預(yù)防ASCVD-跳出血脂看他汀

預(yù)防ASCVD事件--

跳出血脂看他汀巫嘉陵2014.11.15什么是ASCVD事件預(yù)防ASCVD事件的新策略（從血脂到血管）瑞舒伐他汀對亞裔人群預(yù)防ASCVD的證據(jù)他汀類藥物的多效性（從血管到神經(jīng)）預(yù)防ASCVD事件病例簡介主訴：突發(fā)言語含混、左肢不利8天現(xiàn)病史：患者于入院前8天晚飯后突發(fā)言語含混，左上肢不能抬舉持物，左下肢不能站立，不伴頭痛、視物模糊，無抽搐及神志不清，查頭CT未見出血，在發(fā)病后4小時予阿替普酶75mg靜脈溶栓配合常規(guī)抗血小板和對癥治療。現(xiàn)左肢可在床面平移，為進(jìn)一步治療轉(zhuǎn)入我科。

流行病學(xué)特點神經(jīng)科查體一般情況：神清，輕度構(gòu)音障礙，高級神經(jīng)功能正常（MMSE評分27分，MoCA評分28分）顱神經(jīng)：左鼻唇溝淺，伸舌左偏，余項正常運(yùn)動及反射：左肢近端肌力II級，遠(yuǎn)端0級，肌張力輕度增高，左上肢腱反射（++），左下肢腱反射（+++），Babinski征（+）。感覺：左半身痛覺及振動覺減退MRI:右側(cè)基底節(jié)區(qū)及側(cè)腦室旁急性梗死灶MRA:大致正常實驗室檢查檢查項目檢查時間結(jié)果血常規(guī)2014.01.02正常血脂2014.01.02高密度脂蛋白0.74mmol/L↓低密度脂蛋白1.55mmol/L正常凝血四項2014.01.02纖維蛋白原4.43g/L↑風(fēng)濕免疫全項2014.01.07CRP1.12mg/dl↑IG-E451IU/ml↑血糖2014.01.02正常同型半胱氨酸2014.01.0238

↑電解質(zhì)2014.01.02磷1.53mmol/L↑

肝腎功能2014.01.02谷丙轉(zhuǎn)氨酶53IU/L↑尿常規(guī)2014.01.02正常輔助檢查檢查項目檢查時間結(jié)果心電圖2014.01.02正常動態(tài)血壓監(jiān)測2014.01.02—01.03正常頭MRI2013.12.26右側(cè)基底節(jié)區(qū)及側(cè)腦室旁急性梗死灶頭PWI2013.12.26右側(cè)基底節(jié)區(qū)低灌注頭MRA2013.12.28右側(cè)大腦中動脈M1段局限狹窄，M2段起始部輕度狹窄頸動脈超聲2014.01.08右側(cè)椎動脈流速偏低TCD2014.01.08右側(cè)椎動脈血流速度減慢，血流頻譜欠佳超聲心動2014.01.08左室舒張功能減低胸片2014.01.08未見明顯異常病因和發(fā)病機(jī)制吸煙飲酒家族高血壓肥胖高同型半胱氨酸脂代謝紊亂（高甘油三酯、低高密度脂蛋白）TCD未見明顯血管狹窄臨床困惑如何進(jìn)行二級預(yù)防抗栓？調(diào)脂？LDL1.55mmol/L抗炎？患者不需要一成不變的預(yù)防

個體化病因?qū)W分析規(guī)范化治療方案發(fā)病機(jī)制↑右側(cè)大腦中動脈M1段局限狹窄高分辨率頭MRI(01.10)發(fā)病機(jī)制病因和發(fā)病機(jī)制吸煙飲酒家族高血壓肥胖高同型半胱氨酸脂代謝紊亂（高甘油三酯、低高密度脂蛋白）TCD未見明顯血管狹窄腦供血動脈狹窄動脈粥樣硬化心血管疾病AtheroscleroticCardiovascularDisease（ASCVD）病因?qū)W分析監(jiān)測血壓、血糖、血脂地中海飲食，戒煙、限酒控制體重，適度鍛煉阿司匹林100mgQD阿托伐他汀40mgQN二級預(yù)防方案什么是ASCVD事件預(yù)防ASCVD事件的新策略（從血脂到血管）瑞舒伐他汀對亞裔人群預(yù)防ASCVD的證據(jù)他汀類藥物的多效性（從血管到神經(jīng)）預(yù)防ASCVD事件2013ACC/AHA減少成人動脈粥樣硬化性

心血管風(fēng)險血膽固醇治療指南緊緊圍繞明確降低動脈粥樣硬化性心血管疾病(ASCVD)風(fēng)險再次強(qiáng)調(diào)并只推薦他汀類藥物在更廣泛的人群中使用，以降低LDL-C及動脈粥樣硬化性心血管疾病的重要性。臨床ASCVD定義為:急性冠脈綜合征、心肌梗死病史、穩(wěn)定或不穩(wěn)定心絞痛、冠脈或其他動脈血運(yùn)重建、卒中、短暫性腦缺血發(fā)作（TIA）或動脈粥樣硬化性外周動脈疾病。StoneNJ.Circulation.2013Nov12.基于RCT證據(jù)——

指南對不同LDL-C降幅做他汀種類/劑量的明確推薦

高強(qiáng)度他汀治療中強(qiáng)度他汀治療低強(qiáng)度他汀治療每日劑量平均約降低LDL-C≥50%每日劑量平均約降低LDL-C30%~<50%每日劑量平均約降低LDL-C<30%阿托伐他汀(40?)-80mg瑞舒伐他汀20(40)mg阿托伐他汀10(20)mg瑞舒伐他汀(5)-10mg辛伐他汀20–40mg?

普伐他汀40(80)mg洛伐他汀40mg氟伐他汀XL80mg氟伐他汀40mgbid匹伐他汀2–4mg辛伐他汀10mg普伐他汀10–20mg洛伐他汀20mg氟伐他汀20-40mg匹伐他汀1mg黑體加粗他汀或劑量是基于本指南入選RCTs評估的。這些RCTs均顯示出主要心血管事件的減少。斜體他汀或劑量是通過美國FDA批準(zhǔn)，但并未在入選評估的RCTs中驗證。?僅來自一項RCT的證據(jù)：IDEAL研究中若無法耐受阿托伐他汀80mg劑量則遞減劑量?盡管RCTs評估的是辛伐他汀80mg劑量，但是因肌病(橫紋肌溶解癥)風(fēng)險增加FDA并不推薦辛伐他汀初始80mg或遞增至80mg劑量 有充分證據(jù)的高強(qiáng)度他汀僅有——瑞舒伐他汀20mg阿托伐他汀80mg瑞舒伐他汀40mg未在中國上市StoneNJ.Circulation.2013Nov12.新指南明確指出，并非所有他汀劑量均有充分證據(jù)劑量瑞舒伐他汀阿托伐他汀辛伐他汀5mgX--------10mgAURORA1CARDS3,ASCOT?LLA4X20mgJUPITER2XIDEAL5,SEARCH1040mgXXHPS1180mg----IDEAL5,SPARCL6,PROVE–IT7,TNT8,MIRCL9FDA不推薦1.HoldaasH,etal.JAmSocNephrol2011;22:1335-41.2.RidkerPM,etal.NEnglJMed2008;359:2195-207.3.ColhounHM,etal.Lancet2004;364:685-96.4.SeverPS,etal.Lancet2003;361:1149-58.5.PedersenTR,etal.JAMA2005;294:2437–45.6.NEnglJMed2006;355:549-59.7.CannonCP,etal.NEnglJMed2004;350:1495–504.8.LaRosaJC,etal.NEnglJMed2005;352:1425–35.9.SchwartzGG,,etal.JAMA.2001;285(13):1711-8.10.SEARCHStudyCollaborativeGroup,AmHeartJ.2007;154(5):815-23,823.e1-6.11.HeartProtectionStudyCollaborativeGroup.Lancet.2002;360(9326):7-22.12.StoneNJ,etal.Circulation.2013Nov12.[Epubaheadofprint]無證據(jù)瑞舒伐他汀40mg未在中國上市血脂異常的治療進(jìn)入了預(yù)防ASCVD的新時代降低膽固醇降低ASCVD風(fēng)險指南視角卒中治療從干預(yù)危險因素到干預(yù)動粥進(jìn)程的重要研究SpenceJD,etal.Stroke.2010Jun;41(6):1193-9卒中治療從干預(yù)危險因素到干預(yù)動粥進(jìn)程的重要研究1997.1.1—2007.12.30在卒中預(yù)防&動脈粥樣硬化研究中心(SPARC)就診的患者(包括卒中、TIA或癥狀性頸動脈狹窄等)，n＝4378入選患者控制危險因素達(dá)標(biāo)強(qiáng)化治療穩(wěn)定/逆轉(zhuǎn)斑塊1997年2003年2007年干預(yù)方法所有患者每年進(jìn)行頸動脈斑塊總面積（TPA）測量TCD監(jiān)測頸動脈斑塊微栓子SpenceJD,etal.Stroke.2010Jun;41(6):1193-9卒中治療從干預(yù)危險因素達(dá)標(biāo)到干預(yù)動粥進(jìn)程可顯著逆轉(zhuǎn)斑塊控制危險因素為目的干預(yù)動粥進(jìn)程頸動脈斑塊進(jìn)展（cm2）+-SE斑塊進(jìn)展率迅速降低斑塊進(jìn)展率大幅增加SpenceJD,etal.Stroke.2010Jun;41(6):1193-9研究結(jié)論和啟示卒中治療從干預(yù)危險因素達(dá)標(biāo)到干預(yù)動粥進(jìn)程可顯著逆轉(zhuǎn)斑塊積極檢測斑塊對診治動脈粥樣硬化疾病意義重大臨床中應(yīng)關(guān)注動脈粥樣硬化，積極進(jìn)行血管檢查尋找斑塊證據(jù)啟示SpenceJD,etal.Stroke.2010Jun;41(6):1193-9關(guān)鍵因素≥50%有效降低LDL-C是穩(wěn)定逆轉(zhuǎn)斑塊的關(guān)鍵要素LDL-C強(qiáng)效他汀ASCVD減少ASCVD事件PepineCJ.AmJCardiol.1998;82:23S-27SDanielJ,etal.Nature.2008;451,904-13.StoneNJ.Circulation.2013Nov12.穩(wěn)定逆轉(zhuǎn)斑塊內(nèi)皮功能失調(diào)泡沫細(xì)胞

脂紋中間病變粥樣硬化纖維斑塊復(fù)雜病變破裂0LDL-C(mg/dL)冠心病事件(%)y=.0599x3.3952R2=.9305P=.0019246810ASCOT-ATASCOT-PAFCAPS-PAFCAPS-LOWOSCOPS-PRWOSCOPS-PCARDS-AT557595115135155175195CARDS-PAT=阿托伐他汀;LO=洛伐他汀;P=安慰劑;PR=普伐他汀LDL-C(mg/dL)507090110130150170190210冠心病事件(%)y=0.1629x4.6776R2=0.9029P<.0001304S-PLIPID-PHPS-PCARE-PLIPID-PR4S-SHPS-SCARE-PRPROVEIT-PRPROVEIT-ATALLIANCE-ATALLIANCE-UCTNT80mgAT=阿托伐他汀;LO=洛伐他汀;P=安慰劑;PR=普伐他汀510152025300一級預(yù)防二級預(yù)防他汀獲益已被反復(fù)證實，故指南只對他汀治療做明確推薦O’KeefeJHJr,etal.JAmCollCardiol.2004;43:2142-6ColhounHMetal.Lancet.2004;364:685-696.再次證明了他汀類藥物更有效降低LDL-C，可穩(wěn)定逆轉(zhuǎn)動脈粥樣硬化，從而減少心血管疾病的發(fā)生。什么是ASCVD事件預(yù)防ASCVD事件的新策略（從血脂到血管）瑞舒伐他汀對亞裔人群預(yù)防ASCVD的證據(jù)他汀類藥物的多效性（從血管到神經(jīng)）預(yù)防ASCVD事件JART

COSMOS疾病隨時間進(jìn)展早期病變疾病確診應(yīng)用不同檢測技術(shù)、在不同疾病進(jìn)程中均充分證實——瑞舒伐他汀可顯著穩(wěn)定逆轉(zhuǎn)動脈粥樣硬化中國REACH

研究還證實了瑞舒伐他汀使富含脂質(zhì)核心退縮從而改善斑塊穩(wěn)定性的作用CrouseJR,etal.JAMA.2007;297(12):1344-53.

NissenSE,etal.JAMA2006;295:1556–65NichollsSJ,etal.CurrMedRes

Opin.2011Jun;27(6):1119-29頸動脈內(nèi)膜厚度(cIMT)B超血管內(nèi)超聲(IVUS)核磁共振成像(MRI)ARTMAP4.UnderhillHR,etal.AmHeartJ.2008;155:e1-85.KiniAS,etal.JAmCollCardiol.2013;62(1):21-9.亞裔證據(jù)中國薈萃分析亞裔人群能夠安全的他汀劑量范圍內(nèi)穩(wěn)定逆轉(zhuǎn)斑塊數(shù)據(jù)

JART延長研究背景：JART研究結(jié)果顯示，瑞舒伐他汀強(qiáng)化降脂治療12個月較普伐他汀的常規(guī)治療更有效延緩IMT進(jìn)展目的：評估瑞舒伐他汀強(qiáng)化降脂治療24個月是否可逆轉(zhuǎn)頸動脈內(nèi)膜中層厚度方法：

主要終點：平均IMT自基線至24個月的變化高血脂癥患者：LDL-C≥140mg/dL；最大IMT≥1.1mm；≥20歲；排除在研究開始前1個月內(nèi)曾接受他汀治療的患者瑞舒伐他汀組目標(biāo)LDL-C：一級預(yù)防<80mg/dL二級預(yù)防<70mg/dL普伐他汀組目標(biāo)LDL-C：基于2007年日本動脈粥樣硬化學(xué)會（JAS）指南隨機(jī)化研究停止瑞舒伐他汀組*目標(biāo)LDL-C：一級預(yù)防<80mg/dL二級預(yù)防<70mg/dL鍛煉和飲食治療01224每個時間點評估：IMT、血脂、GSM、SBP/SBP、安全性導(dǎo)入期判斷患者合格NoharaR,etal.CircJ.2013;77:1526-33.亞洲人群，常規(guī)劑量

瑞舒伐他汀目前在中國的適應(yīng)癥為治療高脂血癥；瑞舒伐他汀在中國未注冊逆轉(zhuǎn)動脈粥樣硬化及斑塊的適應(yīng)癥。JART延長研究結(jié)果：

常規(guī)劑量瑞舒伐他汀有效逆轉(zhuǎn)動脈粥樣硬化進(jìn)展NoharaR,etal.CircJ.2012;76(1):221-9NoharaR,etal.CircJ.2013;77:1526-33.瑞舒伐他汀普伐他汀亞洲人群，常規(guī)劑量

瑞舒伐他汀的平均日治療劑量=7.9mg

瑞舒伐他汀目前在中國的適應(yīng)癥為治療高脂血癥；瑞舒伐他汀在中國未注冊逆轉(zhuǎn)動脈粥樣硬化及斑塊的適應(yīng)癥。COSMOS研究主要終點：采用IVUS評估的動脈粥樣硬化斑塊總體積（TAV）的變化CHD=冠心病;CAG=冠狀血管造影;PCI=經(jīng)皮冠狀介入治療;LDL-C=低密度脂蛋白膽固醇;TC=總膽固醇;IVUS=血管內(nèi)超聲;hsCRP=高敏C反應(yīng)蛋白患者(n~200)20–75歲CHD,計劃行CAG/PCI未接受他汀:LDL-C≥3.6mmol/L或TC≥5.7mmol/L接受他汀治療:LDL-C≥2.6mmol/L或TC≥4.7mmol/L訪視:周:–1–8合格00瑞舒伐他汀2.5–20mg72883293610401144124813521456156016641768187219766245204163122814IVUS/CAG脂質(zhì)/hsCRPIVUS/CAG脂質(zhì)hsCRP脂質(zhì)脂質(zhì)脂質(zhì)hsCRP脂質(zhì)脂質(zhì)所有訪視均評價耐受性TakaymaT,etal.CircJ.2009;73(11):2110-7.亞洲人群，常規(guī)劑量

瑞舒伐他汀目前在中國的適應(yīng)癥為治療高脂血癥；瑞舒伐他汀在中國未注冊逆轉(zhuǎn)動脈粥樣硬化及斑塊的適應(yīng)癥。COSMOS結(jié)果：

瑞舒伐他汀2.5-20mg顯著逆轉(zhuǎn)斑塊自基線變化的百分比(%)斑塊體積-5.1%*7.3%*0.8%#管腔體積血管體積*P＜0.0001,#P＝0.4673瑞舒伐他汀的平均日治療劑量=16.9mg

亞洲人群，常規(guī)劑量

TakaymaT,etal.CircJ.2009;73(11):2110-7.瑞舒伐他汀目前在中國的適應(yīng)癥為治療高脂血癥；瑞舒伐他汀在中國未注冊逆轉(zhuǎn)動脈粥樣硬化及斑塊的適應(yīng)癥。REACH研究:低劑量瑞舒伐他汀對中國患者頸動脈斑塊

消退和血管滋養(yǎng)管的影響：一項前瞻性MRI臨床研究研究背景多項研究證實強(qiáng)化他汀治療可延緩或逆轉(zhuǎn)動脈粥樣硬化的進(jìn)展，但少有研究既評估低劑量他汀逆轉(zhuǎn)疾病的作用，又評估其對血管滋養(yǎng)管的影響研究方法Duetal,PresentedattheAmericanCollegeofCardiologymeeting2013.Poster1184-369.2013MRI：核磁共振成像；LRNC：富含脂質(zhì)的壞死核；Vp：部分血漿容量*評估時間點：基線、治療后第3個月、第12個月、第24個月無癥狀患者(N=43)100mg/dL≤空腹LDL-C≤250mg/dL16%-79%頸動脈狹窄既往未使用他汀治療瑞舒伐他汀5-20mg/d使LDL-C<80mg/dL(平均11mg/d)評估指標(biāo)脂質(zhì)水平*頸動脈MRI*斑塊體積變化LRNC變化外膜Vp變化研究結(jié)果斑塊體積與基線相比無顯著變化(P>0.05)瑞舒伐他汀目前在中國的適應(yīng)癥為治療高脂血癥；瑞舒伐他汀在中國未注冊逆轉(zhuǎn)動脈粥樣硬化及斑塊的適應(yīng)癥。P<0.001P<0.001↓42.2%↑10.3%****與基線相比：*P<0.01；**P<0.05*與基線相比：P<0.05**MRI：核磁共振成像；LRNC：富含脂質(zhì)的壞死核；Vp：部分血漿容量REACH結(jié)果：低劑量瑞舒伐他汀(≤20mg/d)

有效降低LDL-C、改善斑塊成分、延緩斑塊進(jìn)展Duetal,PresentedattheAmericanCollegeofCardiologymeeting2013.Poster1184-369.2013研究結(jié)論MRI首次用于分析中國患者的動脈粥樣硬化逆轉(zhuǎn)情況低劑量他汀治療中國患者對斑塊體積和成分、血管滋養(yǎng)管的獲益與西方患者采用強(qiáng)化他汀治療的療效相似瑞舒伐他汀目前在中國的適應(yīng)癥為治療高脂血癥；瑞舒伐他汀在中國未注冊逆轉(zhuǎn)動脈粥樣硬化及斑塊的適應(yīng)癥。瑞舒伐他汀(≤20mg)穩(wěn)定逆轉(zhuǎn)亞裔人群

動脈粥樣硬化斑塊研究種族平均劑量(mg/d)結(jié)果(對斑塊/CIMT影響)REACH1中國11改善成分JART2,3日本7.9延緩COSMOS4日本16.9逆轉(zhuǎn)ARTMAP5韓國10逆轉(zhuǎn)Hongetal6韓國20逆轉(zhuǎn)瑞舒伐他汀(≤20mg)穩(wěn)定逆轉(zhuǎn)亞裔人群動脈粥樣硬化斑塊的研究1.Duetal,PresentedattheAmericanCollegeofCardiologymeeting2013.Poster1184-369.2013；2.NoharaR,etal.CircJ.2012;76(1):221-9;3.NoharaR,etal.CircJ.2013;77:1526-33.4.TakaymaT,etal.CircJ.2009;73(11):2110-7.5.LeeCW,etal.AmJCardiol.2012;109:1700-4.6.HongYJ,etal.CircJ.2011;75(2):398-406.瑞舒伐他汀40mg未在中國上市瑞舒伐他汀在中國未注冊逆轉(zhuǎn)動脈粥樣硬化及斑塊的適應(yīng)癥瑞舒伐他汀40mg目前未在中國注冊；瑞舒伐他汀目前在中國的適應(yīng)癥為治療高脂血癥；瑞舒伐他汀在中國未注冊逆轉(zhuǎn)動脈粥樣硬化及斑塊的適應(yīng)癥。什么是ASCVD事件預(yù)防ASCVD事件的新策略（從血脂到血管）瑞舒伐他汀對亞裔人群預(yù)防ASCVD的證據(jù)他汀類藥物的多效性（從血管到神經(jīng)）預(yù)防ASCVD事件關(guān)鍵因素≥50%有效降低LDL-C是穩(wěn)定逆轉(zhuǎn)斑塊的關(guān)鍵要素LDL-C強(qiáng)效他汀ASCVD減少ASCVD事件PepineCJ.AmJCardiol.1998;82:23S-27SDanielJ,etal.Nature.2008;451,904-13.StoneN