藥物基因組學(xué)ABC

藥物基因組學(xué)ABCEmail:XYTXU@126.COMTEL:92021/3/29星期一1藥物基因組學(xué)之定義歷史1950s，遺傳藥理學(xué)(Pharmcogenetics)1980s，基因序列差異對(duì)藥物效應(yīng)的影響1990s，人類基因組計(jì)劃1997年6月，Abbott和Geneset兩大制藥公司發(fā)起藥物基因組計(jì)劃2005年1月，F(xiàn)DA批準(zhǔn)羅氏公司的AmpliChip和TestTaqMan藥物代謝基因分型試劑盒，用于檢測(cè)CYP2C19和CYP2D62021/3/29星期一2藥物基因組學(xué)之定義定義Science*以提高藥物療效及安全性為目標(biāo)，研究影響藥物吸收、轉(zhuǎn)運(yùn)、代謝、消除等個(gè)體差異的基因特性，以及基因變異所致的不同患者對(duì)藥物的不同反應(yīng)，并由此為平臺(tái)開發(fā)新藥、指導(dǎo)合理用藥，提高藥物作用有效性、安全性和經(jīng)濟(jì)性的科學(xué)。FDA《藥物基因組學(xué)的命名》06.10.25Pharmacogenomics（PGx）：研究DNA和RNA特征的變異與藥物反應(yīng)相關(guān)性的科學(xué)。*EvansWE,etal.Pharmacogenomics……;Science,1999,286:487-4912021/3/29星期一32021/3/29星期一4藥物基因組學(xué)之定義其他相關(guān)定義基因組（Genome)指生物體內(nèi)全部DNA的集成，或基因彼此間的巧妙組合。基因組生物標(biāo)記物(Biomarker)一種用于測(cè)定DNA或RNA特征以顯示正常生理過程、病理過程以及（或）對(duì)治療或其它干預(yù)反應(yīng)的指示物；如CYP3A4、NAT2、P-gp、HLA等。2021/3/29星期一5藥物基因組學(xué)之定義其他相關(guān)定義單核苷酸多態(tài)性（SNP）指在基因組水平上由單個(gè)核苷酸的變異所引起的DNA序列多態(tài)性。在人群中，SNPs的差異大約為1%到0.1%。只要單基因變異的發(fā)生率＞1%，即稱為遺傳多態(tài)性。等位基因（Alleles）位于一對(duì)同源染色體的相同位置上，控制某一性狀的、不同形態(tài)的基因。以該基因左上角加*表示。2021/3/29星期一6藥物基因組學(xué)之定義藥物基因組學(xué)之意義為特殊人群用藥的利弊分析提供更大的自信，實(shí)現(xiàn)“Fine-tuning”個(gè)體化治療；最大限度地發(fā)揮藥物的有效性和安全性；有助于捕捉那些罕見而又嚴(yán)重的不良反應(yīng)在藥物代謝領(lǐng)域的運(yùn)用→用于藥物評(píng)價(jià)提高新藥開發(fā)的成功率。2021/3/29星期一72021/3/29星期一8Ⅰ相代謝CYP3A4、CYP2D6、CYP2C19、CYP2C9、CYP1A2、CYP2E1等Ⅱ相代謝巰嘌呤甲基轉(zhuǎn)移酶（TPMT）、N-乙?；D(zhuǎn)移酶（NAT）、谷胱甘肽-S-轉(zhuǎn)移酶（GST）等藥物基因組學(xué)之代謝2021/3/29星期一9藥物基因組學(xué)之代謝Ⅰ相代謝的常見P450酶系CYP2D6常見底物：普萘洛爾、美托洛爾、卡維地洛、普羅帕酮等；氟哌啶醇、利培酮等；昂丹司瓊等。中國(guó)人群中，CYP2D6*10（C188T）等位基因突變頻率高達(dá)51.6%[1]普萘洛爾在不同個(gè)體中的血藥濃度可相差20倍〔2〕⑴樊曉寒等.β受體阻滯劑……；中華心血管雜志,2006,34(10):947-950⑵BertilssonL,etal.Pronouned……；ClinPharmacolTher,1992,51(4):388-3972021/3/29星期一10藥物基因組學(xué)之代謝Ⅰ相代謝的常見P450酶系CYP2C19常見底物：奧美拉唑、苯妥英、氯胍等。中國(guó)人群中，CYP2C19*2（G681A）和CYP2C19*3（G636A）等位基因突變頻率分別為30%和3.3%基因多態(tài)性對(duì)奧美拉唑藥動(dòng)學(xué)和藥效學(xué)有明顯影響〔1〕⑴胡祥鵬等.CYP2C19基因多態(tài)性……；中國(guó)藥理學(xué)通報(bào),2005,21(10):1210-12132021/3/29星期一11藥物基因組學(xué)之代謝Ⅰ相代謝的常見P450酶系CYP3A4常見底物：近50%的藥物經(jīng)CYP3A4代謝，如對(duì)乙酰氨基酚、卡馬西平、硝苯地平、喹硫平、環(huán)孢素、地西泮、克林霉素、羅紅霉素、酮康唑、辛伐他汀、尼莫地平、那格列奈等。CYP3A4變異近20種。2021/3/29星期一12藥物基因組學(xué)之代謝Ⅱ相代謝的常見酶TPMT常見底物：嘌呤類抗腫瘤藥物，如巰嘌呤。中國(guó)人群中，TPMT多態(tài)性等位基因是A719G，突變頻率約為2.3%TPMT缺陷的病人，使用常規(guī)劑量巰嘌呤，也會(huì)導(dǎo)致6-鳥嘌呤核苷酸（TGNs）積累，產(chǎn)生嚴(yán)重的骨髓移植和肝損傷〔1〕⑴KubotaT，etal.Frequencies……；BrJClinPharmacol,2001,51(5):475-4772021/3/29星期一13藥物基因組學(xué)之轉(zhuǎn)運(yùn)生物膜：不僅指細(xì)胞膜，還包括腸道吸收屏障、血腦屏障等常見轉(zhuǎn)運(yùn)體：MDR、MRP、OAT、OATP、OCT、PepT及P-GP等編碼這些蛋白的基因分別是ABC家族和SLC家族〔1〕⑴SakaedaT，etal.Pharmacogenetics……；CurrTopMedChem.2004,4(13):1385-13982021/3/29星期一14藥物基因組學(xué)之轉(zhuǎn)運(yùn)P-糖蛋白（P-GP），又稱MDR1介導(dǎo)藥物跨膜轉(zhuǎn)運(yùn)，耐藥性重要機(jī)制常見底物：環(huán)孢素、地高辛等在中國(guó)人群中，該基因多態(tài)性位點(diǎn)C3435T突變頻率為40%，G2677T/A突變頻率為A15%和T52%〔1〕⑴LeschzinerGD,etal.ABCB1……；Pharmacogenomics.2007,7(3):154-1792021/3/29星期一15藥物基因組學(xué)之受體β1受體477氨基酸，G蛋白偶聯(lián)受體家族β1受體基因（ADRB1）存在2個(gè)SNPA145G：49位Ser→GlyG1165C：389位Gly→Arg在中國(guó)人群中，G1165C突變頻率70%389Arg病人美托洛爾作用增強(qiáng)3倍〔1〕⑴JohnsonJA,etal.Beta1-……；ClinPharmacolTher.2003,74(1):44-522021/3/29星期一16藥物基因組學(xué)之受體D2受體D2受體基因DRD2的多態(tài)性位點(diǎn)Ser311Cys的變異影響利培酮療效〔1〕DRD2啟動(dòng)子區(qū)AA/AG基因型攜帶者，利培酮起效快，-141C缺失型起效慢〔2〕⑴LaneHY,etal.Effectsof……；IntJNeuropsychopharmacol.2004,7(4):461-470⑵LenczT,etal.DRD2promoter……；AmJPsychiatry.2006,163(3):529-5312021/3/29星期一17藥物基因組學(xué)之不良反應(yīng)藥物不良反應(yīng)：作用機(jī)制導(dǎo)致，如降糖藥導(dǎo)致低血糖；不能用作用機(jī)制解釋，如藥物引起的肝毒性?；蛳嚓P(guān)的不良反應(yīng)藥物代謝酶變異藥物轉(zhuǎn)運(yùn)體變異人白細(xì)胞抗原（HLAs）變異影響藥代動(dòng)力學(xué)和藥效動(dòng)力學(xué)2021/3/29星期一18藥物基因組學(xué)之不良反應(yīng)HLA-B*1502與卡馬西平Stevens-Johnsonsyndrome(SJS)和中毒性表皮壞死溶解癥(TEN)；Chung*、Hung**和Man***等發(fā)現(xiàn)中國(guó)漢族人的HLA-B*1502等位基因的86kb區(qū)域與卡馬西平的SJS/TEN存在強(qiáng)相關(guān)；白種人中，HLA-B*1502與SJS/TEN不相關(guān)；苯妥英、丙戊酸、奧卡西平引起的SJS與HLA-B*1502可能相關(guān)。*ChungWH,etal.Medicalgenetics……;Nature,2004,428:486**HungSI,etal.Geneticsusceptibility……;PharmacogeneticsandGenomics,2006,16(4):297-306***ManCB,etal.Associationbetween……;Epilepsia,2007,48(5):1015-10182021/3/29星期一19藥物基因組學(xué)之不良反應(yīng)HLA-B*5801與別嘌醇剝脫性皮炎；Lonjou*發(fā)現(xiàn)別嘌醇引起SJS/TEN的患者中，61%的亞裔和55%的歐洲患者攜帶HLA-B*5801等位基因。HLA-B*5701與逆轉(zhuǎn)錄酶抑制劑阿卡巴韋引起斑丘疹(MPE)和超敏反應(yīng)綜合征(HSS)；Martin*發(fā)現(xiàn)HSS患者（白種人）中HLA-B*5701等位基因頻率高達(dá)94.4%。*LonjouC,etal.AEuropeanstudy……;PharmacogenetGenomics,2008,18(2):99-107**MartinAM,etal.Predispositionto……;ProcNatlAcadSciUSA,2004,10(12):4180-41852021/3/29星期一20藥物基因組學(xué)之不良反應(yīng)SLCO1B1與他汀類藥物SLCO1B1是有機(jī)陰離子轉(zhuǎn)運(yùn)肽(OATP1B1)編碼基因；SEARCH*研究發(fā)現(xiàn)，辛伐他汀所致肌病的患者中約60%出現(xiàn)SLCO1B1變異；等位基因變異的純合子和雜合子的患者應(yīng)避免使用高劑量的辛伐他汀，可使肌病發(fā)生率降低60%。CYP2C19和CYP2D6與苯妥英(PHT)黃越等*發(fā)現(xiàn)PHT血藥濃度在變異基因攜帶者中明顯升高，且與變異等位基因的數(shù)量呈正比，弱代謝的血藥濃度比強(qiáng)代謝高34%，易引起濃度相關(guān)的不良反應(yīng)。*NakamuraY.Pharmacogenomics……;NEnglJMed,2008,359:856-858**黃越,等Cyp2C19和Cyp2D6基因型與苯妥英……;中華醫(yī)學(xué)雜志,2004,91(6):1123-11282021/3/29星期一21藥物基因組學(xué)之不良反應(yīng)華法林CYP2C9*2和CYP2C9*3Joffe*等研究發(fā)現(xiàn)CYP2C9*2和CYP2C9*3基因攜帶者使用華法林時(shí)出血的發(fā)生率增加，普通野生型、雜合子、復(fù)合雜合子/純合子基因攜帶者發(fā)生出血的比率分別為4.5%、7.9%和14.7%。VKORC1華法林敏感的患者為VKORC1基因型AA純合子，對(duì)華法令耐受的患者為AG或GG型，AA型易出血**。*JoffeHV,etal.Warfarindosing……;ThrombHaemost,2004,91(6):1123-1128**RiederMJ,etal.EffectofVKORC1haplotypeson……;NEnglJMed,2005,352:22852021/3/29星期一22藥物基因組學(xué)之不良反應(yīng)多巴胺D3受體(DRD3)與抗精神病藥物遲發(fā)性運(yùn)動(dòng)障礙（TD）；Basile等*發(fā)現(xiàn)白種人中，TD的發(fā)生與DRD3基因多態(tài)性顯著相關(guān)，且Gly/Gly型患者的AIMS評(píng)分明顯高于Gly/Ser型和Ser/Ser型。谷胱甘肽S轉(zhuǎn)移酶(GSTs)與奧沙利鉑GSTP1的105Val多態(tài)性與奧沙利鉑的神經(jīng)毒性間存在顯著聯(lián)系，純合子GSPT1105Ile基因攜帶者應(yīng)避免使用奧沙利鉑**。*BasileV,etal.AssociationofMscI……;Neuropsychopharmacology,1999,21(1):17-27**StoehlmacherJ,etal.Associationbetween……;JNatlCancerInst,2002,94(12):936-9422021/3/29星期一23藥物基因組學(xué)之不良反應(yīng)二氫吡啶酶(DPD)與氟尿嘧啶(5-Fu)85%的5-Fu經(jīng)DPD代謝失活；DPD的剪切位點(diǎn)突變IVS14+1G→A，DPD失活，導(dǎo)致5-Fu嚴(yán)重的毒性反應(yīng)*。TPMT與硫唑嘌呤硫唑嘌呤的血液毒性與TPMT的活性和遺傳多態(tài)性密切相關(guān)，TPMT活性低，骨髓抑制發(fā)生率高**；TPMT*3A、*3C、*9、*11、*16、*17、*18均被證實(shí)能夠?qū)е耇PMT活性降低，易引發(fā)骨髓抑制。*VanKuilenburgAB.Dihydropyrimidine……;EurJCancer,2004,40(7):939-950**WeinshiboumR,etal.Thiopurine……;DrugMetabDispos,2001,29(4):601-6052021/3/29星期一24藥物基因組學(xué)之藥物抗腫瘤藥物氟尿嘧啶DPD：IVS14+1G→A（DPYD*2A）；嘧啶核苷合成酶（TS）：在結(jié)腸癌患者中，與攜帶純合子TSER*2/2或雜合子*2/3基因型的患者相比，攜帶*3/3純合子的患者TSmRNA表達(dá)顯著降低，對(duì)5-Fu靈敏度增加*。亞甲基四氫葉酸還原酶（MTHFR）：晚期大腸癌患者接受含5-Fu的治療，MTHFR677C/C型有效率47%，C/T型有效率67%，T/T型100%；MTHFR突變后，對(duì)5-Fu更敏感**。*AmatoriF,etal.Thymidylatesynthase……;PharmacogenetGenomics,2006,16(11):809-816**CohenV,etal.Methylenetetrahydrofolate……;ClinCancerRes,2003,9(5):1611-16152021/3/29星期一25藥物基因組學(xué)之藥物抗腫瘤藥物鉑類藥物GSTP1與奧沙利鉑的神經(jīng)毒性；大腸癌患者存在ERCC1-118的基因多態(tài)性，用奧沙利鉑治療，C/C型的中位生存時(shí)間(MST)為15.3月，T/T或C/T型的MST僅為11.1月*。接受5-Fu/L-OHP治療的直腸癌患者，XRCC1的Arg/Arg型患者有效率73%，Arg/Gln和Gln/Gln型患者有效率不足34%**。*ParkDJ,etal.ERCC1genepolymorphism……;ClinAdvHematolOncol,2003,1(3):162-166**StoehlmacherJ,etal.ApolymorphismoftheXRCC1……;AnticancerRes,2001,21(4B):3075-30792021/3/29星期一26藥物基因組學(xué)之藥物抗腫瘤藥物伊立替康（CPT-11）CPT-11的劑量限制性毒性（腹瀉、中性粒細(xì)胞減少）均與SN-38水平增高有關(guān)*；SN-38經(jīng)UGT1A1轉(zhuǎn)變?yōu)闊o(wú)活性的SN-38G；UGT1A1啟動(dòng)子區(qū)存在多態(tài)性，隨著TA重復(fù)序列增加，UGT1A1活性下降，SN-38G↓，SN-38↑；ThirdWave的invaderUGT1A1基因檢測(cè)試劑盒。*MaMK,etal.Lessonslearnedfrom……;CurrMedChem,2003,10(1):41-492021/3/29星期一27藥物基因組學(xué)之藥物抗腫瘤藥物甲氨蝶呤（MTX）正常細(xì)胞內(nèi)葉酸減少可使MTX毒性增加；MTHFR變異可導(dǎo)致正常細(xì)胞內(nèi)葉酸減少；MTHFRT/T型患者對(duì)MTX耐受性小于C/C和C/T型患者*；MTX經(jīng)SLC19A1轉(zhuǎn)運(yùn)進(jìn)入細(xì)胞內(nèi)發(fā)揮作用；接受MTX治療，SLC19A1的A/A及G/A型患者較G/G型者無(wú)事件生存率降低，且A/A型者血藥濃度高**；胸腺嘧啶脫氧核苷酸合成酶的表達(dá)影響MTX療效。*ChiusoloP,etal.Preponderanceof……;AnnOncol,2002,13:1915-1918**LaverdiereC,etal.PolymorphismG80A……;Blood,2002;100:3832-38342021/3/29星期一28藥物基因組學(xué)之藥物抗腫瘤藥物阿糖胞苷（Ara-C）胞嘧啶核苷脫氨酶(CDA)水解Ara-c使失活；CDA的A70T變異后，水解Ara-c的活性僅為野生型32%。人類平衡核苷轉(zhuǎn)運(yùn)體-1(hENT-1)負(fù)責(zé)Ara-c的跨膜轉(zhuǎn)運(yùn)；Ara-c的療效與hENT-1的表達(dá)水平有關(guān)*。他莫昔芬與正常功能CYP2D6基因型患者相比，攜帶*4、*5等基因的患者endoxifen形成受阻，療效降低**。*StamRW,etal.DifferentialmRNAexpression……;Blood,2003,101:1270-1276**SchrothW,etal.Breastcancertreatmentoutcome……;JClinIncol,2007;25(33):5187-51932021/3/29星期一29藥物基因組學(xué)之藥物抗排異藥物環(huán)孢素（CsA）CYP3A5*1/*1基因型患者比CYP3A5*1/*3基因型患者需要更大劑量的CsA才能維持相同的血藥濃度*；中國(guó)人CYP3A5*1*1的分布頻率約6%。CYP3A4*18B/*18B基因型患者比CYP3A4*1/*18B或/和CYP3A4*1/*1基因型患者需要更大劑量的CsA才能達(dá)到CsA的靶濃度**；CYP3A4*18B的突變頻率約24.5%。*王漢平，等.CYP3A5基因的多態(tài)性及其臨床意義的研究;中國(guó)醫(yī)學(xué)遺傳學(xué)雜志,2005,22:423-426**胡永芳，等.從藥代動(dòng)力學(xué)到藥物基因組學(xué)……;中國(guó)執(zhí)業(yè)藥師,2009;6(6):10-122021/3/29星期一30藥物基因組學(xué)之藥物抗排異藥物他克莫司（FK506）CYP3A5*3/*3基因型者使用FK506后，谷濃度(C0)和服藥后2小時(shí)的血藥濃度(C2)較CYP3A5*1/*1或*1/*3基因型患者高*。腸黏膜表面的P-gp可將FK506從細(xì)胞內(nèi)泵到細(xì)胞外，直接減少FK506的吸收；MDR1基因G2677T位點(diǎn)中，GG型比GT或TT型需要更高劑量的FK506；C3435T位點(diǎn)中，CC型比CT或TT型需要更高劑量的FK506**。*胡永芳，等.從藥代動(dòng)力學(xué)到藥物基因組學(xué)……;中國(guó)執(zhí)業(yè)藥師,2009;6(6):10-12**金昭，等.他克莫司基因組學(xué)在肝移植的……;中國(guó)臨床藥理學(xué)雜志,2009,24(2):165-1682021/3/29星期一31藥物基因組學(xué)之藥物抗排異藥物霉酚酸酯（MMF）MMF的代謝活性成分霉酚酸(MPA)存在明顯的個(gè)體藥動(dòng)學(xué)差異；MPA經(jīng)UGT1A9代謝為無(wú)活性的MPAG；UGT1A9外顯子基因突變型-331/-440、-665或-1887位點(diǎn)的單核苷酸多態(tài)性會(huì)導(dǎo)致MPA葡萄苷酸化活性增加1.62～1.66倍*。*GirardH,etal.Identificationofcommon……;Pharmacogenetics,2004;14:501-5152021/3/29星期一32藥物基因組學(xué)之藥物抗高血壓藥物ACEI血管緊張素原(AGT)的T235等位基因者(即M/T和T/T基因型)使用卡托普利治療后，血壓下降比M/M基因型患者更顯著*。ACE存在三種基因型(I/I、I/D和D/D)，福辛普利在降低收縮壓及舒張壓的作用上，D/D型者較I/I、I/D型者更明顯。*李金恒.高血壓的藥物基因組學(xué)研究與個(gè)體化用藥;中國(guó)處方藥,2005;5(5):16-172021/3/29星期一33藥物基因組學(xué)之藥物抗高血壓藥物利尿劑同時(shí)攜帶ACE的I型等位基因及α-內(nèi)收蛋白（α-adducin）的Trp460等位基因的患者，氫氯噻嗪療效最好；而攜帶ACE的D/D等位基因及α-adducin的Gly/Trp等位基因的患者，氫氯噻嗪治療后血壓下降最少。β1受體阻滯劑ADRB1(見“藥物基因組學(xué)之受體”)2021/3/29星期一34藥物基因組學(xué)之藥物調(diào)脂藥物辛伐他汀CYP3A5基因多態(tài)性是他汀類藥物效應(yīng)存在種族差異的重要遺傳因素；非洲-美洲人近50%是CYP3A5表達(dá)者，相同劑量的辛伐他汀，非洲-美洲人較白種人難以達(dá)到LDL-C的目標(biāo)值*。CYP3A4*4是與CYP3A4功能下降相關(guān)的等位突變基因，中國(guó)大陸人群的發(fā)生率3.32%；CYP3A4*4的表達(dá)可能增強(qiáng)辛伐他汀療效**。*WilliamsML,etal.Racialdifferences……;EthnDis,2002;12(1):S1-58-62**WangA,etal.Ile118Valgenetic……;EurJClinPharmacol,2005,60(12):843-8482021/3/29星期一35藥物基因組學(xué)之藥物調(diào)脂藥物辛伐他汀CYP2D6純合子突變患者使用低劑量辛伐他汀時(shí)可能出現(xiàn)嚴(yán)重的不良反應(yīng)*。用辛伐他汀治療，膽固醇酯轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白(CRTP)的TaqIB的B1/B1型患者降低TC及LDL-C的程度明顯超過B2攜帶者**。載脂蛋白(ApoE)的基因型與辛伐他汀的療效密切相關(guān)；與E3或E4等位基因攜帶者相比，E2等位基因攜帶者治療后載脂蛋白B下降的百分率較高***。*MulderAB,etal.Associationofpolymorphismin……;ClinPharmacolTher,2001;70(6):546-551**朱燕林,等.膽固醇酯轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白TaqIB……;中國(guó)臨床藥理學(xué)雜志,2004,20(3):183-185***YeP,etal.TheinfluenceofapolipoproteinB……;ChinMedSciJ,2003,18(1):9-132021/3/29星期一36藥物基因組學(xué)之藥物調(diào)脂藥物阿托伐他汀CYP3A5：同辛伐他汀。CYP3A4*4：同辛伐他汀。ApoE：同辛伐他汀。MDR1基因多態(tài)性與阿托伐他汀療效有關(guān)：CC型女性血清LDL-C下降最少；升高HDL-C幅度依次為CC＞CT＞TT*。膽固醇7α羥化酶(CYP7A1)A204C的AA型使用阿托伐他汀后，LDL下降39%，AC型下降37%，CC型下降34%**。*KajinamiK,etal.Polymorphismsinthe……;AmJCardiol,2004;93(8):1046-1050**KajinamiK,etal.Apromoterpolymorphism……;Atherosclerosis,2005,180(2):407-4152021/3/29星期一37藥物基因組學(xué)之藥物調(diào)脂藥物氟伐他汀CYP2C9*3/*3基因型患者口服氟伐他汀后，AUC是*1/*1型的3倍，Cmax是*1/*1的2倍*。普伐他汀普伐他汀總清除率和非腎清除率在MDR1基因C521T的各基因型中依次為CC＜CT＜TT。*KirchheinerJ,etal.InfluenceofCYP2C9……;ClinPharmcolTher,2003;74(2):186-1942021/3/29星期一38藥物基因組學(xué)之藥物硝酸甘油線粒體乙醛脫氫酶2(ALDH2)具有酯酶的活性，催化硝酸甘油水解生成1,2-GDN和NO2-，NO2-繼而轉(zhuǎn)化為NO，發(fā)揮舒張血管的作用；ALDH2*1/2的活性僅為ALDH2*1/1的6.25%，*2/2型沒有活性；亞洲人中，ALDH2變異率為29%*。*YifengLi,etal.Mitochondrialaldehydedehydrogenase2……;ClinInvest,2006;116:506-5112021/3/29星期一39藥物基因組學(xué)之藥物抗癲癇藥物苯妥英CYP2C9*3編碼的酶催化活性下降20倍，Vmax下降5倍，因此，雜合子型較野生純合子患者每日苯妥英用量低。卡馬西平：HLA-B*1502與不良反應(yīng)。丙戊酸CYP2C19參與了丙戊酸的代謝，突變型基因攜帶者血藥濃度偏高*。*王育琴,等.丙戊酸藥物濃度與CYP2C19基因多態(tài)性的研究;中國(guó)醫(yī)院藥學(xué)雜志,2003;23:670-6732021/3/29星期一40藥物基因組學(xué)之藥物抗精神病藥物P-gp影響非典型抗精神病藥物的腦內(nèi)濃度親和性維拉帕米＞喹硫平＞利培酮＞奧氮平＞氯丙嗪＞氟哌啶醇=氯氮平*。MDR1基因G2677T位點(diǎn)含T等位基因（TT或攜帶一個(gè)T的基因型）與奧氮平療效有關(guān)**。MDR1基因C3435T位點(diǎn)的C/C或C/T型患者使用溴哌利多療效好***。*BoultonDW,etal.InvitroP-glycoproteinaffinityfor……;LifeSci,2002;71(2):163-169**NadaB,etal.AssociationsbetweenMDR1gene……;JPsychiatrRes,2008,42(2):89-97***NorioYF,etal.Associationbetweenmultidrug……;ProgNeuroBiolPsy,2006,30(2):286-2912021/3/29星期一41藥物基因組學(xué)之藥物抗精神病藥物P-gp影響非典型抗精神病藥物的腦內(nèi)濃度中國(guó)漢族人C1236T位點(diǎn)的多態(tài)性與利培酮臨床療效相關(guān)，而且該位點(diǎn)攜帶有T/T基因型的精神分裂癥個(gè)體比其他C/C、C/T型在簡(jiǎn)明精神評(píng)定量表(BPRS)總分上表現(xiàn)出較大的改善*。*XingQH,etal.PolymorphismsofABCB1/MDR1……;Pharmacogenomics,2006,7(7):987-9932021/3/29星期一42藥物基因組學(xué)之藥物阿片類藥物μ受體基因阿片μ受體編碼基因-OPRM1基因是阿片類藥物遺傳差異的主要候選基因，其中N40D（A118G）是最常見的多態(tài)性；中國(guó)人群N40D突變頻率為30%；攜帶有G118等位基因的患者阿片類物質(zhì)的鎮(zhèn)痛作用明顯下降，嗎啡和嗎啡-6-葡萄糖醛酸(M-6-G)效能下降*。CYP2D6多態(tài)性CYP2D6是可待因、雙氫可待因、羥考酮、氫考酮、曲馬多等的代謝酶，這些藥物在酶作用下產(chǎn)生鎮(zhèn)痛活性更強(qiáng)的代謝產(chǎn)物。*CampaD,etal.AssociationofA