胰腺癌常用化療方案及其副作用

胰腺癌常用化療方案及其副作用胰腺癌是常見的消化道惡性腫瘤之一，其發(fā)病率呈逐年升高的趨勢。據(jù)統(tǒng)計我國胰腺癌發(fā)病率位列全部惡性腫瘤中排第9位，而相關(guān)死亡率位居惡性腫瘤的第6位。近年來隨著外科手術(shù)技術(shù)的進步和新的抗腫瘤藥物的不斷涌現(xiàn)彳艮多惡性腫瘤的治療效果有了突飛猛進的提高，然而，令人遺憾的是在胰腺癌領(lǐng)域仍然沒有突破性進展。雖然胰腺癌外科手術(shù)治療的安全性得到了顯著提高，但術(shù)后長期生存情況的改善仍不理想。胰腺癌患者一旦確診，總體5年生存率僅為8%左右。對于能夠獲得根治性手術(shù)切除的病人來說，其5年生存率約為20%~25%，中位生存期約為2年左右。相對來說，早期（腫瘤直徑小于2cm且沒有淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移）胰腺癌患者的治療效果更為理想，根治術(shù)后5年生存率有望達到40%左右。而對于無法進行根治切除的晚期胰腺癌患者來說，如果不加治療或者治療效果不好（如對化療無反應(yīng)），則中位生存期僅為6-9個月，5年生存率為0%。需要強調(diào)的是，上述根治術(shù)后的生存率，是在根治性手術(shù)治療的基礎(chǔ)上聯(lián)合了術(shù)后輔助化療的結(jié)果，大量的臨床研究數(shù)據(jù)顯示，胰腺癌患者如果手術(shù)治療后不進行輔助化療，其生存獲益將大打折扣。另一方面，對于無法行根治手術(shù)的晚期胰腺癌患者，化療也是目前最為重要的治療手段之一，研究表明，接受化療的晚期胰腺癌患者中位生存期明顯延長，當(dāng)然具體生存時間獲益因人而異。因此，可以說化療的進步是近年來胰腺癌治療效果獲得提高的最大功臣。化療的原理與要點：聯(lián)合化療、化療周期與療程盡管目前胰腺癌還沒有特效的靶向治療藥物問世，然而近年來在胰腺癌的化療領(lǐng)域仍取得了一定的進展。顧名思義，化療及化學(xué)藥物治療，即利用化學(xué)藥物的毒性作用殺死體內(nèi)增殖活躍的腫瘤細胞。不同的化療藥物殺死不同腫瘤細胞的機理和效果并不相同，而且這種“毒性”作用是非選擇性的，也就是說化療藥物在殺死腫瘤細胞的同時，也會對機體正常的細胞造成傷害，尤其是機體里那些增殖活躍的細胞，如骨髓的造血細胞、消化道粘膜細胞等。另一方面，由于化療藥物在體內(nèi)的代謝過程需要經(jīng)過肝臟或者腎臟，因此也會對這些器官造成一定的負擔(dān)甚至損傷。這就是化療藥物的毒副作用，主要體現(xiàn)在骨髓抑制、消化道反應(yīng)、肝損傷、神經(jīng)毒性和腎毒性等方面。所有的化療藥物均存在不同程度的毒副作用，因此人體根本無法耐受足以殺死所有腫瘤細胞的化療劑量，這種“傷敵一千，自損八百”的治療模式，決定了單一的化療藥物無法完成徹底消滅腫瘤細胞的任務(wù)。為此，學(xué)者們想到了應(yīng)用不同的化療藥物進行組合治療，尤其是將具有不同殺傷機制、不同代謝途徑和不同毒副反應(yīng)的化療藥物組合應(yīng)用，既增加了對腫瘤細胞的殺傷作用，還可以降低單一用藥的劑量從而減少毒副反應(yīng)，這是就聯(lián)合化療，是目前腫瘤化學(xué)治療的最重要的模式。化學(xué)治療的另一個要點是化療周期和療程絕大多數(shù)化療藥物對增殖活躍的腫瘤細胞更為敏感，但是狡猾的腫瘤細胞也有自己的求生辦法，即體內(nèi)始終會有小部分腫瘤細胞處理“休眠”狀態(tài)，而化療藥物對于這些休眠中的細胞是沒有殺傷作用的，等到體內(nèi)的化療藥物被代謝出去的時候，這些原本休眠的腫瘤細胞又會進入增殖活躍的狀態(tài)，此時必須再進行一輪化學(xué)藥物治療，才能將這一批進入增殖狀態(tài)的腫瘤細胞殺死，也就是下一周期的化療。不同的化療藥物殺死腫瘤細胞的機制和毒性反應(yīng)不同，因此開始新一輪化療的時間也不相同，這就是不同化療方案的化療周期和給藥方案會有差異的原因，也是為何應(yīng)該盡可能按化療周期堅持用藥的原因。因此，每個化療周期化學(xué)藥物都會盡力將處于增殖狀態(tài)的腫瘤細胞殺死，而對處于休眠狀態(tài)的腫瘤細胞則〃無能為力”。然而，隨著化療周期的增加，被迫進入“增殖活躍”狀態(tài)而被殺死的腫瘤細胞越來越多，理論上來說，經(jīng)過8-12個化療周期，即6個月左右的時間，體內(nèi)所有的腫瘤細胞都將被清除，這就是化療療程?？梢?，術(shù)后盡早開始化療、堅持按化療周期按時用藥、盡量堅持完成6個月左右（8-12個周期）的化療療程，才能達到最佳治療效果。胰腺癌常用化療藥物和主要副作用胰腺癌的化學(xué)治療，大致經(jīng)歷了3個段：（1） 1997年以前，只有氟尿嘧啶（5-FU）一種化療藥物應(yīng)用于胰腺癌的治療，且療效并不理想；（2） 1997年人們發(fā)現(xiàn)吉西他濱為對于胰腺癌的療效優(yōu)于氟尿嘧啶，從此吉西他濱單藥成為治療胰腺癌的首選藥物（也是唯一的藥物）；（3） 近十年來，替吉奧膠囊（相當(dāng)于一種口服的氟尿嘧啶，但療效更好）、白蛋白結(jié)合型紫杉醇等新型化療藥物不斷問世，為胰腺癌的聯(lián)合化療方案提供了更多選擇，同時，一些傳統(tǒng)化療藥物的組合也被臨床實驗證實可以顯著提高胰腺癌治療效果。目前，臨床上應(yīng)用于胰腺癌治療的化療藥物主要有：吉西他濱、白蛋白結(jié)合型紫杉醇、奧沙利鉑、伊利替康、替吉奧膠囊等藥物。下面分別對這些化療藥物的常見毒副反應(yīng)和注意事項做一簡單介紹。吉西他濱吉西他濱：即擇菲、健澤或其它產(chǎn)品。主要的毒副反應(yīng)是骨髓抑制，即血白細胞（WBC）減少，尤其是中性粒細胞減少，或者血小板減少、紅細胞減少等。因此應(yīng)用此藥的患者在每次進行化療前和治療后，都必須注意血象變化，根據(jù)骨髓抑制程度，及時進行對癥支持治療：輕度骨髓抑制可通過口服升高白細胞或血小板的藥物；中、重度骨髓抑制者需注射升白針或刺激血小板產(chǎn)生的針劑;必要時應(yīng)將化療時間推遲或調(diào)整劑量。白細胞減少的患者應(yīng)注意少參加聚會、出門帶口罩、注意保暖和飲食衛(wèi)生等，以防止細胞或病毒感染；血小板降低的患者則應(yīng)避免磕碰傷或食用堅硬食物，以防止意外出血。紅細胞減少即貧血，需注意增加營養(yǎng)，可補充含鐵食物或補鐵藥物，同時觀察是否有便血、黑便等出血現(xiàn)象。需要注意的是，化療藥物造成的骨髓抑制，多于用藥后2天左右開始，可能持續(xù)至2周左右，因此如果用藥前即存在骨髓抑制表現(xiàn)，用藥后2-3天應(yīng)復(fù)查血常規(guī)，并定期監(jiān)測，即使結(jié)果正常，也需要在用藥后1周、2周或下次用藥前及時復(fù)查，以及時發(fā)現(xiàn)并處理嚴重的骨髓抑制。如果發(fā)現(xiàn)3度以上嚴重的骨髓抑制則需根據(jù)情況及時治療并監(jiān)測，必要時調(diào)整用藥劑量和時間。當(dāng)然，如果化療過程中并無嚴重骨髓抑制，則不必頻繁驗血。吉西他濱的其它常見副作用包括胃腸道反應(yīng)（惡心和嘔吐、腹瀉等）、疲乏、肝功能異常、皮疹，等等。這些副反應(yīng)多可通過對癥處理或休息得到緩解。白蛋白結(jié)合型紫杉醇白蛋白結(jié)合型紫杉醇:目前市場上有多家公司生產(chǎn)進口與國產(chǎn)均有，成分與療效并無顯著差異。白蛋白結(jié)合型紫杉醇與傳統(tǒng)的紫杉醇藥物并不相同，不論藥物機理、適應(yīng)證、用藥方法和毒副反應(yīng)同，均不能和傳統(tǒng)紫杉醇藥物混為一談。白蛋白結(jié)合型紫杉醇人化療反應(yīng)相對輕微，主要是骨髓抑制，多為白細胞（中性粒細胞）減少，一般可耐受。其它副作用包括感覺神經(jīng)毒性（即手指麻木）、胃腸道反應(yīng)（惡心和嘔吐為主）、疲乏、肝功能異常，等等。這些副反應(yīng)多可通過對癥處理或休息得到緩解。需要注意的是，胰腺癌應(yīng)用白蛋白結(jié)合型紫杉醇時多與其它化療藥物聯(lián)合使用，最常見是聯(lián)合吉西他濱或者替吉奧膠囊等，因此其耐受性還取決于聯(lián)合用藥方案，尤其與吉西他濱聯(lián)合方案，骨髓抑制的副作用更為明顯。奧沙利鉑奧沙利鉑：即樂沙定、艾恒或其它產(chǎn)品。該藥用于胰腺癌患者多是與氟尿嘧啶、亞葉酸鈣、伊利替康聯(lián)合應(yīng)用（即FOLFIRINOX方案），或與吉西他濱聯(lián)合用藥。因此，雖然其單藥的毒副作用并不十分明顯，在聯(lián)合用藥時的副反應(yīng)則不容忽視。奧沙利鉑最常見的毒副作用是胃腸道反應(yīng)，以惡性、嘔吐為主，也可表現(xiàn)為腹瀉。惡心、嘔吐、食欲減退等胃腸道反應(yīng)一般在用藥2~3天內(nèi)明顯，以后會逐漸減輕，但每次化療過程中可能都會出現(xiàn)，一般可用抗嘔吐藥物（如甲氧氯普胺、昂丹司瓊、格拉司瓊或其它減輕胃腸道反應(yīng)的藥物等）控制。另一常見副作用是神經(jīng)毒性，即用藥后患者會出現(xiàn)手足發(fā)麻，尤其是接觸冷水或受涼刺激時更為明顯。奧沙利鉑的神經(jīng)毒性副作用是劑量累積性的，且會持續(xù)很長時間，即這種感覺異常會在整個化療期間持續(xù)存在，并隨著用藥總量的增加而加重，且持續(xù)至停止化療后一段時間（一般幾個月）才會慢慢恢復(fù)。盡管口服彌可保等營養(yǎng)神經(jīng)的藥物可能減輕其神經(jīng)毒性，但總體而言并無明顯特效的治療方法，主要通過減少接觸冷空氣、冷水等刺激達到減輕癥狀的目的，而且由于其劑量依賴性，導(dǎo)致奧沙利鉑的總用藥量受到限制，一般經(jīng)過10-12個周期的化療，奧沙利鉑的神經(jīng)毒性作用就會達到極限量，因此必須停止用藥。此外，奧沙利鉑骨髓抑制的副反應(yīng)也較常見，多呈劑量依賴性，即可通過減量或?qū)ΠY處理得到緩解。其它副作用包括疲乏、肝功能異常、皮疹，等等。這些副反應(yīng)多可通過對癥處理或休息得到緩解。伊利替康伊利替康：即開普拓等。該藥用于胰腺癌患者主要與氟尿嘧啶、亞葉酸鈣、奧沙利鉑聯(lián)合應(yīng)用（即FOLFIRINOX方案）。伊利替康最為顯著的副作用是胃腸道反應(yīng)，主要是腹瀉，與劑量相關(guān)，嚴重時可因劇烈腹瀉導(dǎo)致脫水。胃腸道反應(yīng)多可通過化療前預(yù)處理和服用止瀉藥物（如易蒙停等）控制。其它常見副作用有骨髓抑制、疲乏、肝功能異常等等。替吉奧膠囊替吉奧膠囊：即愛斯萬、維康達等。為口服氟尿嘧啶類藥物復(fù)方制劑，其組份為：替加氟、吉美嘧啶及奧替拉西鉀。其簡單的作用原理為：藥物到達腫瘤內(nèi)部之后，利用腫瘤細胞產(chǎn)生的一種酶類，將前體藥物代謝生成氟尿嘧啶藥物發(fā)揮抗腫瘤作用因此與傳統(tǒng)氟尿嘧啶相比，替吉奧膠囊的抗腫瘤活性更強、副作用更輕微。主要副作用包括劑量限制性骨髓抑制、肝功能異常、胃腸道反應(yīng)、疲乏等。多可通過對癥處理或減量等得到緩解。胰腺癌常用化療方案及臨床選擇上述化療藥物應(yīng)用于胰腺癌的治療，可組成不同的聯(lián)合或單藥化療方案，臨床上需根據(jù)疾病情況、病人身體狀態(tài)、副反應(yīng)程度等因素，選擇應(yīng)用不同的化療方案。從治療效果來看啟前的臨床研究的結(jié)果認為：療效最好的化療方案是FOLFIRINOX方案（即氟尿嘧啶、亞葉酸鈣、奧沙利鉑、伊利替康聯(lián)合應(yīng)用）慎次為白蛋白結(jié)合型紫杉醇聯(lián)合吉西他濱的方案（AG方案），然后可能為白蛋白結(jié)合型紫杉醇聯(lián)合替吉奧膠囊（AS）方案，再次為國內(nèi)應(yīng)用較多的吉西他濱聯(lián)合替吉奧膠囊（GS）方案，以及吉西他濱單藥或替吉奧膠囊單藥的方案。當(dāng)然，化療療效好的同時必然意味著副作用更大，上述化療方案按照副反應(yīng)從大到小的順序排列：FOLFIRINOX方案-AG方案-吉西他濱聯(lián)合替吉奧膠囊（GS）方案-白蛋白結(jié)合型紫杉醇聯(lián)合替吉奧膠囊（AS）方案T吉西他濱單藥方案T替吉奧膠囊單藥方案。綜合上述療效與副作用等因素，國夕卜對于中晚期無法手術(shù)切除的胰腺癌患者，多提倡使用FOLFIRINOX方案或AG方案聯(lián)合化療，術(shù)后輔助化療方案則推薦FOLFIRINOX方案或吉西他濱單藥（或聯(lián)合卡培他濱）方案化療。考慮到FOLFIRINOX方案或AG方案聯(lián)合化療的副作用較大，患者往往難以耐受等問題，我們在臨床實踐中僅對少數(shù)相對年輕、身體狀極好的晚期胰腺癌患者嘗試使用上述方案，而對于多數(shù)無法手術(shù)切除的中晚期胰腺癌（或者無法耐受FOLFIRINOX方案或AG方案）的患者，則更多采用白蛋白結(jié)合型紫杉醇聯(lián)合替吉奧膠囊（AS）方案或吉西他濱聯(lián)合替吉奧膠囊（GS）方案化療，而根治術(shù)后輔助化療方案則多采用吉西他濱聯(lián)合替吉奧膠囊（GS）方案，吉西他濱單藥方案主要用于無法耐受聯(lián)合化療的患者替吉奧膠囊單藥的方案則主要用于少數(shù)需長期維持化療的患者，或身體狀態(tài)較差無法耐受其它化療方案者。歸納總結(jié)不同化療方案均有其固定的周期，藥物劑量需要根據(jù)患者