第2章-藥物溶液的形成理論-PPT幻燈片

第二章藥物溶液的形成理論

中山大學(xué)藥學(xué)院胡海燕

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主要內(nèi)容藥用溶劑的種類(lèi)及性質(zhì)藥物的溶解度藥物的溶解速度在新制劑研究發(fā)中，溶解度至關(guān)重要各類(lèi)制劑必須在體內(nèi)溶解后才能透過(guò)生物膜而吸收.藥品分析有效成分分離提取研究溶解度的重要意義藥用溶劑的種類(lèi)及性質(zhì)種類(lèi)水非水溶劑7類(lèi)，注意適用范圍。比如適用于注射、口服、外用？？

醇類(lèi)（乙醇、丙二醇、PEG400）油類(lèi)（植物油）介電常數(shù)ε（相反電荷在溶液中分開(kāi)的能力）

溶劑ε越大極性越大。表2-1

弱極性溶質(zhì)在極性混合溶劑中，溶解度與ε呈負(fù)相關(guān)，極性溶質(zhì)在弱極性和非極性混合溶劑中，溶解度與ε呈正相關(guān)。溶解度參數(shù)δ（同種分子的內(nèi)聚力）

溶劑δ越大極性越大。兩溶劑δ越接近越互溶。比如生物膜的δ平均值約為21，很接近正辛醇的δ值，這就是為什么常用其作為藥物分配系數(shù)的油相。藥用溶劑的種類(lèi)及性質(zhì)溶解度定義溶解度(Solubility)反映藥物溶解性的重要指標(biāo)，是指物質(zhì)在飽和溶液中的濃度。表示方法一般的化學(xué)手冊(cè)或溶解度手冊(cè)用“100g溶劑或飽和溶液中溶解該物質(zhì)的最大克數(shù)”表示咖啡因1.46%注意是，是溶劑還是溶液，注意壓力和溫度

極易溶解系指溶質(zhì)1g(ml)能在溶劑不到1ml中溶解；易溶系指溶質(zhì)1g(ml)能在溶劑1～不到10ml中溶解；溶解系指溶質(zhì)1g(ml)能在溶劑10～不到30ml中溶解；略溶系指溶質(zhì)1g(ml)能在溶劑30～不到100ml中溶解；微溶系指溶質(zhì)1g(ml)能在溶劑100～不到1000ml中溶解;極微溶解系指溶質(zhì)1g(ml)能在溶劑1000～不到10000ml中溶解；幾乎不溶系指溶質(zhì)1g(ml)在溶劑10000ml中不能完全溶解。近似描述溶解度Highsolubility

在胃腸道相應(yīng)的pH環(huán)境下250ml介質(zhì)能完全溶解的一日劑量。（1mg/ml，劑量300mg和30mg）溶解度特性溶解度intrinsicsolubility

特性溶解度指純藥物在溶劑中不發(fā)生解離與締合，也不發(fā)生相互作用時(shí)所形成的飽和溶液的濃度?？诜幬锏腎S小于1mg/ml就可能出現(xiàn)吸收問(wèn)題。表觀溶解度apparentsolubility

不考慮溶解度受藥物的pKa、純度或溶液中其它成分、同離子效應(yīng)、藥物表面對(duì)空氣的吸附程度等多種因素的影響，所測(cè)得的稱(chēng)表觀溶解度表觀溶解度的測(cè)定取過(guò)量的藥物加入到定量溶劑中，在恒定溫度（通常為25℃或37℃）振搖，觀察藥物在溶液中的溶解情況，直至達(dá)到飽和,測(cè)定藥物溶液濃度即得。tcctc******溶解度特性溶解度的測(cè)定在不同過(guò)量程度下,測(cè)定平衡溶解度,得右圖+表示在該溶液中藥物發(fā)生解離；雜質(zhì)成分對(duì)藥物有復(fù)合及增溶作用-發(fā)生抑制溶解的同離子效應(yīng)SM+-S0無(wú)解離與締合，無(wú)相互作用溶解度tcctc******影響藥物溶解度的因素及增加的方法藥物分子結(jié)構(gòu)

分子間作用力氫鍵作用力可溶性鹽引入親水基團(tuán)溶劑化作用和水合作用使藥物在溶劑中和水中的溶解度降低影響藥物溶解度的因素及增加的方法多晶型

同一藥物，由于結(jié)晶條件不同(溶劑溫度冷卻速度)，形成結(jié)晶時(shí)分子排列與晶格結(jié)構(gòu)不同，形成不同晶型。其熔點(diǎn)、溶解度和溶解速度都可能不同。其中無(wú)定形無(wú)晶格結(jié)構(gòu)，無(wú)明顯晶格束縛，自由能大，溶解度和溶解速度較結(jié)晶大。結(jié)晶形<無(wú)定形,不同晶型S不同

核黃素有三種晶型,Ⅲ比I型大20倍.

影響藥物溶解度的因素及增加的方法粒子的大小

一般來(lái)說(shuō)藥物溶解度與粒子大小無(wú)關(guān)，但當(dāng)粒子很小時(shí)，對(duì)于難溶性藥物有下面的特征：

r1>r2

σ表面張力，ρ固體藥物的密度，M分子量

Ostwald-Freundlich方程,隨粒徑的減小溶解度增大。影響藥物溶解度的因素及增加的方法pH對(duì)于弱堿性藥物，有

pH=pKa+lg[S0/(S-S0)]對(duì)于弱酸性藥物，有

pH=pKa+lg[(S-S0)/S0]pH變化一個(gè)單位，表觀溶解度呈10倍的變化。同離子效應(yīng)藥物的解離型或鹽是限制溶解的組分，加入相關(guān)離子會(huì)降低藥物溶解度，稱(chēng)同離子效應(yīng)。鹽酸黃連素混合溶劑

與水以任意比混合，能增加難溶性藥物溶解度的溶劑。與種類(lèi)比例有關(guān)。潛溶cosolvency

潛溶劑cosolvent90%乙醇是苯妥英鈉的潛溶劑影響藥物溶解度的因素及增加的方法溫度的影響△HS>0吸熱影響藥物溶解度的因素及增加的方法添加物的影響

助溶劑

hydrotrope

有機(jī)酸及鈉鹽；

酰胺類(lèi)化合物。

與藥物形成可溶性絡(luò)合物、復(fù)鹽、締合物等，多為低分子化合物，不包括膠體電解質(zhì)和表面活性劑。

I2+KI≒KI3（絡(luò)合物）

茶堿在水中的溶解度為1:120，用乙二胺助溶形成氨茶堿可達(dá)到1:5。

影響藥物溶解度的因素及增加的方法增溶劑

solubilizer

增溶機(jī)理---形成膠束。利用包合技術(shù)/固體分散技術(shù)環(huán)糊精/固體分散體影響藥物溶解度的因素及增加的方法表面活性劑藥物溶出速度溶出速度表示方法溶出過(guò)程包括兩個(gè)連續(xù)的階段，藥物在表面溶解成飽和層，然后在擴(kuò)散作用下形成擴(kuò)散層。可用Noyes–Whitney方程描述：

C為時(shí)間t時(shí)的藥物濃度，S為固體藥物表面積，D為藥物擴(kuò)散系數(shù)，h為擴(kuò)散層厚度，V為溶出