肺癌學習筆記

筆記-肺癌國家癌癥中心2015年最新數據：2006-2011年我國肺癌5年的患病率為：130.2（1/10萬），其中男性84.6（1/10萬）,居惡性腫瘤第2位，女性45.6（1/10萬）居惡性腫瘤第4位。（NationalestimatesofcancerprevalenceinChina,2011.）部分晚期肺癌患者可出現杵狀指，男性乳腺增生，皮膚黝黑或皮肌炎和共濟失調現象。肺癌腫瘤標志物檢測：CEA、CA125、CA153、SCC、CYFRA21-1；小細胞肺癌具有神經內分泌特點，與胃泌素釋放肽前體（ProGRP）、神經元特異性烯醇化酶（NSE）、肌酸激酶BB（CK-BB）、嗜鉻蛋白A（CgA）等相關，可作為治療檢測和早期復發(fā)的輔助指標，聯合檢測可提高敏感性和特異性。TTF-1是肺腺癌最常用的免疫標志物之一,75%~85%的肺腺癌表達TTF-1且常呈彌漫一致性的強陽性，約20%的肺腺癌不表達TTF-1。其表達與分化程度與組織學類型有關。即腫瘤分化程度越差，TTF-1越有可能表達缺失。具有II型肺泡上皮細胞/Calar細胞特征的腺癌幾乎全部表達TTF-1,泌黏液性腺癌（浸潤性黏液腺癌、膠樣腺癌等）呈不同程度表達TTF-1。TTF-1用于肺腺、鱗癌的鑒別，但是不能鑒別腺癌與NETs，通常認為非鱗癌不表達TTF-1。甲狀腺癌幾乎全部表達TTF-1，其他少量子宮內膜，卵巢，乳腺癌及結直腸癌也可表達，幾乎所有的腎細胞癌均不表達TTF-1。低劑量螺旋CT與胸片相比篩查具有高危因素（年齡在55-74歲之間，既往或現在有超過30包年的吸煙史，且無肺癌證據的人群）的人群可降低20%的肺癌相關死亡率。（美國國家肺篩查試驗）NSCLC細胞學標本病理分型不易過于細化，僅作腺癌、鱗癌、神經內分泌癌或NSCLC-無法分型等診斷；在細胞學標本不進行大細胞癌診斷。腺鱗癌診斷具有鱗癌及腺癌形態(tài)學表現或免疫組化標記顯示有兩種腫瘤類型成分，每種類型至少占10%以上（小標本及細胞學標本不能做出此診斷）。神經內分泌腫瘤：在具有神經內分泌形態(tài)學特征基礎上至少有一種神經內分泌標記物（CD56、Syn、CgA）明確陽性，神經內分泌標記陽性的細胞數應大于10%腫瘤細胞量才可診斷神經內分泌腫瘤。只要含腺癌成分的NSCLC，無論其臨床特征如何（如吸煙史，性別，種族，或其他等），應常規(guī)進行EGFR敏感突變/ALK融合分子檢測，ALK的檢測應與EGFR突變檢測平行進行。（石蠟組織切片厚度為4-6微米）對腫瘤標本難以獲取時可采用外周血游離DNA（ctDNA）EGFR基因突變檢測。其具有高度的特異性和EGFR-TKIs療效預測的準確性，但敏感度各家報道不一（50.0%-81.8%）。ALK的血液檢測技術尚不成熟，對于ALK檢測，仍該盡最大可能獲取組織或細胞學樣本進行檢測。亞裔人群和我國的肺腺癌患者EGFR基因敏感突變陽性率約為40%-50%左右；ALK陽性NSCLC的發(fā)生率為3-7%，東西方人群發(fā)生率沒有顯著差異，中國人群腺癌ALK陽性率為5.1%。EGFR突變主要包括4種類型：外顯子19缺失突變、外顯子21點突變、外顯子18點突變和外顯子20插入突變。最常見的EGFR突變?yōu)橥怙@子19缺失突變和外顯子21點突變（21L858R）,均為EGFR-TKI的敏感性突變；20外顯子的T790M突變與EGFR-TKI獲得性耐藥有關。我國EGFR和KRAS均為野生型的腺癌患者中ALK融合基因的陽性率高達30%-42%；年齡是ALK陽性NSCLC一項顯著的獨立預測因子。ALK基因檢測技術包括：ALK基因FISH檢測、或ALK融合變異RT-PCR檢測、或ALK融合蛋白IHC檢測。肺癌完全性切除：①切緣陰性（支氣管、動脈、靜脈、支氣管周圍、腫瘤附近組織）；②淋巴結（至少6組，其中肺內3組；縱隔3組必須包括7區(qū)）；③切除的最高淋巴結鏡下陰性；④淋巴結無結外侵犯。肺癌不完全性切除：①切緣腫瘤殘留；②胸腔積液或心包積液癌細胞陽性；③淋巴結結外侵犯；④淋巴結陽性但不能切除。肺癌不確定切除：切緣鏡下陰性，但出現下列情況之一者：淋巴結清掃未達要求；切除的最高縱隔淋巴結陽性；支氣管切緣為原位癌；胸腔沖洗液細胞學陽性。IA的NSCLC不建議輔助化療，IB期非小細胞肺癌（包括有高危因素的肺癌），由于缺乏高級別證據的支持，一般不推薦輔助化療。臨床判斷可完全性手術切除的IIIA期NSCLC包括T3N1、部分T4N1（如腫瘤直接侵犯胸壁、主支氣管或縱隔）伴或不伴有單站縱隔淋巴結轉移的病變，首選手術切除，術后給予鉑二聯化療。術后IIIA（N0-1）的患者不需進行術后放療；IIIA（N2）術后是否進行放療仍有爭議。對于局部侵犯胸壁但無縱隔淋巴結轉移（T3N1）的肺上溝瘤，目前推薦治療為新輔助同步放化療后進行完全性手術切除。目前尚無高級別證據顯示新輔助化療后聯合手術能夠優(yōu)于根治性放化療，也無證據表明新輔助放化療加手術的三聯療法能夠優(yōu)于化療+手術或根治性放化療的二聯療法。對于同一肺葉內多個病灶的T3病變和同側肺不同肺葉內多個病灶的T4病變，推薦治療為肺葉切除或全肺切除術后輔助化療。對于術后病理分期N0-1的患者，不推薦術后放療；對于術后N2患者，除輔助化療后外是否需進行術后放療尚存爭議。對于無法進行完全性切除的病變，如腫瘤局部侵犯很廣、預計新輔助治療后仍無法達到RO切除、多站縱隔淋巴結轉移，首選治療方式為根治性放化療。同步化療首選推薦方案為EP；放療推薦劑量為60-70Gy,目前尚無證據表明提高局部放療劑量能夠改善療效。目前術后放療推薦采用三維適形或調強技術，靶區(qū)主要包括同側肺門（殘端）、同側縱隔和隆突下等局部區(qū)域復發(fā)的高危區(qū)域，總劑量50-54Gy。不可切除IIIA和IIIB期的NSCLC依據：①同側縱隔淋巴結多枚轉移成巨大腫塊或多站轉移（IIIA：T1-3N2或IIIB：T4N2）；②對側肺門、縱隔淋巴結，或同、對側斜角肌或鎖骨上淋巴結轉移（IIIB：T1-4N3）；③病灶侵犯心臟、主動脈、和食管（IIIB：T4N0-1）。不可切除IIIA和IIIB期的NSCLC推薦：同步放化療。放療方案推薦采用常規(guī)分割，靶區(qū)劑量60-66Gy/30-33f/6-7周。RTOG0617研究表明，增加放療總劑量至74Gy并不能提高療效。目前沒有1級證據推薦常規(guī)新輔助放療或放化療加手術的治療模式。目前除參加臨床研究外，新輔助放療沒有適應癥。目前尚無同期放療+TKI治療不可切除IIIA期、IIIB期非小細胞肺癌生存獲益的臨床證據。證明TKIs具有生存優(yōu)勢的試驗：IPASS、FIRST-SIGNAL.WJT0G3405、NEJGSG002、OPTIMAL、EURTAC、LUX-LUNG3、LUX-LUNG6。EGFR-TKI治療化療失敗后的患者中位PFS與一線治療相似，對因各種原因未能明確基因類型而接受了化療的患者，進展后再次活檢明確診斷為EGFR突變，推薦接受EGFR-TKI治療。ICOGEN試驗將埃克替尼和吉非替尼進行頭對頭的研究，結果顯示：?？颂婺峤M患者的PFS和OS非劣效于吉非替尼，且副作用更低。因此對于EGFR基因敏感突變的患者一線沒有選擇TKIs，二線中優(yōu)先選擇。LUXLung3和LUXLung6研究結果顯示：阿法替尼（二代TKI）對比化療一線治療EGFR突變晚期NSCLC，顯著提高了PFS。FDA批準阿法替尼用于19外顯子缺失或21外顯子L858REGFR突變的轉移性NSCLC患者的一線治療。LUXLung7研究頭對頭比較吉非替尼和阿法替尼，結果：中位PFS有0.1月的提高（11.0月vs.10.9月，P=0.0165），差異具統計學意義。FASTACT-2研究：化療聯合交替厄洛替尼VS.單純化療一線治療晚期NSCLC，結果：在EGFR突變患者中顯示聯合治療組中位PFS和0S均顯著優(yōu)于單純化療；聯合治療組的中位PFS和OS也較單藥EGFR-TKI歷史數據有提高。CT0NG1509研究旨在比較貝伐珠單抗聯合厄洛替尼和單藥厄洛替尼治療伴有EGFR突變的晚期非鱗NSCLC的療效，該試驗目前正在進行中。CONVINCE研究：一線埃克替尼VS培美曲賽+順鉑（化療無進展患者接受培美曲塞維持治療治療）治療EGFR突變的肺腺癌患者，埃克替尼顯著延長PFS（296天VS.219天）。EGFR-TKI在經過中位8-13月的疾病控制后，最終會出現耐藥。EGFR-TKI進展患者分為三種類型：局部進展型、緩慢進展型和快速進展型。局部進展型患者繼續(xù)EGFR-TKI治療聯合局部治療可繼續(xù)延長PFS或TTP時間4.0-10.9月。ASPIRATION研究在EGFR突變晚期NSCLC患者中，一線厄洛替尼在緩慢進展后繼續(xù)使用厄洛替尼，結果顯示繼續(xù)用藥患者中位PFS在11月的基礎上延長到14.1月，獲得3.1月的PFS獲益。對于EGFR-TKI耐藥的患者，化療目前仍為經典治療選擇。IMPRESS研究在EGFR突變患者一線吉非替尼耐藥后的患者中對比了化療和化療聯合吉非替尼的療效，全組患者PFS并無顯著差異。EGFR-TKI耐藥后再活檢基因分析提示T790M突變占耐藥原因的主導地位,比例＞50%oAZD9291（奧希替尼）被FDA批準用于EGFR-TKI耐藥后T790M突變患者；其ORR為61%，中位PFS為9.6月；但對T790M突變陰性患者,AZD9291的ORR和中位PFS分別僅為21%和2.8月。我國自主研發(fā)的第三代EGFR-TKI艾維替尼（AC0010）目前正在進行II期臨床試驗。EGFR-TKIs其他耐藥基因包括耐藥原因還包括EGFR擴展、MET擴增、HER2擴增、PIK3CA突變、BRAF突變以及SCLC轉換等。CheckMate017和CheckMate057分別在晚期肺鱗癌及非鱗癌中證實Nivolumab相對于化療顯著延長了患者的OS,基于此FDA于2015年批準其用于晚期NSCLC二線治療?；贙EYNOTE-010研究，2015年FDA批準Pembrolizumab用于PD-L1表達陽性的晚期（轉移性）NSCLC的二線治療。在驅動基因陽性的NSCLC的患者中，免疫治療治療的療效有待確定。ALK陽性晚期NSCLC的一線標準治療藥物是克唑替尼，PROFILE1014和PROFILE1029均證實一線克唑替尼治療效果明顯優(yōu)于鉑二聯化療。確診ALK前由于各種原因接受了化療的患者，在確診ALK陽性后可中斷化療或在化療完成后接受克唑替尼治療?？诉蛱婺嶂委熯M展模式表現為三種主要進展模式：僅新發(fā)病灶；僅靶病灶進展；新發(fā)病灶和非靶病灶進展，約各占1/4，全面進展較少，僅5%?？诉蛱婺嶂委熀蟪霈F局部進展或緩慢進展后，如果一般情況良好，且無顯著臨床癥狀惡化，可繼續(xù)口服克唑替尼，并針對局部病灶進行治療；出現快速進展，根據患者評分進行一線化療。Ceritinib和Alectinib，已被FDA批準用于晚期ALK陽性非小細胞肺癌，克唑替尼耐藥后的治療。無驅動基因，PS0-1分的非鱗非小細胞肺癌患者一線標準治療為含鉑雙藥化療。對于非鱗非小細胞肺癌，培美曲塞聯合順鉑的療效較吉西他濱聯合化療可以明顯延長生存期。對于ECOG-PS評分為2分的患者，給予單藥化療，EC0GM3分的患者不建議化療，建議給予最佳支持治療；二線藥物可選多西紫杉醇、培美曲塞和TKI。對于一線沒有使用EGFR-TKIs的患者，二線中優(yōu)先使用；對于基因敏感突變陰性的患者優(yōu)選化療。替吉奧聯合順鉑或卡鉑是一個新的治療NSCLC的一線方案，我國進行SC-103試驗結果顯示，S-1聯合順鉑一線治療晚期NSCLC的PFS和OS的療效非劣效于多西他賽聯合順鉑，并且血液毒性更輕，但是CFDA尚未批準該要用于晚期NSCLC患者的治療。晚期肺鱗癌患者選擇白蛋白結合型紫杉醇聯合卡鉑的療效優(yōu)于紫杉醇聯合卡鉑；在非鱗癌的NSCLC中兩者總有效率相似；亞組分析：年齡大于70歲的老年患者，和紫杉醇聯合卡鉑相比，白蛋白結合型紫杉醇聯合卡鉑顯著提高了0S且周圍神經毒性和中性粒細胞降低發(fā)生率更低。美國批準白蛋白結合型紫杉醇用于晚期NSCLC的治療。肺鱗癌一線選擇：吉西他濱，紫杉類（紫杉醇，多西他賽，白蛋白紫杉醇）；一線選擇吉西他濱優(yōu)于多西他賽（PFS9個月VS5個月）。多西他賽是肺鱗癌標準的二線方案。臨床試驗證實：吉西他濱的3周方案優(yōu)于4周方案，1000mg/m2和1250mg/m2哪個更優(yōu)尚未可知，試驗雖然證明D1.5天使用吉西他濱并未增加副作用，且療效相當，但尚需進一步證實。EC0G1594一線選擇GP顯著延長TTP。CT0NE1002：白蛋白紫杉醇和吉西他濱的療效相當。CEC0G研究：GP-G維持（EG0G評分低的患者可降低進展風險）。IFCT-GFPC0502研究對于PS評分大于80分的患者獲益。維持治療：對于一線化療達到疾病控制（CR+PR+SD）的晚期NSCLC患者可采用維持治療，其分為：同藥維持和換藥維持。培美曲塞可用于非鱗癌的NSCLC的維持治療，吉西他濱用于晚期NSCLC的維持治療；多西他賽用于維持治療僅有PFS的獲益，并未延長0S。EC0G4599研究和BEY0ND研究結果顯示：紫杉醇聯合卡鉑的一線化療基礎上加貝伐單抗化療，之后用貝伐單抗維持，能有效延長非鱗癌NSCLC患者的OS和PFS。AVAPERAL研究：（PP+貝伐單抗）X4周期一培美曲塞+貝伐單抗維持治療較單藥貝伐單抗維持更能延長PFS。2015年CFDA批準貝伐單抗聯合TC方案用于晚期不可切除、轉移性或復發(fā)性非鱗癌NSCLC患者的一線治療。貝伐珠單抗首次靜脈輸注時間需持續(xù)90分鐘。如果第1次輸注耐受性良好，則第2次輸注的時間可以縮短到60分鐘。若對第2次輸注也具有良好的耐受性，那么隨后進行的所有輸注都可以用30分鐘的時間完成。恩度聯合NP方案可用于晚期NSCLC的III期臨床試驗結果：其可延長晚期NSCLC的有效率和中位至疾病進展時間（TTP）。重組人血管內皮抑素（恩度）用法：臨用時將本品加入250?500ml生理鹽水中，滴注時間3?4小時。與NP化療方案聯合給藥時，本品在治療周期的第1?14日，Qd,每次7.5mg/m2，連續(xù)給藥14天，休息1周，再繼續(xù)下一周期治療。通?？蛇M行2?4個周期的治療組恩度用量為15mg/日，連續(xù)14天靜脈滴注，每21天為一個周期。一代和二代的EGFR-TKI穿透血腦屏障