肝功能不全患者的用藥選擇

肝功能不全患者的用藥選擇肝臟是許多藥物代謝的主要場所，大多數(shù)藥物的體內(nèi)過程都與肝臟有關(guān)。在慢性肝臟疾病時常伴有部分肝細(xì)胞的壞死和不同程度的肝細(xì)胞纖維化使肝臟的血流量降低微粒體內(nèi)代謝酶減少活性降低從而使藥物的代謝減慢藥物半衰期延長會導(dǎo)致體內(nèi)藥物濃度過高而中毒長期的肝臟疾病可使肝臟的蛋白合成能力減弱使血中的血漿蛋白的數(shù)量降低或結(jié)合部位的性質(zhì)發(fā)生改變對藥物肝功能不全患者的藥動學(xué)改變的蛋白結(jié)合減少，使游離型藥物的濃度增加，容易引起不良反應(yīng)，甚至發(fā)生蓄積中毒。當(dāng)肝功能不全時，藥物生物轉(zhuǎn)化減慢，藥物排泄減慢血中游離型藥物增多從而影響藥物的效應(yīng)并增加毒性特別是給予肝毒性的藥物時更需慎[1]。一、肝功能不全患者如何選用抗菌藥物患者選擇抗菌藥物時除應(yīng)考慮抗感染治療的一般原則外還應(yīng)考慮肝功能不全患者使用此類抗菌藥物是否會增加肝臟損害程[2]是否會發(fā)生藥物相互作用增加毒性或?qū)λ幬飫恿W(xué)等體內(nèi)過程的影響等雖然目前還不能根據(jù)肝功能狀態(tài)對抗菌藥物的給藥劑量做出非常準(zhǔn)確的調(diào)整但臨床上遇到肝功能損害的患,在選擇藥物時一定要重視并考慮這個問題。（1毒中霉。（2藥物主要經(jīng)肝臟或有相當(dāng)量經(jīng)肝臟清除或代謝肝功能減退時清除減少并可導(dǎo)致毒性反應(yīng)的發(fā)生肝功能減退患者應(yīng)避免使用此類藥物氯霉素、利福平、紅霉素酯化物等屬此類。（3升但藥物本身的毒性不大，嚴(yán)重肝病患者尤其肝腎功能同時減退的患者在使用此類藥物時需減量應(yīng)用經(jīng)腎肝兩途徑排出的青霉素類頭孢菌素類均屬此種情況。（4）藥物主要由腎排泄，肝功能減退者不需調(diào)整劑量。氨基糖苷類抗生1素屬此類。肝功能減退感染患者抗菌藥物的選用表1肝功能減退感染患者抗菌藥物的選用應(yīng)用 抗菌藥物按原治療青霉素頭孢唑啉頭孢他啶氨曲南；量應(yīng)用 慶大霉素；妥布霉素阿米卡星等氨基糖

注意事項(xiàng)1、氨曲南在酒精性肝硬量苷類萬古霉素；去甲萬古霉素多粘菌素氧氟沙星左氧氟沙星環(huán)丙沙星、諾氟沙星

少%。2、重度肝功能不全時，環(huán)丙沙星需調(diào)整劑量。嚴(yán)重肝病哌拉西林；美洛西林；羧芐西林；頭孢1，時減量慎噻吩頭孢噻肟頭孢曲松頭孢哌酮；用 紅霉素克林霉素甲硝唑氟羅沙星；

羧芐西林鈉每日靜脈給藥2。氟胞嘧啶；伊曲康唑 2、肝功能不全伴腎功能量過g。肝病時減肼 避用 。肝病時避利用 特

1、必須使用兩性霉素；萘藥 。2：啶。藥者，故，還有氨氯地平福辛普列鈉多沙唑嗪肝功能不全者也要慎用肝硬化病人氯沙坦的血漿濃度明顯增加故對有肝功能損害病史的病人應(yīng)該2考慮使用較低劑量非洛地平哌唑嗪肝功能不全時也應(yīng)減量對于輕度至中度肝硬化的患者厄貝沙坦的藥代動力學(xué)參數(shù)沒有明顯改變輕中度肝功能損害的患者無需調(diào)整本品劑量，對嚴(yán)重肝功能損害的患者沒有進(jìn)行藥代動力學(xué)的研究應(yīng)慎用肝硬化所致肝功能不全者貝那普利的藥代動力學(xué)和生物利用度均不受影響，不必調(diào)整劑量。索他洛爾，主要有腎臟排泄，無肝臟首過效應(yīng)，肝功能障礙對代謝無明顯影響，可以使用；可樂定肝病患者也可應(yīng)用，但因約1%的患者會有輕度的短期肝功檢查異常，故應(yīng)定期檢查肝功[3]。三、肝功能不全患者如何選用降脂藥他汀類藥物經(jīng)口服后對肝臟有高度的選擇性其在肝臟中的濃度明顯高于其他非靶性組織大部分在肝臟進(jìn)行廣泛的首過吸收隨后經(jīng)膽汁排泄他汀類對肝功能的影響主要表現(xiàn)為轉(zhuǎn)氨酶增高，發(fā)生率為0.5%～2.0%，多在用藥3～12個月內(nèi)發(fā)生與劑量有關(guān)減量或停藥后可逆轉(zhuǎn)再用藥或換用其它他汀氨低肝即使應(yīng)用大劑量他汀類藥物如在REVERSAL研究及ASCOT研究中阿托伐他汀的應(yīng)用劑量為80mg/，普伐他汀的劑量40mg/d，即使如此，肝功能異常的發(fā)生率仍很低。而目前我國患者應(yīng)用他汀類藥物的劑量普遍偏小所以他汀類藥物發(fā)生肝臟損害的幾率相對較小但在活動性肝臟疾病或無法解釋的血清轉(zhuǎn)氨酶持續(xù)升高者仍應(yīng)禁用貝特類降脂藥吉非羅齊肝功能不全者禁用因該藥可促進(jìn)膽固醇排泄增多使原已較高的膽固醇水平增加故原發(fā)性膽汁性肝硬化的患者禁用非諾貝特肝功能不全原發(fā)性膽汁性肝硬化或不明原因的肝功能持續(xù)異常者禁用煙酸類降脂藥阿昔莫司，口服后可被完全迅速地吸收，血藥濃度在2h內(nèi)達(dá)到峰值，半衰期約為2h。本藥不與血漿蛋白結(jié)合，不被代謝，從尿中排出，肝病患者可以使用，但應(yīng)定期檢查肝功能。四、肝功能不全患者如何選用降糖藥磺脲類降糖藥如格列本脲格列奇特主要是在肝臟代謝因此嚴(yán)重肝功能不全者要禁用輕中度肝功能不全者要慎用雙胍類藥物不在肝臟代謝但對腎臟功能的影響較大合并有腎功能不全的肝病患者應(yīng)注意非磺脲類胰島素促分3泌劑瑞格列奈那格列奈等也主要是在肝臟代謝及排泄因此對嚴(yán)重肝功能不全者要禁用輕中度肝功能不全者要慎用研究顯示輕度至中度肝功能不全的2型糖尿病患者那格列奈的生物利用度和半衰期與健康人相比其差別未達(dá)到有臨床意義的程度因此對輕度至中度肝病患者藥物劑量不需調(diào)整但對嚴(yán)重肝病患者服藥情況尚未進(jìn)行研究α-葡萄糖苷酶抑制劑如阿卡波糖由于自身不吸收，對全身的不良反應(yīng)相對較小但有報(bào)道個別患者會引起較重的肝損害噻唑烷二酮類中對此類藥物肝損害的報(bào)道相對較多如曲格列酮[4]因引起嚴(yán)重的肝損害已在歐美各國停止使用，因此肝病患者應(yīng)用此類藥物要謹(jǐn)慎。五、肝功能不全患者的用藥原[5]雖然目前常用的肝臟生化功能的檢測不能反映肝臟對藥物的代謝和消除能力但臨床上遇到肝功能損害的患者在選擇藥物時一定要重視并考慮患者使用此類藥物是否會增加肝臟損害程度、是否會發(fā)生藥物相互作用而增加藥物毒性、是否對藥物的體內(nèi)過程產(chǎn)生影響等。需注意：4.1慎用損害肝臟的藥物避免藥物性肝損害的發(fā)生據(jù)統(tǒng)計(jì)能引起不同程度肝損害的藥物有200種以上，藥物性肝損害占藥物不良反應(yīng)的10～15。肝功能不良患者更應(yīng)注意禁用或慎用損害肝臟的藥物，以免肝功能進(jìn)一步損害。4.2慎用經(jīng)肝、腎代謝的藥物慎用經(jīng)肝代謝且不良反應(yīng)多的藥物通常肝功能減退或肝病患者宜避免使用或慎用在肝內(nèi)代謝經(jīng)肝膽系統(tǒng)排泄的藥物必須使用經(jīng)肝代謝的藥物時應(yīng)注意調(diào)整劑量或延長給藥間隔時間尤其對那些經(jīng)過肝臟代謝且不良反應(yīng)多的藥物更應(yīng)注意。4.3慎用易誘發(fā)肝性腦病的藥物禁用或慎用可誘發(fā)肝性腦病的藥物肝性腦病及其前期對鎮(zhèn)靜藥和麻醉藥十分敏感往往會引起深度中樞抑制單胺氧化酶抑制劑也能誘發(fā)肝性腦病噻嗪類利尿藥、呋塞米、依他尼酸等排鉀利尿藥在治療腹水時可造成低血鉀和代謝性堿中毒使氨的產(chǎn)生增加易誘發(fā)肝性腦病應(yīng)注意補(bǔ)鉀或與留鉀利尿藥如螺內(nèi)酯等合用。六、肝功能不全時制定給藥方案的流程4[肝功能不全患者應(yīng)慎用藥物已達(dá)成共識然而國內(nèi)的藥品說明書或藥學(xué)專著[所提供的肝功能不全時藥物劑量調(diào)整信息有限即使有也多“禁用“慎用。為安全起見建議參考文獻(xiàn)方法首先評價(jià)肝功能再根據(jù)評價(jià)結(jié)果選擇藥物和劑量調(diào)整方法，盡量選擇不受肝功能不全影響的藥物，流程示意圖見圖5：參考文獻(xiàn)：[1]趙棟肝功能不全患者合理用藥方[J].中國社區(qū)醫(yī)師2002（34：11～116[2]曹悅肝功能不全患者如何選用抗菌藥[J].科學(xué)之友2012（12：134[3]毛靜怡．肝病患者的用藥安[J]天津藥學(xué)200，20（5：