制藥工藝學(xué)知識點

第一章緒論1、爭論對象:藥物生產(chǎn)過程共性規(guī)律及其應(yīng)用，包括制備原理+工藝路線+質(zhì)量掌握2、重要性：“安全、有效、均勻、可控”的保證;藥物產(chǎn)業(yè)化的橋梁與瓶頸;貫穿整個藥物研發(fā)過程(選擇題〕3、爭論程序〔1〕試驗室〔小試〕工藝〔2〕中試放大工藝〔3〕工業(yè)化生產(chǎn)4、現(xiàn)代制藥工業(yè)的特點:(1)高度的科學(xué)性、技術(shù)性;(2)分工細(xì)致明確、質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)標(biāo)準(zhǔn);(3)生產(chǎn)過程簡單、品種繁多;(4)生產(chǎn)過程的連續(xù)性;(5)高投入、高產(chǎn)出5、我國現(xiàn)代制藥工業(yè)進(jìn)展方向:現(xiàn)狀(1)化學(xué)原料藥生產(chǎn)及出口量大。其中維生素C、維生素B、青霉素居全球第一(2)70%。(3)中藥產(chǎn)業(yè)進(jìn)展快速6、化學(xué)制藥工業(yè)的進(jìn)展方向:(1)化學(xué)藥品爭論由仿制為主轉(zhuǎn)變到以創(chuàng)為主的軌道上。(2)非專利化學(xué)藥品生產(chǎn)要確保競爭優(yōu)勢。(3)轉(zhuǎn)變分散生產(chǎn)形式，重點進(jìn)展幾個大企業(yè)。7、中藥制藥工業(yè)的進(jìn)展——加快中藥現(xiàn)代化的步伐:1、承受先進(jìn)的制藥技術(shù)和設(shè)備，實現(xiàn)中藥生產(chǎn)現(xiàn)代化.〔生產(chǎn)程控化、檢測自動化、輸送管道化、包裝機(jī)電化〕2、建立科學(xué)的中藥質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)及其掌握體系，實現(xiàn)質(zhì)量治理現(xiàn)代化3、加強(qiáng)中藥劑型的爭論〔三效、三小、五便利〕其次章藥物工藝路線的設(shè)計和選擇9、藥物工藝路線定義—具有工業(yè)生產(chǎn)價值的合成途徑，稱為藥物的工藝路線或技術(shù)路線。10、藥物生產(chǎn)工藝路線的地位與作用是藥物生產(chǎn)技術(shù)的根底和依據(jù)。它的技術(shù)先進(jìn)性和經(jīng)濟(jì)合理性，是衡量生產(chǎn)技術(shù)凹凸的尺度。〔選擇或推斷〕15、藥物工藝路線設(shè)計的主要方法有：類型反響法、分子對稱法、追溯求源法、模擬類推法、光學(xué)異構(gòu)體拆分法等。1〕.類型反響法定義指利用常見的典型有機(jī)化學(xué)反響與合成方法進(jìn)展的合成設(shè)計。適用范圍——對于有明顯類型構(gòu)造特點以及功能基特點的化合物，例抗霉菌藥物克霉唑 2〕分子對稱法：分子對稱法定義——有很多具有分子對稱性的藥物可用分子中一樣兩個局部進(jìn)展合成。適用范圍：藥物或其中間體存在分子對稱性例雌激素類藥物已烯雌酚、已烷雌酚3〕追溯求源法〔倒推法〕定義：從藥物分子的化學(xué)構(gòu)造動身，將其化學(xué)合成過程一步一步地逆向推導(dǎo)進(jìn)展追溯尋源的方法，也稱倒推法。適用范圍：分子具有C≡C、C=C、C-C鍵化合物的合成設(shè)計例抗霉菌藥益康唑4〕模擬類推法定義：對化學(xué)構(gòu)造簡單的藥物即合成路線不明顯的各種化學(xué)構(gòu)造只好揣測。通過文獻(xiàn)調(diào)研，改進(jìn)他人尚不完善的概念來進(jìn)展藥物工藝路線設(shè)計。適用于合成路線不明的化合物如祛痰藥杜鵑素〔Farreol〕和紫花杜鵑素〔Mateucinol〕都屬于二氫黃酮類化合物。1〕異構(gòu)體具有一樣的活性，如抗炎藥布洛芬〔2〕3〕一個異構(gòu)體有效，另一個異構(gòu)體無效，這種狀況最常見。4〕其中一個異構(gòu)體有效，另一個異構(gòu)體可致不良副作用，削減癥有關(guān)；18、外消旋混合物是(+)-型晶體和(-)-型晶體的混合物。典型離子為〔±)酒石酸銨鈉鹽22手性藥物制備〔拆分對象是：外消旋體〕23、在沒有純對映體晶種的狀況下，有時用構(gòu)造相像的其它手性化合物〔有時甚至非手性化合物〕作晶種，也能獲得成功?！矠槭裁矗俊尘w形成時的有規(guī)律的定向排列，可能自然形成一手性環(huán)境24、拆分劑;拆分后對映體純度不會超過拆分劑純度。第三章藥物工藝路線的評價與選擇量足；3〕中間體易純化，質(zhì)量可控，可連續(xù)操作；4〕可在易于掌握的條件下制備，安全無毒；5〕設(shè)備要求不苛刻；6〕三廢少，易于治7〕操作簡便，經(jīng)分別易于到達(dá)藥用標(biāo)準(zhǔn)；8〕收率最正確，本錢最低，經(jīng)濟(jì)效益最好27〔1〕〔2〕〔3〕、原輔材料的供給和更換(4)、單元反響的次序安排和合成步驟轉(zhuǎn)變(5)、技術(shù)條件與設(shè)備要求(6)、安全生產(chǎn)與環(huán)境保護(hù)28、我國現(xiàn)代制藥企業(yè)中競爭的核心：更換原輔材料和轉(zhuǎn)變合成步驟29第四章藥物工藝的爭論與優(yōu)化31、藥物的生產(chǎn)工藝是各種化學(xué)單元反響與化工單元操作的有機(jī)組合和綜合應(yīng)用。36、反響機(jī)理〔一〕、簡潔反響分為1.〕2〕.雙分子反響3.〕零級反響：如某些光化學(xué)反響、外表催化反響、電解反響〔二〕1.〕可逆反響2.〕3〕、連續(xù)反響：37、溶劑的選擇和溶劑化效應(yīng)溶劑化作用。在溶劑化過程中，物質(zhì)放出熱量而降低位能。39大或格外小〔前一種狀況雜質(zhì)將留在母液中不析出，后一種狀況是使雜質(zhì)在熱過濾時被除去〕。④對被提純物質(zhì)能生成較整齊的晶體。勿選擇沸點比待結(jié)晶物質(zhì)的熔點還要高的溶劑。41、某一種物質(zhì)在化學(xué)反響系統(tǒng)中能轉(zhuǎn)變化學(xué)反響速度，而本身在化學(xué)反響前后化學(xué)性質(zhì)沒有變化，這種物質(zhì)稱之為催化劑。42、催化作用機(jī)理：1)催化劑能降低反響活化能，增大反響速度。說明：催化劑能加快反響速率，它的目的縮短反響時間，不能轉(zhuǎn)變化學(xué)劑可是逆反響的優(yōu)良催化劑。1)溫度絕大多數(shù)催化劑都有活性溫度范圍。23)載體〔擔(dān)體〕催化劑負(fù)載在某種惰性物質(zhì)上，444、相轉(zhuǎn)移催化反響中，用的最多的催化劑是較簡潔的鎓鹽類，特別是季銨鹽類。一般認(rèn)為相轉(zhuǎn)移催化的速率取決于催化劑的濃度。44以具有催化效果是由于在反響過程中，它首先轉(zhuǎn)變成季銨鹽的原因。48、什么樣的鎓鹽催化性好？1〕為同時具有良好的親油性和親水性，親脂性強(qiáng)催化效果好。四個烷基總碳數(shù)一般為15～25〔2〕Q+和Nu-Nu-有較高的反響活性?！?〕對稱性好，催化效果好。如四丁基銨離子比三甲基十六烷基銨離子的催化效果好?！?〕在同一構(gòu)造中，含芳基的銨鹽催化作用低于含烷基銨鹽?！?〕與季銨鹽比，季磷鹽的催化性能高。49、工藝爭論中的特別試驗：過渡試驗、極限試驗、腐蝕試驗第五章制藥工藝放大爭論50、影響中試的因素放大效應(yīng)原輔料的雜質(zhì)反響規(guī)模51、中試放大的爭論方法：逐級閱歷放大〔化工爭論主要方法〕、相像模擬放大〔簡潔物理過程〕、數(shù)學(xué)模擬放大52、原輔材料和中間體的質(zhì)量掌握1)原輔材料、中間體的物理性質(zhì)和化工參數(shù)的測定。2)原輔材料、中間體質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)的制定。53生產(chǎn)工藝規(guī)程的主要作用：1.生產(chǎn)工藝規(guī)程是組織工業(yè)生產(chǎn)的指導(dǎo)性文件。生產(chǎn)的打算、調(diào)度只有依據(jù)生產(chǎn)工藝規(guī)程安排，才能保持各個生產(chǎn)環(huán)節(jié)之間的相互協(xié)調(diào)，才能按打算完成任務(wù)。2.生產(chǎn)工藝規(guī)程也是生產(chǎn)預(yù)備工作的依據(jù)3.生產(chǎn)工藝規(guī)程又是建和擴(kuò)建生產(chǎn)車間或工廠的根本技術(shù)條件50、我國科技工作者爭論出阿司匹林羧基化的改進(jìn)工藝：在苛性鈉溶液中，酚形成鈉鹽，成為酚的負(fù)離子再發(fā)生羧基化反響(130℃;0.6MPa)。特點:①多加苯酚與水形成二元共沸混合物帶水，削減酚 鈉濃縮的時間;CO2，縮短羧化時間，使羧化生產(chǎn)力量提高一倍。水楊酸的合成：苯酚:氫氧化鈉:二氧化碳=1:0.13:0.7留意事項:1.反響器中先投入苯酚，攪拌下參加氫氧化鈉，使1/3的苯酚成鈉鹽，有利形成苯酚和酚鈉的復(fù)合物;2.過量的苯酚加熱減壓回收，可供再華。我國對乙酰氨基酚的合成：主要原料配料比:對亞硝基酚:硫化鈉=1:1.2留意事項:38～501:1.05，則反響不完全，影響產(chǎn)品質(zhì)量，較好的投料比為1-1.2③對氨基酚鈉生成后，用硫酸中和析出對氨基酚，在pH為10時對氨基酚游離根本完全，當(dāng)pH為8時，會析出少量pH7～7,5我國貝諾酯的生產(chǎn)工藝：留意事項:≤15℃，否則有利于副反響(pH≥10粗品的精制使用乙醇作溶劑，由于貝諾酯在熱乙醇中易溶，在冷乙醇中微溶。52、留意：對硝基-α-氨基苯乙酮鹽酸鹽的制備：水和酸對成鹽反響的影響〔Sommelet反響、PH3.0-6.5之間，伯鹵烴發(fā)生索姆萊反響成醛、酸濃度低于1.7%還會發(fā)生雙分子縮合〕成鹽反響終點的掌握、酸濃度對水解反響的影響對硝基苯乙酮的制備〔〔0.49MPa、對硝基乙苯〕對硝基乙苯的制備：雜質(zhì)來源〔酚類物質(zhì)、鄰硝基乙苯，間硝基乙苯、未反響的乙苯〕中途不能停頓攪拌和冷卻。精餾完畢，不得高溫下解除真空。反響條件及其影響因素〔溫度45度以下、配料比：乙苯：硝酸=1：1.05。DVS<2.56、乙苯質(zhì)量〕對硝基-α-：反響條件及影響因素〔水分存在使誘導(dǎo)期延長或甚至不起反響。避開鐵接觸，會引起芳環(huán)上的溴代、對硝基苯乙酮質(zhì)量〕對硝基-α-乙酰胺基苯乙酮的制備:反響條件及影響因素(pH掌握在3.5-4.5之間為最好。過高氨基酮轉(zhuǎn)變成吡嗪，乙?；镫p分子縮合生成吡咯類化合物、過低，對硝基-α-乙酰胺基苯乙酮進(jìn)一步環(huán)合為惡唑類化合物)1、基因工程制藥的主要步驟：12】構(gòu)建DNA345】基因工程菌〔〕67】下游技術(shù)基因工程菌構(gòu)建的主要步驟：1234】工程菌篩選鑒定2DNA1)2〕從cDNADNA3)聚合酶鏈?zhǔn)椒错?〕2〕3〕4〕5〕分子較小，可容納較大DNA常用載體：質(zhì)粒，噬菌體，腺病毒載體，逆轉(zhuǎn)錄病毒載體等。5、Monod(莫諾)方程說明白限制性基質(zhì)濃度與比生長速率的關(guān)系。Monod：μ=μmaxS/(Ks+S)μ：菌體的生長比速S：限制性基質(zhì)濃度Ks：半飽和常數(shù)μmax:最大比生長速度6、補(bǔ)料分批發(fā)酵技術(shù)的特點：優(yōu)點：可維持低的基質(zhì)濃度，避開快速利用碳源的阻遏效應(yīng)；可通過補(bǔ)料掌握到達(dá)最正確的生長和產(chǎn)物合成由于有物料的參加增加了染菌時機(jī)。補(bǔ)料分批發(fā)酵技術(shù)與分批發(fā)酵，連續(xù)發(fā)酵的區(qū)分：分批發(fā)酵技術(shù)是在分批式操作的根底上，連續(xù)不斷補(bǔ)充培育基，但不取出培育液。作在菌體生長過程中，不斷補(bǔ)充培育基，同時取動身酵液，發(fā)酵體積不變。7、菌種保存的方法：1】、斜面保藏法：2】、礦物油保藏法(液體石蠟)3456】、寄主保藏法：8、抱負(fù)的工業(yè)菌種的要求：1】.遺傳穩(wěn)定性：能長期生殖，不易變異和退化。2】.易生長性：生長旺盛、快速。3】.簡潔培育性：條件易控，利用價廉易得的原料。4.】抗污染性：自身保護(hù)機(jī)制，抵抗雜菌污染力量強(qiáng)。5.】經(jīng)濟(jì)性：發(fā)酵周期短，產(chǎn)量高，良好經(jīng)濟(jì)力量。6.】突變敏感性：對各種誘變較敏感，提高的潛力大。來源豐富，價格低廉，經(jīng)濟(jì)效益高，并可以通過掌握培育條件來提高酶的產(chǎn)量；4〕微生物具有較強(qiáng)的適應(yīng)性和應(yīng)變力量。9、用微生物生產(chǎn)酶制劑的優(yōu)點：〔1〕微生物種類多，品種齊全；2〕微生物生長生殖快，生長周期短，產(chǎn)量高；3來源豐富，價格低廉，經(jīng)濟(jì)效益高，并可以通過掌握培育條件來提高酶的產(chǎn)量；4〕微生物具有較強(qiáng)的適應(yīng)性和應(yīng)變力量。10、優(yōu)良的產(chǎn)酶菌株應(yīng)滿足哪些要求：1】產(chǎn)量高，最好是胞外酶；2】非致病菌，不產(chǎn)生毒素；3】穩(wěn)定；生產(chǎn)周期短、本錢低。、固定化酶的優(yōu)點：1〕2〕3〕反響條件易于掌握，可實現(xiàn)轉(zhuǎn)化反響的連續(xù)化和自動掌握；4〕比水溶性酶更適合于多酶反響。12、固定化酶的制備方法：1ABC23AB4熱處理法13、物理吸附法制備固定化酶的優(yōu)缺點：優(yōu)點：操作簡潔，可選用不同電荷和不同外形的載體，有可能固定化和純化過程同時實現(xiàn)，酶失活后載體仍可再生。缺點：最適吸附酶量無規(guī)律可循，吸附量與酶活力不肯定呈平行關(guān)系，酶與載體結(jié)合力不強(qiáng)，酶易于脫落，導(dǎo)致酶活下降并污染產(chǎn)物。14簡單，反響條件猛烈，酶易失活和產(chǎn)生空間位阻效應(yīng)。1234】鼓泡式反響5】膜反響器；加工生物原料，為人類生產(chǎn)出所需產(chǎn)品或到達(dá)某種目的。16、生物技術(shù)：指人們以現(xiàn)代生命科學(xué)為根底，結(jié)合其他根底科學(xué)的科學(xué)原理，承受先進(jìn)的科學(xué)技術(shù)手段，依據(jù)預(yù)先的設(shè)計改造生物體或加工生物原料，為人類生產(chǎn)出所需產(chǎn)品或到達(dá)某種目的。17、基因工程：18、酶工程：是酶學(xué)和工程學(xué)相互滲透結(jié)合、進(jìn)展而形成的一門的技術(shù)學(xué)科。是從應(yīng)用的目的動身爭論酶、應(yīng)用酶的特異催化性能，并通過工程化將相應(yīng)原料轉(zhuǎn)化成有用物質(zhì)的技術(shù)?！采锓謩e工程〕等〔生物分別工程〕等方面。方面。DNA分子，然后導(dǎo)入活細(xì)胞，以轉(zhuǎn)變生物原有的遺傳特性、獲得DNA重組技術(shù)，是以分子遺傳學(xué)為理論根底，以分子生物學(xué)和DNA分子，然后導(dǎo)入活細(xì)胞，以轉(zhuǎn)變生物原有的遺傳特性、獲得品種、生產(chǎn)產(chǎn)品。品種、生產(chǎn)產(chǎn)品。21、生物反響器：指以活細(xì)胞或酶為生物催化劑進(jìn)展細(xì)胞增殖或生化反響供給適宜環(huán)境的設(shè)備，它是生物反響過程中的關(guān)鍵設(shè)備。量和質(zhì)量的純種的過程。22、種子培育：指冷凍枯燥管、沙土管中處于休眠狀態(tài)的工業(yè)菌種介入試管斜面活化后，在經(jīng)過搖瓶及種子罐逐級擴(kuò)大培育而獲得肯定數(shù)量和質(zhì)量的純種的過程。23、分批發(fā)酵：指把菌體和培育液一次性裝入發(fā)酵罐，在最正確條件下進(jìn)展發(fā)酵培育。基質(zhì)濃度、細(xì)胞濃度及產(chǎn)物濃度均隨時間而變化。24、補(bǔ)料發(fā)酵：在分批式操作的根底上，連續(xù)不斷補(bǔ)充培育基，但不取出培育液。分為反響掌握和無反響掌握25、固定化酶：經(jīng)物理或化學(xué)方法處理，把酶限制或固定于特定空間位置并具催化活性的酶。制備固定化酶的過程稱為酶的固定化。*中藥炮制是我國所特有的，具有自主學(xué)問產(chǎn)權(quán)的制藥技術(shù)34、炮制目的：1降低或消退藥物的毒副作用，保證用藥安全。2增加藥物的作用，提高臨床療效。3轉(zhuǎn)變藥物的性能或成效，使之更能適合病情的需要。4轉(zhuǎn)變藥物的某些性狀，便于貯存和制劑。5純潔藥材，保證藥材品質(zhì)和用量準(zhǔn)確及矯臭矯味，以便于服用。35、凈制目的：1使藥材到達(dá)肯定凈度標(biāo)準(zhǔn)，保證用藥劑量的準(zhǔn)確。2便于進(jìn)展切制和炮制。36、飲片類型的選擇原則：質(zhì)地致密、堅實者，宜切薄片；質(zhì)地松泡、粉性大者，宜切厚片；藥材凡為了突出鑒別特征，或為了飲片外形的美觀，增加外表積或為了便利操作，某些外形肥大、組織致密、色澤明媚的藥材，宜縱向切制，傳統(tǒng)稱為直片；切制時可選擇肯定規(guī)格動物或植物類藥物，由于質(zhì)地特別或因形體甚小，不便切成飲片，不管生熟，均須碾碎或搗碎；37、分別不同的要用局部38、除去非藥用局部：去除雜質(zhì)：選擇、篩選、風(fēng)選、水選條件相統(tǒng)一第九章提取工藝40、生物堿提取工藝常用的是稀酸水、稀乙醇、非極性溶劑。41提取過程：浸潤、溶解、集中的過程42影響浸出的主要因素：藥材粗細(xì)、浸出溶劑、浸出時間、浸出時間、濃度梯度、浸出壓力43、藥材組織構(gòu)造的工藝特性：不能被熱水提取的是鱗莖有效成分的浸出方法：