子宮腺肌病病因研究進(jìn)展

子宮腺肌病病因研究進(jìn)展

近年來(lái)，隨著子宮內(nèi)膜并發(fā)癥的增加，國(guó)內(nèi)外子宮腺肌病的發(fā)病率也逐漸升高。子宮腺肌病主要表現(xiàn)是經(jīng)量增多,經(jīng)期延長(zhǎng),以及痛經(jīng)進(jìn)行性加重,已成為嚴(yán)重影響生育年齡婦女身心健康與生育功能的難以治愈的疾病。不同學(xué)者從不同角度對(duì)本病進(jìn)行了大量的病因研究,現(xiàn)將近年來(lái)的研究進(jìn)展綜述如下。1雙側(cè)輸注后雙側(cè)臟器內(nèi)以常規(guī)方法計(jì)算的產(chǎn)品種子宮腺肌病患者子宮肌層中的內(nèi)膜病灶與宮腔的子宮內(nèi)膜有血管直接相連。故一般認(rèn)為多次妊娠和分娩時(shí)子宮壁創(chuàng)傷和慢性子宮內(nèi)膜炎可能是導(dǎo)致此病的主要原因。張信美等報(bào)道206例子宮腺肌病患者,其中已產(chǎn)婦200例(97.1%),有剖宮產(chǎn)史38例(18.4%),人工流產(chǎn)史152例(73.8%),有放置宮內(nèi)節(jié)育器史69例(33.5%),行雙側(cè)輸卵管通暢檢查和雙側(cè)輸卵管結(jié)扎史分別為5例(2.4%)和45例(21.8%),診斷性刮宮史9例(4.4%)。說(shuō)明宮腔手術(shù)可能是本病的誘發(fā)因素,因在妊娠或?qū)m腔操作(或手術(shù))時(shí),可能損傷子宮內(nèi)膜及淺肌層,引起炎癥性病變,促使基底層子宮內(nèi)膜浸入子宮肌層內(nèi)生長(zhǎng)而發(fā)病。Paganamamula等通過(guò)對(duì)873例有宮腔手術(shù)史的患者進(jìn)行隨訪,最后發(fā)現(xiàn)其中有412例(47.1%)病人最后患有子宮腺肌病,因此他們認(rèn)為宮腔手術(shù)增加了子宮腺肌病發(fā)病的危險(xiǎn)性。2性激素2.1保乳手術(shù)后項(xiàng)目,保宮體素和體外激素。主要從生理和組織兩長(zhǎng)期以來(lái),雌激素在子宮腺肌病發(fā)病中的作用一直受到人們的重視,早在1935年就有人證實(shí),大劑量雌激素可誘發(fā)子宮腺肌病的發(fā)生。子宮腺肌病常合并子宮肌瘤、子宮內(nèi)膜增殖癥等,主要發(fā)生于絕經(jīng)前期,絕經(jīng)后癥狀常消退,均提示它和體內(nèi)雌激素水平有密切關(guān)系。KitawakiJ報(bào)道,雌激素在子宮腺肌病的發(fā)生發(fā)展中起重要作用,并認(rèn)為體內(nèi)高水平雌激素對(duì)子宮腺肌病的發(fā)生、發(fā)展有誘導(dǎo)作用。石一復(fù)等認(rèn)為:子宮腺肌病因雌激素水平過(guò)高,從而降解肌纖維轉(zhuǎn)化成內(nèi)膜間質(zhì),為腺體的浸入作準(zhǔn)備。夏薇等用促性腺激素激動(dòng)劑治療子宮腺肌病,阻止子宮腺肌病發(fā)病或明顯抑制子宮腺肌病異位內(nèi)膜的活性,與它抑制排卵造成的雌激素環(huán)境不無(wú)關(guān)系。2.2激素與提示發(fā)病的關(guān)系子宮腺肌病多見(jiàn)于有妊娠分娩史的生育婦女,提示其發(fā)病也可能與孕激素有關(guān)。動(dòng)物試驗(yàn)也證實(shí),孕激素能協(xié)同雌激素共同誘發(fā)子宮腺肌病發(fā)病,而且單純?cè)屑に匾部纱侔l(fā)子宮腺肌病。2.3催乳素成模和作熱Yamashita等在經(jīng)異位腦垂體抑制移植造模所致的小白鼠子宮肌腺肌病子宮內(nèi)膜、腺體上發(fā)現(xiàn)PRLRmRNA,密度完全高于對(duì)照組正常小白鼠。實(shí)驗(yàn)證明注射催乳素可制成小白鼠子宮腺肌病模型。張信美等認(rèn)為高血清催乳素誘發(fā)子宮腺肌病的機(jī)制可能為:①因高水平催乳素有拮抗縮宮素作用,抑制子宮收縮,或其本身有抑制子宮肌細(xì)胞作用。②長(zhǎng)期持續(xù)刺激會(huì)造成子宮肌細(xì)胞變性,易使子宮內(nèi)膜浸入。③較高的催乳素水平還可能使子宮肌層催乳素受體產(chǎn)生增多,增強(qiáng)催乳素的作用效果。④加快雌激素與病灶的結(jié)合,最后病灶內(nèi)雌激素與催乳素相互作用促使子宮腺肌病發(fā)生。3期免疫陽(yáng)性患者的術(shù)后感染國(guó)外報(bào)道子宮腺肌病的免疫功能有異常改變,如:細(xì)胞表面抗原或粘附分子表達(dá)均增強(qiáng),巨噬細(xì)胞和免疫細(xì)胞數(shù)量增加,免疫球蛋白和補(bǔ)體沉積,患者外周出現(xiàn)自身抗體。UlukusM等認(rèn)為:白介素8(IL-8)受體在腺肌病患者的異位內(nèi)膜大量表達(dá),提示該病和免疫有關(guān)。YangJH等報(bào)道子宮腺肌病患者自然殺傷細(xì)胞(NK)的殺傷細(xì)胞抑制因子(KIRs)的下調(diào),認(rèn)為NK細(xì)胞在清除異位子宮內(nèi)膜細(xì)胞中可能發(fā)揮重要作用。PropstAm等報(bào)道:子宮腺肌病患者子宮內(nèi)膜腺體上皮細(xì)胞中有高表達(dá)的集落細(xì)胞刺激因子(GM-CSF),因此認(rèn)為GM-CSF可能在子宮腺肌病發(fā)病基質(zhì)中有重要作用。YangJH等研究發(fā)現(xiàn)腺肌病患者異位內(nèi)膜間質(zhì)細(xì)胞中有大量白介素6(IL-6)的mRNAD的表達(dá)。以上研究均表明免疫因素在子宮腺肌病的病理發(fā)生發(fā)展中發(fā)揮重要作用。4fas蛋白在細(xì)胞培養(yǎng)和免疫中的表達(dá)細(xì)胞凋亡即細(xì)胞的程序性死亡。子宮腺肌病是一種增殖性疾病,因此它的發(fā)生可能與凋亡調(diào)控基因有關(guān)。Fas蛋白是屬于腫瘤壞死因子(TNF)受體家族的細(xì)胞表面“死亡受體”,為跨膜蛋白,FasL蛋白為其體內(nèi)天然配體,當(dāng)兩者結(jié)合后,可促進(jìn)Fas蛋白所在細(xì)胞的凋亡。鄭立紅等通過(guò)免疫組化發(fā)現(xiàn):子宮腺肌病組織中Fas表達(dá)明顯下調(diào),FasL表達(dá)則增加,二者差異有顯著性意義(P<0.05)。增生期和分泌期Fas與FasL的表達(dá)差異無(wú)顯著性(P>0.05)。因此認(rèn)為Fas、FasL的過(guò)度表達(dá)與異位內(nèi)膜組織的侵襲力有關(guān),在子宮腺肌病的發(fā)生發(fā)展中發(fā)揮作用。5hsbf和mes-4e-t郭志榮等通過(guò)免疫組化檢測(cè)雌激素受體亞型(ERα、β)發(fā)現(xiàn):子宮腺肌病患者ERα陽(yáng)性細(xì)胞腺上皮細(xì)胞在增殖早期為對(duì)照組的1.5倍;基質(zhì)細(xì)胞ERα信號(hào)強(qiáng)度和陽(yáng)性細(xì)胞的比例在增值期呈明顯上升趨勢(shì),分泌早期突然下降,分泌晚期上升;子宮內(nèi)膜ERβ的時(shí)空表達(dá)基本與對(duì)照相似或略有下降。因此認(rèn)為:人子宮內(nèi)膜中ERα為雌激素效應(yīng)的主要受體亞型,表達(dá)ERα的腺上皮、基質(zhì)和血管內(nèi)皮細(xì)胞數(shù)量的增多以及腺上皮細(xì)胞質(zhì)普遍出現(xiàn)ERα陽(yáng)性信號(hào)可能與該病的發(fā)病密切相關(guān);ERβ并不參與這一過(guò)程。6中間物質(zhì)6.1作用在軍事上的作用子宮腺肌病異位內(nèi)膜中免疫組化學(xué)染色顯示血管內(nèi)皮生長(zhǎng)因子(VEGF)表達(dá)和微血管濃度均明顯升高,表明血管形成的增多在子宮腺肌病發(fā)病機(jī)制中有重要作用。曹冬冬等通過(guò)檢測(cè)子宮腺肌病患者血管內(nèi)皮生長(zhǎng)因子(VEGF)和角質(zhì)細(xì)胞生長(zhǎng)因子(KGF)發(fā)現(xiàn):(1)子宮腺肌病患者增殖期、分泌期在位子宮內(nèi)膜和異位內(nèi)膜VEGF蛋白的高表達(dá)。(2)腺肌病中內(nèi)膜間質(zhì)細(xì)胞分泌的KGF增殖期不高于分泌期,提示KGF內(nèi)膜無(wú)此周期性變化,可能是子宮腺肌病內(nèi)膜對(duì)性激素調(diào)節(jié)不敏感所致。Schindl也發(fā)現(xiàn)子宮腺肌病患者子宮局部微血管密度增加,并認(rèn)為其與子宮腺肌病發(fā)病有關(guān)。6.2促進(jìn)宮肌層局部預(yù)防的作用基質(zhì)金屬蛋白酶2(MMP-2)是基質(zhì)金屬蛋白酶抑制物(MMPs)家族中的一種,其主要作用是降解IV型膠原和明膠。正常情況下,由含有細(xì)胞外基質(zhì)(ECM)成分平滑肌束組成的子宮肌層有阻止子宮內(nèi)膜侵入的作用的存在,IV型膠原是基底膜的主要成分。徐琳等研究:子宮腺肌病異位內(nèi)膜組中MMP-2的表達(dá)顯著高于在位內(nèi)膜組,提示MMP-2的過(guò)度表達(dá)使得內(nèi)膜的侵襲力增強(qiáng),使得在位內(nèi)膜的異位內(nèi)膜組織能降解異位內(nèi)膜周?chē)訉m肌層包括基底膜在內(nèi)的細(xì)胞外基質(zhì)成分,破壞了阻止子宮內(nèi)膜侵入的“天然屏障”,為子宮腺肌病異位病灶的形成提供了條件。唐山等認(rèn)為:MMP-1基因啟動(dòng)子區(qū)2G等位基因的存在,可明顯增加異位癥和腺肌病的患病風(fēng)險(xiǎn);MMP-3基因啟動(dòng)子區(qū)基因多態(tài)性與子宮腺肌病的患病風(fēng)險(xiǎn)無(wú)關(guān),但2G/6A單體型可作為異位癥患病風(fēng)險(xiǎn)的分層標(biāo)記。7兩組hla-dqa1,-drb1基因頻率的比較宋利麗等采用順序特異引物聚合酶鏈反應(yīng)技術(shù)檢測(cè)51例子宮內(nèi)膜異位癥和45例子宮腺肌病患者的人類組織相容性抗原-DQA1(HLA-DQA)和HLA-DRB1等位基因頻率,并與44名正常人比較,結(jié)果兩患者組HLA-DQA1ж0301等位基因頻率均明顯低于正常對(duì)照組,差異有顯著性;兩患者組之間HLA-DQA1,-DRB1各等位基因頻率比較,差異無(wú)顯著性。因此子宮內(nèi)膜異位癥與子宮腺肌病HLA-DQAж0301,ж0401相關(guān)聯(lián),從HLA-DQA1,-DRB1角度分析,HLA可能可以作為一個(gè)遺傳標(biāo)志,提示和尋找高危人群,從而加強(qiáng)子宮腺肌病的早期預(yù)防,但這種HLA與疾病的連鎖不平衡關(guān)聯(lián)性研究受HLA基因的多態(tài)性影響。8氧自由基及其抗氧化酶系統(tǒng)趙蓮茹等報(bào)道:腺肌病發(fā)病與氧自由基代謝失衡有關(guān),與脂質(zhì)過(guò)氧化合物(LPO)增多有關(guān),其認(rèn)為:正常數(shù)量的氧自由基是代謝所必需的,但當(dāng)機(jī)體抗氧化代謝減弱,維生素E(VE),超氧化物歧化酶(SOD)以及含硒(Se)酶-谷胱甘肽過(guò)氧化酶(GSH-PX)缺乏等可導(dǎo)致氧自由基升高,氧自由基引發(fā)