肺癌學(xué)習(xí)筆記

筆記-肺癌國家癌癥中心2015年最新數(shù)據(jù)：2006-2011年我國肺癌5年的患病率為：130.2（1/10萬），其中男性84.6（1/10萬）,居惡性腫瘤第2位，女性45.6（1/10萬）居惡性腫瘤第4位。（NationalestimatesofcancerprevalenceinChina,2011.）部分晚期肺癌患者可出現(xiàn)杵狀指，男性乳腺增生，皮膚黝黑或皮肌炎和共濟(jì)失調(diào)現(xiàn)象。肺癌腫瘤標(biāo)志物檢測：CEA、CA125、CA153、SCC、CYFRA21-1；小細(xì)胞肺癌具有神經(jīng)內(nèi)分泌特點，與胃泌素釋放肽前體（ProGRP）、神經(jīng)元特異性烯醇化酶（NSE）、肌酸激酶BB（CK-BB）、嗜鉻蛋白A（CgA）等相關(guān)，可作為治療檢測和早期復(fù)發(fā)的輔助指標(biāo)，聯(lián)合檢測可提高敏感性和特異性。TTF-1是肺腺癌最常用的免疫標(biāo)志物之一,75%~85%的肺腺癌表達(dá)TTF-1且常呈彌漫一致性的強陽性，約20%的肺腺癌不表達(dá)TTF-1。其表達(dá)與分化程度與組織學(xué)類型有關(guān)。即腫瘤分化程度越差，TTF-1越有可能表達(dá)缺失。具有II型肺泡上皮細(xì)胞/Calar細(xì)胞特征的腺癌幾乎全部表達(dá)TTF-1,泌黏液性腺癌（浸潤性黏液腺癌、膠樣腺癌等）呈不同程度表達(dá)TTF-1。TTF-1用于肺腺、鱗癌的鑒別，但是不能鑒別腺癌與NETs，通常認(rèn)為非鱗癌不表達(dá)TTF-1。甲狀腺癌幾乎全部表達(dá)TTF-1，其他少量子宮內(nèi)膜，卵巢，乳腺癌及結(jié)直腸癌也可表達(dá)，幾乎所有的腎細(xì)胞癌均不表達(dá)TTF-1。低劑量螺旋CT與胸片相比篩查具有高危因素（年齡在55-74歲之間，既往或現(xiàn)在有超過30包年的吸煙史，且無肺癌證據(jù)的人群）的人群可降低20%的肺癌相關(guān)死亡率。（美國國家肺篩查試驗）NSCLC細(xì)胞學(xué)標(biāo)本病理分型不易過于細(xì)化，僅作腺癌、鱗癌、神經(jīng)內(nèi)分泌癌或NSCLC-無法分型等診斷；在細(xì)胞學(xué)標(biāo)本不進(jìn)行大細(xì)胞癌診斷。腺鱗癌診斷具有鱗癌及腺癌形態(tài)學(xué)表現(xiàn)或免疫組化標(biāo)記顯示有兩種腫瘤類型成分，每種類型至少占10%以上（小標(biāo)本及細(xì)胞學(xué)標(biāo)本不能做出此診斷）。神經(jīng)內(nèi)分泌腫瘤：在具有神經(jīng)內(nèi)分泌形態(tài)學(xué)特征基礎(chǔ)上至少有一種神經(jīng)內(nèi)分泌標(biāo)記物（CD56、Syn、CgA）明確陽性，神經(jīng)內(nèi)分泌標(biāo)記陽性的細(xì)胞數(shù)應(yīng)大于10%腫瘤細(xì)胞量才可診斷神經(jīng)內(nèi)分泌腫瘤。只要含腺癌成分的NSCLC，無論其臨床特征如何（如吸煙史，性別，種族，或其他等），應(yīng)常規(guī)進(jìn)行EGFR敏感突變/ALK融合分子檢測，ALK的檢測應(yīng)與EGFR突變檢測平行進(jìn)行。（石蠟組織切片厚度為4-6微米）對腫瘤標(biāo)本難以獲取時可采用外周血游離DNA（ctDNA）EGFR基因突變檢測。其具有高度的特異性和EGFR-TKIs療效預(yù)測的準(zhǔn)確性，但敏感度各家報道不一（50.0%-81.8%）。ALK的血液檢測技術(shù)尚不成熟，對于ALK檢測，仍該盡最大可能獲取組織或細(xì)胞學(xué)樣本進(jìn)行檢測。亞裔人群和我國的肺腺癌患者EGFR基因敏感突變陽性率約為40%-50%左右；ALK陽性NSCLC的發(fā)生率為3-7%，東西方人群發(fā)生率沒有顯著差異，中國人群腺癌ALK陽性率為5.1%。EGFR突變主要包括4種類型：外顯子19缺失突變、外顯子21點突變、外顯子18點突變和外顯子20插入突變。最常見的EGFR突變?yōu)橥怙@子19缺失突變和外顯子21點突變（21L858R）,均為EGFR-TKI的敏感性突變；20外顯子的T790M突變與EGFR-TKI獲得性耐藥有關(guān)。我國EGFR和KRAS均為野生型的腺癌患者中ALK融合基因的陽性率高達(dá)30%-42%；年齡是ALK陽性NSCLC一項顯著的獨立預(yù)測因子。ALK基因檢測技術(shù)包括：ALK基因FISH檢測、或ALK融合變異RT-PCR檢測、或ALK融合蛋白IHC檢測。肺癌完全性切除：①切緣陰性（支氣管、動脈、靜脈、支氣管周圍、腫瘤附近組織）；②淋巴結(jié)（至少6組，其中肺內(nèi)3組；縱隔3組必須包括7區(qū)）；③切除的最高淋巴結(jié)鏡下陰性；④淋巴結(jié)無結(jié)外侵犯。肺癌不完全性切除：①切緣腫瘤殘留；②胸腔積液或心包積液癌細(xì)胞陽性；③淋巴結(jié)結(jié)外侵犯；④淋巴結(jié)陽性但不能切除。肺癌不確定切除：切緣鏡下陰性，但出現(xiàn)下列情況之一者：淋巴結(jié)清掃未達(dá)要求；切除的最高縱隔淋巴結(jié)陽性；支氣管切緣為原位癌；胸腔沖洗液細(xì)胞學(xué)陽性。IA的NSCLC不建議輔助化療，IB期非小細(xì)胞肺癌（包括有高危因素的肺癌），由于缺乏高級別證據(jù)的支持，一般不推薦輔助化療。臨床判斷可完全性手術(shù)切除的IIIA期NSCLC包括T3N1、部分T4N1（如腫瘤直接侵犯胸壁、主支氣管或縱隔）伴或不伴有單站縱隔淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移的病變，首選手術(shù)切除，術(shù)后給予鉑二聯(lián)化療。術(shù)后IIIA（N0-1）的患者不需進(jìn)行術(shù)后放療；IIIA（N2）術(shù)后是否進(jìn)行放療仍有爭議。對于局部侵犯胸壁但無縱隔淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移（T3N1）的肺上溝瘤，目前推薦治療為新輔助同步放化療后進(jìn)行完全性手術(shù)切除。目前尚無高級別證據(jù)顯示新輔助化療后聯(lián)合手術(shù)能夠優(yōu)于根治性放化療，也無證據(jù)表明新輔助放化療加手術(shù)的三聯(lián)療法能夠優(yōu)于化療+手術(shù)或根治性放化療的二聯(lián)療法。對于同一肺葉內(nèi)多個病灶的T3病變和同側(cè)肺不同肺葉內(nèi)多個病灶的T4病變，推薦治療為肺葉切除或全肺切除術(shù)后輔助化療。對于術(shù)后病理分期N0-1的患者，不推薦術(shù)后放療；對于術(shù)后N2患者，除輔助化療后外是否需進(jìn)行術(shù)后放療尚存爭議。對于無法進(jìn)行完全性切除的病變，如腫瘤局部侵犯很廣、預(yù)計新輔助治療后仍無法達(dá)到RO切除、多站縱隔淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移，首選治療方式為根治性放化療。同步化療首選推薦方案為EP；放療推薦劑量為60-70Gy,目前尚無證據(jù)表明提高局部放療劑量能夠改善療效。目前術(shù)后放療推薦采用三維適形或調(diào)強技術(shù)，靶區(qū)主要包括同側(cè)肺門（殘端）、同側(cè)縱隔和隆突下等局部區(qū)域復(fù)發(fā)的高危區(qū)域，總劑量50-54Gy。不可切除IIIA和IIIB期的NSCLC依據(jù)：①同側(cè)縱隔淋巴結(jié)多枚轉(zhuǎn)移成巨大腫塊或多站轉(zhuǎn)移（IIIA：T1-3N2或IIIB：T4N2）；②對側(cè)肺門、縱隔淋巴結(jié)，或同、對側(cè)斜角肌或鎖骨上淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移（IIIB：T1-4N3）；③病灶侵犯心臟、主動脈、和食管（IIIB：T4N0-1）。不可切除IIIA和IIIB期的NSCLC推薦：同步放化療。放療方案推薦采用常規(guī)分割，靶區(qū)劑量60-66Gy/30-33f/6-7周。RTOG0617研究表明，增加放療總劑量至74Gy并不能提高療效。目前沒有1級證據(jù)推薦常規(guī)新輔助放療或放化療加手術(shù)的治療模式。目前除參加臨床研究外，新輔助放療沒有適應(yīng)癥。目前尚無同期放療+TKI治療不可切除IIIA期、IIIB期非小細(xì)胞肺癌生存獲益的臨床證據(jù)。證明TKIs具有生存優(yōu)勢的試驗：IPASS、FIRST-SIGNAL.WJT0G3405、NEJGSG002、OPTIMAL、EURTAC、LUX-LUNG3、LUX-LUNG6。EGFR-TKI治療化療失敗后的患者中位PFS與一線治療相似，對因各種原因未能明確基因類型而接受了化療的患者，進(jìn)展后再次活檢明確診斷為EGFR突變，推薦接受EGFR-TKI治療。ICOGEN試驗將?？颂婺岷图翘婺徇M(jìn)行頭對頭的研究，結(jié)果顯示：?？颂婺峤M患者的PFS和OS非劣效于吉非替尼，且副作用更低。因此對于EGFR基因敏感突變的患者一線沒有選擇TKIs，二線中優(yōu)先選擇。LUXLung3和LUXLung6研究結(jié)果顯示：阿法替尼（二代TKI）對比化療一線治療EGFR突變晚期NSCLC，顯著提高了PFS。FDA批準(zhǔn)阿法替尼用于19外顯子缺失或21外顯子L858REGFR突變的轉(zhuǎn)移性NSCLC患者的一線治療。LUXLung7研究頭對頭比較吉非替尼和阿法替尼，結(jié)果：中位PFS有0.1月的提高（11.0月vs.10.9月，P=0.0165），差異具統(tǒng)計學(xué)意義。FASTACT-2研究：化療聯(lián)合交替厄洛替尼VS.單純化療一線治療晚期NSCLC，結(jié)果：在EGFR突變患者中顯示聯(lián)合治療組中位PFS和0S均顯著優(yōu)于單純化療；聯(lián)合治療組的中位PFS和OS也較單藥EGFR-TKI歷史數(shù)據(jù)有提高。CT0NG1509研究旨在比較貝伐珠單抗聯(lián)合厄洛替尼和單藥厄洛替尼治療伴有EGFR突變的晚期非鱗NSCLC的療效，該試驗?zāi)壳罢谶M(jìn)行中。CONVINCE研究：一線埃克替尼VS培美曲賽+順鉑（化療無進(jìn)展患者接受培美曲塞維持治療治療）治療EGFR突變的肺腺癌患者，?？颂婺犸@著延長PFS（296天VS.219天）。EGFR-TKI在經(jīng)過中位8-13月的疾病控制后，最終會出現(xiàn)耐藥。EGFR-TKI進(jìn)展患者分為三種類型：局部進(jìn)展型、緩慢進(jìn)展型和快速進(jìn)展型。局部進(jìn)展型患者繼續(xù)EGFR-TKI治療聯(lián)合局部治療可繼續(xù)延長PFS或TTP時間4.0-10.9月。ASPIRATION研究在EGFR突變晚期NSCLC患者中，一線厄洛替尼在緩慢進(jìn)展后繼續(xù)使用厄洛替尼，結(jié)果顯示繼續(xù)用藥患者中位PFS在11月的基礎(chǔ)上延長到14.1月，獲得3.1月的PFS獲益。對于EGFR-TKI耐藥的患者，化療目前仍為經(jīng)典治療選擇。IMPRESS研究在EGFR突變患者一線吉非替尼耐藥后的患者中對比了化療和化療聯(lián)合吉非替尼的療效，全組患者PFS并無顯著差異。EGFR-TKI耐藥后再活檢基因分析提示T790M突變占耐藥原因的主導(dǎo)地位,比例＞50%oAZD9291（奧希替尼）被FDA批準(zhǔn)用于EGFR-TKI耐藥后T790M突變患者；其ORR為61%，中位PFS為9.6月；但對T790M突變陰性患者,AZD9291的ORR和中位PFS分別僅為21%和2.8月。我國自主研發(fā)的第三代EGFR-TKI艾維替尼（AC0010）目前正在進(jìn)行II期臨床試驗。EGFR-TKIs其他耐藥基因包括耐藥原因還包括EGFR擴展、MET擴增、HER2擴增、PIK3CA突變、BRAF突變以及SCLC轉(zhuǎn)換等。CheckMate017和CheckMate057分別在晚期肺鱗癌及非鱗癌中證實Nivolumab相對于化療顯著延長了患者的OS,基于此FDA于2015年批準(zhǔn)其用于晚期NSCLC二線治療。基于KEYNOTE-010研究，2015年FDA批準(zhǔn)Pembrolizumab用于PD-L1表達(dá)陽性的晚期（轉(zhuǎn)移性）NSCLC的二線治療。在驅(qū)動基因陽性的NSCLC的患者中，免疫治療治療的療效有待確定。ALK陽性晚期NSCLC的一線標(biāo)準(zhǔn)治療藥物是克唑替尼，PROFILE1014和PROFILE1029均證實一線克唑替尼治療效果明顯優(yōu)于鉑二聯(lián)化療。確診ALK前由于各種原因接受了化療的患者，在確診ALK陽性后可中斷化療或在化療完成后接受克唑替尼治療。克唑替尼治療進(jìn)展模式表現(xiàn)為三種主要進(jìn)展模式：僅新發(fā)病灶；僅靶病灶進(jìn)展；新發(fā)病灶和非靶病灶進(jìn)展，約各占1/4，全面進(jìn)展較少，僅5%?？诉蛱婺嶂委熀蟪霈F(xiàn)局部進(jìn)展或緩慢進(jìn)展后，如果一般情況良好，且無顯著臨床癥狀惡化，可繼續(xù)口服克唑替尼，并針對局部病灶進(jìn)行治療；出現(xiàn)快速進(jìn)展，根據(jù)患者評分進(jìn)行一線化療。Ceritinib和Alectinib，已被FDA批準(zhǔn)用于晚期ALK陽性非小細(xì)胞肺癌，克唑替尼耐藥后的治療。無驅(qū)動基因，PS0-1分的非鱗非小細(xì)胞肺癌患者一線標(biāo)準(zhǔn)治療為含鉑雙藥化療。對于非鱗非小細(xì)胞肺癌，培美曲塞聯(lián)合順鉑的療效較吉西他濱聯(lián)合化療可以明顯延長生存期。對于ECOG-PS評分為2分的患者，給予單藥化療，EC0GM3分的患者不建議化療，建議給予最佳支持治療；二線藥物可選多西紫杉醇、培美曲塞和TKI。對于一線沒有使用EGFR-TKIs的患者，二線中優(yōu)先使用；對于基因敏感突變陰性的患者優(yōu)選化療。替吉奧聯(lián)合順鉑或卡鉑是一個新的治療NSCLC的一線方案，我國進(jìn)行SC-103試驗結(jié)果顯示，S-1聯(lián)合順鉑一線治療晚期NSCLC的PFS和OS的療效非劣效于多西他賽聯(lián)合順鉑，并且血液毒性更輕，但是CFDA尚未批準(zhǔn)該要用于晚期NSCLC患者的治療。晚期肺鱗癌患者選擇白蛋白結(jié)合型紫杉醇聯(lián)合卡鉑的療效優(yōu)于紫杉醇聯(lián)合卡鉑；在非鱗癌的NSCLC中兩者總有效率相似；亞組分析：年齡大于70歲的老年患者，和紫杉醇聯(lián)合卡鉑相比，白蛋白結(jié)合型紫杉醇聯(lián)合卡鉑顯著提高了0S且周圍神經(jīng)毒性和中性粒細(xì)胞降低發(fā)生率更低。美國批準(zhǔn)白蛋白結(jié)合型紫杉醇用于晚期NSCLC的治療。肺鱗癌一線選擇：吉西他濱，紫杉類（紫杉醇，多西他賽，白蛋白紫杉醇）；一線選擇吉西他濱優(yōu)于多西他賽（PFS9個月VS5個月）。多西他賽是肺鱗癌標(biāo)準(zhǔn)的二線方案。臨床試驗證實：吉西他濱的3周方案優(yōu)于4周方案，1000mg/m2和1250mg/m2哪個更優(yōu)尚未可知，試驗雖然證明D1.5天使用吉西他濱并未增加副作用，且療效相當(dāng)，但尚需進(jìn)一步證實。EC0G1594一線選擇GP顯著延長TTP。CT0NE1002：白蛋白紫杉醇和吉西他濱的療效相當(dāng)。CEC0G研究：GP-G維持（EG0G評分低的患者可降低進(jìn)展風(fēng)險）。IFCT-GFPC0502研究對于PS評分大于80分的患者獲益。維持治療：對于一線化療達(dá)到疾病控制（CR+PR+SD）的晚期NSCLC患者可采用維持治療，其分為：同藥維持和換藥維持。培美曲塞可用于非鱗癌的NSCLC的維持治療，吉西他濱用于晚期NSCLC的維持治療；多西他賽用于維持治療僅有PFS的獲益，并未延長0S。EC0G4599研究和BEY0ND研究結(jié)果顯示：紫杉醇聯(lián)合卡鉑的一線化療基礎(chǔ)上加貝伐單抗化療，之后用貝伐單抗維持，能有效延長非鱗癌NSCLC患者的OS和PFS。AVAPERAL研究：（PP+貝伐單抗）X4周期一培美曲塞+貝伐單抗維持治療較單藥貝伐單抗維持更能延長PFS。2015年CFDA批準(zhǔn)貝伐單抗聯(lián)合TC方案用于晚期不可切除、轉(zhuǎn)移性或復(fù)發(fā)性非鱗癌NSCLC患者的一線治療。貝伐珠單抗首次靜脈輸注時間需持續(xù)90分鐘。如果第1次輸注耐受性良好，則第2次輸注的時間可以縮短到60分鐘。若對第2次輸注也具有良好的耐受性，那么隨后進(jìn)行的所有輸注都可以用30分鐘的時間完成。恩度聯(lián)合NP方案可用于晚期NSCLC的III期臨床試驗結(jié)果：其可延長晚期NSCLC的有效率和中位至疾病進(jìn)展時間（TTP）。重組人血管內(nèi)皮抑素（恩度）用法：臨用時將本品加入250?500ml生理鹽水中，滴注時間3?4小時。與NP化療方案聯(lián)合給藥時，本品在治療周期的第1?14日，Qd,每次7.5mg/m2，連續(xù)給藥14天，休息1周，再繼續(xù)下一周期治療。通?？蛇M(jìn)行2?4個周期的治療組恩度用量為15mg/日，連續(xù)14天靜脈滴注，每21天為一個周期。一代和二代的EGFR-TKI穿透血腦屏障