天然藥化-生物堿

第八節(jié)生物堿的結(jié)構(gòu)測(cè)定波譜方法:UV,IR,NMR,MS,CD,X-單晶衍射等.現(xiàn)在近萬種生物堿結(jié)構(gòu)得到確定。化學(xué)方法：把復(fù)雜物降解碎片(易于鑒別）推結(jié)構(gòu)脫H芳香族(推結(jié)構(gòu))

缺點(diǎn)：用量大、反應(yīng)產(chǎn)物多、費(fèi)時(shí)費(fèi)事、準(zhǔn)確性低,現(xiàn)在很少采用。生物堿一、常用化學(xué)方法(一)N-C鍵裂解反應(yīng)1.霍夫曼(Hoffmann)降解---徹底甲基化是季胺堿在堿性溶液中加熱,則產(chǎn)生裂解,脫水生成烯鍵和叔胺.機(jī)理：是-OH離子向N原子的β-H進(jìn)攻，脫水形成烯鍵，同時(shí)N-C鍵斷裂。-C—C—N(R)3-C=C-+N(R)3+H2OHOH-

生物堿反應(yīng)的必要條件①N的β位有質(zhì)子(必須答上)②β-H可消除(吡啶,喹啉,異喹啉不能)Hoffmann降解每次只能斷裂一個(gè)N-C鍵,若N原子在環(huán)中,則需要2-3次Hoffmann降解RNH2,R2NH,R3N+CH3I+Ag2O

三甲胺+稀+H2O

徹底甲基化生物堿生物堿生物堿β-H消除的難易：

β-C烷基取代越多,越易消除.β-C是芳環(huán)及其它吸電子基,易消除.β-H與季氮的相對(duì)構(gòu)型反式＞順式副反應(yīng)可能發(fā)生雙鍵轉(zhuǎn)位,季銨堿脫甲基等反應(yīng).

如：四氫喹啉降解中親核取代占優(yōu)勢(shì)，

N-C不斷裂,產(chǎn)物是N-甲基喹啉和甲醇可能有多種(中間)產(chǎn)物(如繼續(xù)降解,最終得到三甲胺和稀類化合物)

如：四氫獅足草定堿生物堿

有的不發(fā)生Hoffmann降解反應(yīng),

雜環(huán)化合物,如N=C為雙鍵,

不產(chǎn)生霍夫曼降解.

如：吡啶、喹啉、異喹啉生物堿2.埃姆特(Emde)降解它改進(jìn)了霍夫曼降解法用試劑:Na/Hg或Ni/Al使N-C裂解.(它反應(yīng)快、產(chǎn)率高)

產(chǎn)物：三甲胺+脫胺化合物在反應(yīng)過程中同樣要先甲基化得季胺堿,再降解.

可用于不能進(jìn)行霍夫曼降解的化合物生物堿生物堿3.布朗(Braun)反應(yīng)試劑用:CN-Br(溴化氰)與叔胺化合物

Br與C結(jié)合,CN與N結(jié)合生成溴代烷和二取代氨基化合物機(jī)理:發(fā)生親核取代直接使N-C斷裂,生成二取代氨基氰化物,它進(jìn)一步水解成羧基→脫羧得到仲胺。

它不要求有β-H,可用于不能進(jìn)行Hoffmann降解的化合物.Braun反應(yīng)的C-N裂解方式不只一種,有一定的規(guī)律生物堿1.當(dāng)?shù)釉诃h(huán)中處于不對(duì)稱位置時(shí),Br大多與碳鏈較短的一側(cè)相連.2.N-C鍵中碳原子若在苯環(huán)中,則不發(fā)生裂解.3.若N-C鍵的碳原子處于叉鏈結(jié)構(gòu)中,則N-C鍵不易裂解.4.有的生物堿不發(fā)生雜環(huán)中N-C鍵的斷裂,只發(fā)生N-CH3的脫甲基反應(yīng).5.Braun反應(yīng),若用羥基溶劑(如:水,醇等)在反應(yīng)時(shí)會(huì)引人羥基或烷氧基,生物堿（二）脫氫反應(yīng)(了解)

催化劑：Pd,Pt,Se,S

產(chǎn)物:大多為簡(jiǎn)單芳環(huán)化合物早期曾在決定骨架上起作用如：茄啶生物堿（三）氧化反應(yīng)(了解)

化合物經(jīng)氧化反應(yīng)裂解成小分子。可推知環(huán)狀結(jié)構(gòu)和取代基種類、位置。但規(guī)律不十分明顯。氧化劑：常用高錳酸鉀溫和：H2O2、O3、中等：KMnO4/OH-

、CrO3/HAC

較強(qiáng)：K2Cr2O7/H2SO4

、MnO2/H2SO4

氧化劑的強(qiáng)度不同,其產(chǎn)物不同。生物堿（四）還原反應(yīng)(了解)

它一般作用于結(jié)構(gòu)中的某些功能團(tuán),少降解但劇烈的還原劑,可發(fā)生降解。常用的還原劑：LiAlH4,NaBH4,Na(醇),Pd,Pt等.1）LiAlH4(氫化鋰鋁)還原作用強(qiáng)

(NaBH4,KBH4)鈉硼氫或鉀硼氫作用弱還原反應(yīng)使醛基,酮基,酸基,酯基等還原為醇羥基.

見表：3-28生物堿（五）溝通反應(yīng)是指一些新化合物進(jìn)行結(jié)構(gòu)測(cè)定時(shí),不需要進(jìn)行母核的降解,只需要利用一些化學(xué)反應(yīng),使結(jié)構(gòu)中的某些基團(tuán)發(fā)生消除,取代或轉(zhuǎn)換反應(yīng),成為一個(gè)已知化合物,從而推斷該化合物的結(jié)構(gòu).

常用的反應(yīng):還原,氫化,氧化等等.

常見的一些取代基的轉(zhuǎn)換或消除、1)羥基轉(zhuǎn)換成為甲氧基(OH→-OCH3)

常用甲基化試劑有:重氮甲烷、硫酸二甲酯/碳酸鉀、碘甲烷/氧化銀等生物堿2）-OH的消除常用苯基四氮茂基醚衍生物的氫解法如：a-那可托靈→β-北美黃連堿3）-OCH3→-OH

常用48%溴化氫、或無水氯化鋁加熱在不同的條件下,其產(chǎn)物不同。如：海罌粟堿的去甲基化反應(yīng)也可用三氯化硼/三氯甲烷反應(yīng)它常用于轉(zhuǎn)換酚羥基鄰位的甲氧基，從而生成鄰二酚羥基化合物。如：6-去甲基罌粟堿反應(yīng)生物堿4）亞甲二氧基轉(zhuǎn)換為鄰二酚羥基試劑：BCl3,BBr3

在二氯甲烷中反應(yīng)使亞甲二氧基分解成為鄰二酚羥基如：β-北美黃連堿BCl3

6、7-二OH北美黃連堿β-北美黃連堿BBr3

四酚OH化合物生物堿（2）接觸氫化催化劑:Pd、Pt

使雙鍵加氫還原為單鍵如用HCl作溶劑,可加強(qiáng)反應(yīng)活性,使其它基團(tuán)還原.

如Pt/HCl可還原除酸,酯,酰胺以外的大部分功能基團(tuán)。

如:獅足草啶堿在PtO2/HCl下,氫化雙鍵同時(shí)還原分子中的羰基.生物堿（3）金屬還原試劑反應(yīng)常用金屬：Li、Na、Zn

溶劑：液氨,烷基胺,醇,鹽酸,甲酸機(jī)理：是從金屬中轉(zhuǎn)移電子到化合物,形成金屬離子和陰離子基,再與溶劑作用如：巴馬丁還原為四氫巴馬丁

(延胡索乙素)