害熱痛刺激有多個皮層區(qū);各皮層區(qū)在痛覺處理方面功能不一樣。也有學者報道丘腦、前額葉皮質(PFC)、小腦等腦區(qū)被激活。譚娟對24名正常受試者右前臂背側分別給予41℃(無害熱)和51℃(有害熱)接觸性熱痛脈沖刺激fMRI研究,顯示僅在無害熱激活腦區(qū)有對側顳橫回、同側豆狀核、對側緣上回、同側中央后回、同側IPL、雙側MCC、雙側PCC;僅在有害熱激活腦區(qū)的有同側杏仁核、雙側丘腦、對側豆狀核殼、對側舌回、對側中央后回、對側SPL、對側MTG、雙側楔前葉、對側楔葉,兩組均有激活的腦區(qū)包括:雙側STG、對側杏仁核、雙側島葉、雙側IFG、對側海馬、對側豆狀核、同側MTG、雙側小腦。在雙側小腦、同側楔前葉、對側島葉、對側IFG、對側中央后回,有害熱刺激較無害熱刺激激活大腦反應顯著。以上研究均表明痛覺中樞存在多個腦區(qū)被顯著激活,證實痛覺是一種復合感覺,由多個腦區(qū)共同作用,認為存在痛覺相關腦網絡。兩種不同刺激雖然有部分重疊腦區(qū),但也有各自獨立的腦區(qū),且有些重疊的腦結構區(qū)的BOLD反應強弱仍存在差異,因此支持Aδ、C纖維在中樞徑路有兩套獨立的傳導通路,也表明Aδ、C纖維在司痛覺中作用不一,與國外研究相符。3.2cheps的應用目前,關于CHEPs的研究及臨床應用,主要集中在疼痛疾病的診斷和治療評估。Beitel等最早應用此技術研究獼猴面部無髓C纖維傷害性感受器的反應,從動物實驗方面證實了其在評估C纖維傷害性感受器的有效性。隨著CHEPs技術的廣泛應用,此技術在評估痛覺方面的優(yōu)越性得到肯定。Atherton等對41例臨床初步確定感覺神經病的患者行CHEPs研究,結果顯示感覺神經病患者CHEPs與組胺誘導皮膚紅斑反應、表皮神經纖維密度計數(shù)(intra-epidermalnervefiberdensity,IENFD)和感覺定量試驗等可評價感覺神經功能的方法均有正相關性,橫向證實其在診斷感覺神經病的可靠性。靳梅運用CHEPs對37例亞急性脊髓聯(lián)合變性患者進行研究,與正常受試者對照,發(fā)現(xiàn)在不同部位患者N波潛伏期均較正常對照組延長,而NP波幅較正常組下降;且CHEPs異常率高于體感誘發(fā)電位、周圍神經傳導及MRI。說明CHEPs可以客觀反映SCD患者痛溫覺傳導徑路情況,并能夠發(fā)現(xiàn)臨床的病灶,輔助SCD的診斷。李倩運用CHEPs評定50例糖尿病神經病變患者的腦神經及脊神經小纖維,發(fā)現(xiàn)CHEPs可在瞬目反射、R/D值(R1波潛伏期/面神經直接反應末端潛伏期)、神經傳導等未見異常的情況下提前發(fā)現(xiàn)腦神經感覺小纖維病變及下肢感覺神經小纖維損傷,且在神經傳導提示周圍神經病變患者CHEPs異常更明顯。也有其他研究CHEPs在慢性炎性脫髓鞘性多發(fā)性周圍神經病、多發(fā)性硬化、吉蘭-巴雷綜合征、腦梗死、腕管綜合征、糖尿病等疾病中的研究應用。另外,有研究發(fā)現(xiàn)繼發(fā)痛/溫覺的大小與C纖維興奮的水平相關。許多神經病理性疼痛(包括周圍性神經病理性疼痛和中樞性神經病理性疼痛)被認為是外周/中樞痛覺通路過度興奮,即外周敏化和中樞敏化,疼痛加劇提示這個通路的C纖維受累。運用高低溫度刺激(<45℃和≥45℃)可評估選擇性的C溫度覺纖維和C傷害痛覺感受器反應,進而評估神經病理性疼痛的發(fā)病機制以及療效。另外,CHEPs還可以用來評估疾病的治療結果。Pluijms等運用CHEPs來評估脊髓電刺激治療15例痛性糖尿病多發(fā)性神經病變,發(fā)現(xiàn)治療前后CHEPs僅見前臂背側P2波延后,md-INCAT評分于治療有效與無效組之間無差異,而有效組前臂CHEPs表現(xiàn)N2、P2潛伏期延遲較無效組的表現(xiàn)明顯,說明前臂CHEPs可以用來評估脊髓電刺激治療痛性糖尿病多發(fā)性神經病變的治療效果。諸多研究證明CHEPs是檢測痛覺傳導通路的客觀方法之一,可以與傳統(tǒng)診斷手段互補,在一定程度上可以輔助疼痛科、神經內科、精神科等某些疾病的診斷以及療效的評估。4cheps聯(lián)合影像學目前臨床上對有疼痛癥狀的患者的檢測方