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多吉美(索拉非尼)治療原發(fā)性肝細(xì)胞肝癌的研究進(jìn)展
肝癌的流行病學(xué):原發(fā)性肝癌(PHC)是臨床上常見的惡性腫瘤。目前,全球發(fā)病率呈上升趨勢(shì),占居惡性腫瘤的第5位,每年近50萬新病人。高發(fā)于非洲東南部、地中海沿岸、東南亞和我國。PHC中的90%為肝細(xì)胞性肝癌(HCC)?;颊叩闹形荒挲g40~60歲,男:女=4:1。多吉美:HCC—研究背景多吉美:HCC—研究背景肝癌的臨床特點(diǎn):由于起病隱襲、往往具有病毒性肝炎和肝硬變基礎(chǔ),進(jìn)展迅速,因此早期診斷率低,大多數(shù)患者在確診時(shí)已經(jīng)達(dá)到中晚期,僅10%-15%具有根治性手術(shù)的機(jī)會(huì)。不能手術(shù)的晚期HCC預(yù)后很差,自癥狀發(fā)作后單純支持治療的MST僅3~4個(gè)月左右。多吉美:HCC—研究背景對(duì)于不能手術(shù)的晚期HCC,藥物治療是其主要治療方式。然而,迄今系統(tǒng)化療仍然沒有高效的化療藥物或方案,單藥的客觀緩解率大多<10%,僅有姑息效果,且缺乏相關(guān)的大規(guī)模Ⅲ期臨床試驗(yàn)的數(shù)據(jù)以供參考。阿霉素是傳統(tǒng)的用于肝癌治療的藥物,但是客觀緩解率僅為10%~15%,且不能延長(zhǎng)患者生存期??墒?,原發(fā)性肝癌是高血供的富血管腫瘤,已經(jīng)證明VEGF在肝癌的進(jìn)展和血管生成中發(fā)揮了重要的作用。多吉美:HCC—研究背景多吉美的作用機(jī)制與肝癌:實(shí)驗(yàn)研究發(fā)現(xiàn)Raf/MEK/ERK信號(hào)傳導(dǎo)通路在肝癌細(xì)胞的生存和增殖中發(fā)揮了重要的作用;腫瘤ERK在93%的原發(fā)性肝癌患者和53%的肝硬化患者中呈激活狀態(tài)和過表達(dá);多吉美在Raf激酶水平抑制Raf/MEK/ERK信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)途徑,同時(shí)抑制VEGFR和PDGFR,可以雙通路抑制腫瘤細(xì)胞新生血管的生成。多吉美(索拉非尼)治療
日本HCC的Ⅰ期臨床研究HCCI期臨床研究:研究目的與入選標(biāo)準(zhǔn)主要目的索拉非尼在HCC患者體內(nèi)的藥代動(dòng)力學(xué);次要目的索拉非尼在HCC患者體內(nèi)的安全性與耐受性。研究人群不能切除和標(biāo)準(zhǔn)治療無法治愈;既往未接受系統(tǒng)化療;Child-Pugh分級(jí)為A或B級(jí);年齡≥18歲ECOG體力狀態(tài)評(píng)分為
0或1;預(yù)期壽命
≥12周;造血系統(tǒng)、肝臟以及腎臟功能系統(tǒng)。HCCI期藥代動(dòng)力學(xué)研究—多吉美400mgBid非HCCvsHCC,非日本人vs日本人無顯著種族間差異或無顯著肝功能差異
非日本晚期實(shí)體瘤患者
非日本HCC患者(Child-PughA)
非日本HCC患者(Child-PughB)
日本晚期實(shí)體瘤患者
日本HCC患者(Child-PughA)
日本HCC患者(Child-PughB)HCCI期臨床研究:
藥物不良反應(yīng)HCCI期臨床研究:療效數(shù)據(jù)ScreeningCycle1治療
HCC的療效:SDsand1PR(RECIST評(píng)價(jià):腫瘤縮小54%) HCCI期臨床研究:有效治療HCC的證據(jù)
ScreeningCycle1HCCI期臨床研究:結(jié)論種族間無顯著藥代動(dòng)力學(xué)差異;Child?PughA級(jí)和B級(jí)間無顯著藥代動(dòng)力學(xué)差異;200
mgbid和400
mgbid在HCC患者體內(nèi)耐受性均良好;
臨床療效的證據(jù)(SDs,1例經(jīng)證實(shí)為PR)。推薦:多吉美治療日本HCC患者的Ⅱ/Ⅲ臨床研究的劑量為400mgpoBid.多吉美(索拉非尼)治療HCC的Ⅱ期臨床研究
Abou-alfaGK,et.JCO,2006,24(26):4293-4300HCCⅡ期臨床試驗(yàn):設(shè)計(jì)與目的設(shè)計(jì):國際、多中心、非對(duì)照的Ⅱ期臨床試驗(yàn);參加的中心來自保加利亞,法國,意大利,以色列和美國目的:評(píng)估Sorafenib治療晚期難治性肝癌患者的有效性、安全性、藥代動(dòng)力學(xué)(PK)和藥效動(dòng)力學(xué)(PD)。HCCⅡ期臨床試驗(yàn):入組標(biāo)準(zhǔn)入組標(biāo)準(zhǔn):不能手術(shù)的HCC患者,沒有進(jìn)行過系統(tǒng)化療;ECOG評(píng)分為0或1級(jí);Child-Pugh肝功能分級(jí):A級(jí)或B級(jí);血清學(xué)檢查顯示存在HBV或HCV感染,或甲胎蛋白濃度異常。HCCⅡ期臨床試驗(yàn):病例情況2002年8月至2003年6月,共入組147例,137例可以評(píng)價(jià);其中,男性97例(71%),女性40例(29%);年齡28~86歲(平均69歲);肝功能分級(jí)Child-PughA98例(72%),Child-PughB38例(28%),不明1例(1%);肝炎病史:HepatitisB有23例(17%),HepatitisC有66例(48%);TNM分期:II期4例(3%),IIIA/IIIB期42例(31%),IV期91例(66%);AFP陽性104例(76%),陰性33例(24%)。HCCⅡ期臨床試驗(yàn):治療接受:Sorafenib400mgpoBid×4weeks為1個(gè)周期,根據(jù)WHO標(biāo)準(zhǔn),每2個(gè)周期進(jìn)行評(píng)價(jià);同時(shí),測(cè)定血漿Sorafenib水平,部分病例還采用免疫組化法檢測(cè)pERK和血細(xì)胞RNA表達(dá)法進(jìn)行雙標(biāo)記分析;平均服藥時(shí)期為3.4個(gè)月(0~7.4個(gè)月),平均周期為4個(gè)(1~9個(gè)),72%的病例(92/128)接受≤6個(gè)周期;132例中斷服藥,79例是因?yàn)榧膊∵M(jìn)展,27例是因?yàn)樗幬锊涣挤磻?yīng),11例因?yàn)樗劳?;?2例直到2004年5月16日仍然服藥。HCCⅡ期臨床試驗(yàn):有效性數(shù)據(jù)按WHO標(biāo)準(zhǔn)的疾病反應(yīng)率(研究者評(píng)價(jià)):部分緩解(>50%,PR):8(5.8%)少部分緩解(25to50%,MR):6(4.4%)疾病穩(wěn)定(SD,>16weeks):50(36.5%)疾病控制率(PR+MR+SD):46.2%其他有效性指標(biāo):疾病進(jìn)展時(shí)間(TTP):4.2月中位總生存期(mOS):9.2月–既往文獻(xiàn)表明HCC患者的mOS
僅為90天。HCCⅡ期臨床試驗(yàn):有效性數(shù)據(jù)HCCⅡ期臨床試驗(yàn):有效性數(shù)據(jù)HCCⅡ期臨床試驗(yàn):有效性數(shù)據(jù)按照WHO標(biāo)準(zhǔn)(獨(dú)立評(píng)價(jià)):部分緩解(>50%,PR): 3(2.2%) 少部分緩解(25-50%,MR):8(5.8%) 疾病穩(wěn)定(SD,>16weeks):46(33.6%)疾病進(jìn)展(PD): 48(35.0%)不能評(píng)價(jià)32(23.4%)疾病控制率(PR+MR+SD): 41.6%其他有效性指標(biāo)(獨(dú)立評(píng)價(jià)):
疾病進(jìn)展時(shí)間(TTP):5.5月HCCⅡ期臨床試驗(yàn):中央壞死盡管許多病例的腫瘤的體積增大,可是CT掃描顯示腫瘤中央壞死(TumorNecrosis,TN);對(duì)于11例病人,嚴(yán)格觀察評(píng)價(jià)了腫瘤的中央壞死情況,發(fā)現(xiàn)腫瘤的體積增大是因?yàn)槟[瘤中央壞死區(qū)擴(kuò)大?;€時(shí),mean
TN為9.8%(0.4%~33.5%),腫瘤的直徑是6.4cm(2.5~14.2cm),面積是28.9cm2(5.3~91.3cm2).隨訪,mean
TN變?yōu)?7%(0.7%~75%),腫瘤的直徑是7.2cm(1.7~16.0cm),面積是36.9cm2(2.1~162.5cm2).HCCⅡ期臨床試驗(yàn):中央壞死基線:AFP219第8周:AFP3610x6cm11x7cmHCCⅡ期臨床試驗(yàn):中央壞死
HCCⅡ期臨床試驗(yàn):安全性數(shù)據(jù)與藥物最相關(guān)的不良事件是胃腸道反應(yīng)(63%),皮膚反應(yīng)(47%)和全身反應(yīng)(疲乏29.9%);3度不良反應(yīng)有疲乏(9.5%),腹瀉(8.0%),手足綜合癥(5.1%)。137例患者中,有67例死亡:與研究藥Sorafenib無關(guān);主要因?yàn)榧膊∵M(jìn)展或肝功能衰竭;60天死亡率為10%;13/14例死于疾病進(jìn)展,有1例死于內(nèi)臟出血。HCCⅡ期臨床試驗(yàn):安全性數(shù)據(jù)050100150200250300350至疾病進(jìn)展時(shí)間(天)0-1+2-4+疾病無進(jìn)展患者比率(%)100806040200Ⅱ期臨床試驗(yàn)中肝細(xì)胞癌的組織活檢數(shù)據(jù)(n=33)HCCⅡ期臨床試驗(yàn):pERK與療效更高的基線pERK水平與Sorafenib治療組更佳的反應(yīng)有關(guān),如TTP更長(zhǎng)P=0.00034HCCⅡ期臨床試驗(yàn):C-P分級(jí)與藥動(dòng)學(xué)HCCⅡ期臨床試驗(yàn):C-P分級(jí)與血藥濃度HCCⅡ期臨床試驗(yàn):研究結(jié)論索拉非尼在晚期HCC患者的治療中顯示了抗腫瘤活性;索拉非尼具有良好的安全性,劑量限制性毒性反應(yīng)相對(duì)少見,無藥物相關(guān)死亡事件發(fā)生;對(duì)于腫瘤壞死作為一項(xiàng)可能的臨床顯著的終點(diǎn)事件,有待進(jìn)一步研究;TTP評(píng)價(jià)、腫瘤細(xì)胞基線pERK水平與患者治療反應(yīng)之間呈顯著相關(guān)性;基因表達(dá)譜數(shù)據(jù),可以用于進(jìn)一步評(píng)價(jià)的Ⅲ期臨床試驗(yàn)中;這些數(shù)據(jù)為進(jìn)一步評(píng)價(jià)索拉非尼治療晚期HCC的隨機(jī)Ⅲ期臨床試驗(yàn)提供支持。Abou-Alfaetal,15thAnnualEORTC/NCI/AACR,October2004多吉美(索拉非尼)在中國的研究現(xiàn)狀索拉非尼在中國:研究現(xiàn)狀原發(fā)性肝細(xì)胞肝癌:
Sorafenib治療無法手術(shù)切除或轉(zhuǎn)移性的肝細(xì)胞癌的隨機(jī)雙盲對(duì)照研究(2005.8-)腎細(xì)胞癌:11559試驗(yàn)(2005.12-2006.5)
IIT(由研究者發(fā)起的研究):
Sorafenib治療轉(zhuǎn)移性腎細(xì)胞癌的非對(duì)照臨床研究(2006.4-)索拉非尼治療晚期HCC的隨機(jī)雙盲、安慰劑對(duì)照的全球Ⅲ期臨床研究
(1:1)隨機(jī)分組比例多吉美安慰劑400mgb.i.d.連續(xù)給藥主要終點(diǎn):總體生存期(OS)(提高40%)或至癥狀進(jìn)展的時(shí)間
(TTSP)(延長(zhǎng)30%)
次級(jí)終點(diǎn):
至疾病進(jìn)展時(shí)間(TTP)(延長(zhǎng)67%)總體疾病控制率生活質(zhì)量(QoL)資料安全監(jiān)測(cè)委員會(huì)會(huì)議負(fù)責(zé)檢查數(shù)據(jù),并對(duì)計(jì)劃的分析提出建議
~560晚期HCC患者ChildPughA級(jí)ECOG評(píng)分:0,1,2索拉非尼:亞太地區(qū)研究概述患者例數(shù)研究中心中國大陸:15個(gè)中心臺(tái)灣地區(qū):5個(gè)中心韓國: 5個(gè)中心
隨機(jī)化總例數(shù)
索拉非尼組
安慰劑組
總例數(shù)
222
148
74
中國大陸
150
100
50
臺(tái)灣地區(qū)
42
28
14
韓國
30
20
10
終點(diǎn)安全性(描述的);中國大陸&臺(tái)灣患者的PK分布(積極治療組最少12例受試者);追蹤OS至出現(xiàn)165例事件(描述的)為止。HCCprogram-overviewSingleAgentCombinationDoxorubicinUncontrPhII10874-MRRPhaseIJapan10875PivotalPhaseIII100554–FPFV8Mar–LPLVTTPFeb,282006PhI(HCC)10916-iMRRSupportPhIIb11546-FPFV13Apr–LPLVTTPDec,30,200620062005200420032007PhIIpost-TACEHCCJapan11721GLOBALJAPANASIA-PACIFICSUPPORTIVE11849PhaseIIIFPFVSep2005AdjuvantPhIIIGlobal-Japan2008索拉非尼:治療
HCC的Ⅲ期臨床研究
TACE術(shù)后HCC患者隨機(jī)分為兩組(日本)
TACE207例患者**預(yù)期事件:318例
失訪率:10%主要終點(diǎn)TTP(50%緩解)次要終點(diǎn)
存活率BAY43-9006207例患者*安慰劑按下列標(biāo)準(zhǔn)對(duì)患者分層:TACE對(duì)腫瘤的療效:CRor非-CRECOG評(píng)分:0or1#ofTACE:1or2腫瘤評(píng)價(jià)>=25%縮小/壞死
接受過TACE隨機(jī)分組多吉美治療晚期腎細(xì)胞癌的
非對(duì)照臨床研究(InvestigatorInitiatedTrial,IIT)
—中期分析研究背景:腎癌概況腎癌占所有腫瘤發(fā)病的2%~3%,占癌癥死亡的2%;腎癌的病理類型:透明細(xì)胞癌占75%~80%,乳頭狀細(xì)胞癌占15%,其它類型少見;約40%~60%腎癌病人在病程中因疾病進(jìn)展需要接受全身系統(tǒng)治療;轉(zhuǎn)移性腎癌的5年生存率僅5%。研究背景:晚期腎癌的傳統(tǒng)治療晚期腎細(xì)胞癌一線治療的療效
-化、放療:高度抗拒
-IFNα:ORR:8%~10%OS:8.5~13mon-IL-2(高劑量):
-ORR:15%~20%OS:16.3mon治療相關(guān)死亡率:4%IL-2是既往唯一被美國FDA批準(zhǔn)(1992年)用于治療晚期腎癌的藥物。免疫治療失敗后:
-TTP:2.5mon-中位生存<12mon如何改善轉(zhuǎn)移性腎細(xì)胞癌的療效?
腎透明細(xì)胞癌明確的分子發(fā)病機(jī)制:
-VHL基因失活
-多種生長(zhǎng)因子高表達(dá):VEGF,PDGF,TGF,EGFR
腎透明細(xì)胞癌是最富血管生成的惡性腫瘤之一;
-RAS/RAF/MEK/ERK是多種生長(zhǎng)因子共同的信號(hào)傳導(dǎo)通路。多
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