診療規(guī)范指南新生兒疾病篩查科三甲資料甲基丙二酸血癥診療規(guī)范丙酸血癥診療規(guī)范

診療規(guī)范指南新生兒疾病篩查科三甲資料目錄甲基丙二酸血癥診療規(guī)范丙酸血癥診療規(guī)范類別新生兒疾病篩查科—診療規(guī)范編號XSESC-3-05名稱甲基丙二酸血癥診療規(guī)范生效日期今年-06-02制定單位新生兒疾病篩查科修訂日期今年-06-02版本第3版1、ICD-10編碼：2、定義：甲基丙二酸血癥（MMA）又稱甲基丙二酸尿癥，是我國最常見的常染色體隱性遺傳的有機酸代謝病。MMA由甲基丙二酰輔酶A變位酶（MCM）或其輔酶鈷胺素（Cbl；也即維生素B12，VitB12）代謝缺陷所導(dǎo)致。根據(jù)酶缺陷類型，可以分為MCM缺陷型（Mut型）及維生素B12代謝障礙型（cbl型）兩大類。Mut型又可依據(jù)MCM酶活性完全或部分缺乏分為Mut0和Mut-亞型；cbl型則包括cblA、cblB、cblC、cblD、cblF等亞型。根據(jù)是否伴有血同型半胱氨酸增高，可以分為單純型MMA及合并型MMA。3、病因：目前已知與合并型MMA相關(guān)的基因有1個（MMACHC），與單純型MMA相關(guān)的基因有5個（MUT，MMAA，MMAB，MCEE，MMADHC）。還有一些基因可致不典型MMA或少見疾病并發(fā)MMA，包括HCFC1，ACSF3，ALDH6A1，TCblR，CD320，LMBRD1，ABCD4，SUCLG1，SUCLG2等。4、診斷要點：診斷需要結(jié)合臨床表現(xiàn)、實驗室檢查及基因檢測綜合判斷。（1）臨床癥狀：反復(fù)嘔吐、呼吸困難、驚厥、運動障礙、智力及肌張力低下等。（2）體征：智力及肌張力低下、發(fā)育落后、血液系統(tǒng)異常等。（3）實驗室檢查：一般檢查：可見貧血、全血細胞減少,血糖降低、血氨升高、酸中毒、乳酸升高,肝腎功能異常等。特殊檢查：通過血串聯(lián)質(zhì)譜(tandemmassspectrometry,MS/MS)檢測血丙酰肉堿(C3)及C3/C2(乙酰肉堿)升高。部分MMA伴同型半胱氨酸血癥患者血蛋氨酸水平降低。MMA患兒尿有機酸檢測甲基丙二酸及甲基枸櫞酸增高，可伴3－羥基丙酸增高。其他輔助診斷方法：頭顱影像學檢查，MMA患兒腦MRI掃描常見對稱性基底節(jié)損害，雙側(cè)蒼白球信號異常，腦白質(zhì)脫髓鞘變性、軟化、壞死、腦萎縮等；腦電圖MMA伴抽搐患者腦電圖課件高峰節(jié)律紊亂、慢波背景伴癇放電，部分無抽搐患兒可見局灶性放電和慢波背景?；蛟\斷：選擇包括MMACHC、MUT、MMAA、MMAB、MMADHC等基因panel或全外顯子測序等高通量測序分析，檢出2個等位基因致病突變具有確診意義。(4)甲基丙二酸分型試驗：維生素B12治療有效性評估肌內(nèi)注射維生素B12（首選羥鈷胺）1mg，每天1次，連續(xù)7天。根據(jù)治療前后血C3/C2比值及尿甲基丙二酸水平變化程度，可將甲基丙二酸血癥分為維生素B12治療有效型和B12治療無效型。若臨床癥狀好轉(zhuǎn)，血液C3/C2比值及尿甲基丙二酸下降50％以上，判斷為維生素B12有效型。有些患者對維生素B12部分有效，血液C3/C2及尿液甲基丙二酸有所降低（＜50％）。5、鑒別診斷（1）繼發(fā)性甲基丙二酸血癥：多繼發(fā)于維生素B12及葉酸缺乏，母親營養(yǎng)狀況、喂養(yǎng)史和血維生素B12及葉酸水平可鑒別。預(yù)后良好，維生素B12短期補充可逆轉(zhuǎn)代謝異常。（2）丙酸血癥要結(jié)合尿有機酸譜，丙酸血癥患者尿3-羥基丙酸及甲基枸櫞酸增高為主，其尿甲基丙二酸正常，可鑒別。6、治療措施（1）急性期治療以補液，糾正酸中毒、低血糖和電解質(zhì)紊亂為主，同時限制蛋白質(zhì)攝入，供給充足的熱量?？捎米罂嵬§o脈滴注或口服，維生素B12肌內(nèi)注射3-6天，若高氨血癥和或代謝性酸中毒難以控制時，還需通過腹透或血液透析去除毒性代謝物。若高氨血癥，可靜滴或口服精氨酸治療250mg/(kg.d)。（2）長期治療1）飲食治療：MMA合并高同型半胱氨酸血癥患者一般無需嚴格限制天然蛋白質(zhì)。維生素無效或部分有效的單純型MMA患者應(yīng)適當限制天然蛋白質(zhì)攝入。以不含異亮氨酸、蛋氨酸、纈氨酸、蘇氨酸的特殊配方營養(yǎng)粉喂養(yǎng)，以減少甲基丙二酸的產(chǎn)生。2）藥物治療：①素B12反應(yīng)型MMA：對所有維生素B12治療有反應(yīng)的患者，建議每日肌內(nèi)注射1mg，羥鈷胺優(yōu)于氰鈷胺。合并型MMA患者尚需口服甜菜堿[100～500mg/（kg·d）]降低血同型半胱氨酸濃度，輔以左卡尼?。?0～100mg/（kg·d）、葉酸（5～10mg/d）和維生素B6（10～30mg/d）等。②生素B12無反應(yīng)型MMA：以飲食治療為主。3）對癥治療:對于合并癲癇等疾病的患者，需給予抗癲癇等對癥治療。對于合并貧血、心肌損傷、肝損傷、腎損傷的患者，需給予維生素B12、葉酸、鐵劑、果糖、保肝藥物等治療。7、病情告知要點（必須交待、告知的項目）屬基因缺陷病，無法根治；為常染色體隱性遺傳病，每一胎的再發(fā)風險為25%。應(yīng)對所有患者及其家庭成員提供必要的遺傳咨詢，對高風險胎兒進行產(chǎn)前診斷。若出現(xiàn)反復(fù)嘔吐、呼吸困難、驚厥、發(fā)熱等臨床癥狀，及時入院治療。8、隨訪治療期間，1-3個月檢測血尿氨基酸質(zhì)譜分析，檢測血尿常規(guī)、血糖、血脂、白蛋白、肝腎功能、心肌功能、維生素D水平等，每6個月至1年監(jiān)測體格發(fā)育，每年評價一次智能發(fā)育情況。9、制定依據(jù)：國內(nèi)外最新權(quán)威性指南+相關(guān)教材+臨床經(jīng)驗（近5年參考文獻）；《臨床遺傳代謝病》（人民衛(wèi)生出版社）2015.6中華預(yù)防醫(yī)學會出生缺陷預(yù)防與控制專業(yè)委員會新生兒篩查學組，中華醫(yī)學會兒科學分會臨床營養(yǎng)學組，中華醫(yī)學會兒科學分會內(nèi)分泌遺傳代謝學組，中華醫(yī)學會兒科學分會出生缺陷預(yù)防和控制專業(yè)委員會，中國醫(yī)師協(xié)會醫(yī)學遺傳學醫(yī)師分會臨床生化遺傳專業(yè)委員會，中國醫(yī)師協(xié)會兒科醫(yī)師分會青春期醫(yī)學專業(yè)委員會臨床遺傳學組，北京醫(yī)學會罕見病分會遺傳代謝病學組，《中國實用兒科雜志》編輯委員會.單純型甲基丙二酸尿癥飲食治療與營養(yǎng)管理專家共識.中國實兒科雜志,2018,33(7):481-486.罕見病診療指南2019----71.甲基丙二酸血癥類別新生兒疾病篩查科—診療規(guī)范編號XSESC-3-06名稱丙酸血癥診療規(guī)范生效日期今年-06-02制定單位新生兒疾病篩查科修訂日期今年-06-02版本第3版1、ICD-10編碼：2、定義：丙酸血癥（PA），也稱“丙酸尿癥”，是先天性有機酸代謝障礙中的常見疾患，為常染色體隱性遺傳病。由于催化丙酰輔酶A轉(zhuǎn)化為甲基丙二酰輔酶A的丙酰CoA羧化酶活性缺乏所致。3、病因：丙酰CoA羧化酶由α、β2個亞單位組成，其編碼基因分別為PCCA和PCCB。PCCA或PCCB突變均可導(dǎo)致PCC活性缺乏，引發(fā)本病。4、診斷要點:臨床癥狀：反復(fù)嘔吐、呼吸困難、驚厥、運動障礙、意識改變等。體征：智力及肌張力低下、發(fā)育落后、濕疹樣皮疹等。輔助檢查：一般檢查：可見代謝性酸中毒伴陰離子間隙升高、乳酸增加、電解質(zhì)紊亂,白細胞、血紅蛋白及血小板減少,血糖降低、血氨升高、尿酮體及尿酸升高,肝腎功能異常等。特殊檢查：通過氣相色譜-質(zhì)譜(gas-chromatographymassspectrometry,GC-MS)檢測尿、血、腦脊液中有機酸和串聯(lián)質(zhì)譜(tandemmassspectrometry,MS/MS)檢測血丙酰肉堿(C3)是確診本癥的首選方法。PA患兒尿液中甲基枸櫞酸、3－羥基丙酸、丙酰甘氨酸排出顯著增加。血液中C3、C3/C0(游離肉堿)和C3/C2(乙酰肉堿)升高，并可伴甘氨酸升高。其他輔助診斷方法：頭顱影像學檢查，PA患兒腦CT、MRI掃描常見對稱性基底節(jié)損害，MRI顯示髓鞘形成延遲、對稱性基底節(jié)病變和腦萎縮等；心電圖可見QT間期的延長。5、鑒別診斷:由于PA的臨床表現(xiàn)缺乏特異性,臨床誤診率較高,因此對于原因不明、反復(fù)發(fā)生的嘔吐、驚厥、難以糾正的酸中毒、肌張力異常、昏迷和發(fā)育落后,尤其有類似家族史者應(yīng)考慮到本病。對患兒及早進行血尿常規(guī)、血氣分析、血氨、血乳酸、血糖和心肌酶譜等一般生化檢查，確診有賴于血串聯(lián)質(zhì)譜氨基酸/?；鈮A分析及尿有機酸譜分析，酶活性分析或基因診斷可進一步明確診斷。6、治療措施:（1）應(yīng)以低蛋白、高熱量飲食為主，限制天然蛋白質(zhì)的攝入。急性期應(yīng)以中止蛋白質(zhì)攝入、靜脈輸入葡萄糖和糾正酸中毒為主，必要時進行腹膜透析和血液透析。病情穩(wěn)定后可給予去除異亮氨酸、纈氨酸、蛋氨酸、蘇氨酸的特殊奶粉或氨基酸粉，嬰幼兒期天然蛋白質(zhì)攝入量應(yīng)控制在0.6～1.2g/kg.d（見表1.）。表1.丙酸血癥患者每日天然蛋白質(zhì)和特殊氨基酸攝入限量年齡 蛋白質(zhì) 纈氨酸 異亮氨酸 蘇氨酸 甲硫氨酸g/(kg·d) 0～3個月 1.2～1.8 65～105mg/kg 70～120mg/kg 50～135mg/kg 20～50mg/kg3～6個月 1.0～1.5 60～90mg/kg 60～100mg/kg50～100mg/kg15～45mg/kg6～9個月 0.8～1.3 35～75mg/kg 50～90mg/kg 40～75mg/kg 10～40mg/kg9個月～1歲 0.6～1.2 30～60mg/kg 40～80mg/kg 20～40mg/kg 10～30mg/kg1～4歲 0.6～1.2 500～800mg/d 480～730mg/d400～600mg/d 180～390mg/d4～7歲 0.6～1.2 700～1100mg/d 600～1000mg/d500～750mg/d250～500mg/d7～11歲 0.5～1.1 800～1250mg/d 700～1100mg/d600～900mg/d290～550mg/d11～15歲 0.4～1.0 1000～1600mg/d 750～1300mg/d800～1200mg/d300～800mg/d15～19歲 0.4～0.81 100～2000mg/d 800～1500mg/d800～1400mg/d300～900mg/d>19歲 0.3～0.6 900～2000mg/d 900～1500mg/d800～1500mg/d250～1000mg/d（2）適當補充左旋肉堿可有效促進丙酸及其代謝產(chǎn)物的排泄，一般劑量為30～100mg/(kg.d),急性期可增至100～200mg/(kg.d)。（3）同時應(yīng)保證維生素、微量元素和礦物質(zhì)的攝入。（4）由于體內(nèi)丙酸一部分是由腸道細菌的代謝產(chǎn)生吸收入血液,新霉素（50mg/kg.d）和甲硝唑（10～20mg/kg.d）可抑制腸道細菌的繁殖代謝,減少腸道細菌代謝產(chǎn)生丙酸。（5）口服促腸蠕動劑（氨甲酰谷氨酸）可明顯降低血氨水平,減少尿丙酰甘氨酸的排泄,增加游離肉堿和總?cè)鈮A水平,從而改善PA患兒代謝穩(wěn)定性。（6）近幾年肝移植作為一種治療PA的方法已取得明顯進步，由于多數(shù)PA患兒伴有嚴重的腦損傷,肝移植應(yīng)盡早進行。7、預(yù)后估計本病預(yù)后取決于發(fā)病和治療的早晚，以及病情的嚴重程度。已發(fā)生腦萎縮、\o"神經(jīng)系統(tǒng)"神經(jīng)系統(tǒng)損害者預(yù)后差。8、病情告知要點（必須交待、告知的項目）屬基因缺陷病，無法根治；為常染色體隱性遺傳病，每一胎的再發(fā)風險為25%應(yīng)對所有患者及其家庭成員提供必要的遺傳咨詢，對高風險胎兒進行產(chǎn)前診斷。若出現(xiàn)反復(fù)嘔吐、呼吸困難、驚厥、發(fā)熱等臨床癥狀，及時入院治療。9、隨訪治療期間，1-3個月檢測血尿氨基酸質(zhì)譜分析，檢測血尿常規(guī)、血糖、血脂、白蛋白、肝腎功能、心肌功能、維生素D水平等，每6個月至1年監(jiān)測體格發(fā)育，每年評價一次智能發(fā)育情況。10、制定依據(jù)：國內(nèi)外最新權(quán)威性指南+相關(guān)教材+臨床經(jīng)驗（近5年參考文獻）；《臨床遺傳代謝病》（人民衛(wèi)生