中國慢性鼻竇炎臨床診療指南(CPOS-2008)全國巡講-許庚

中國慢性鼻竇炎臨床診療指南〔CPOS-2023〕全國巡講常見問題解答許庚 董震 周兵 程雷急性鼻竇炎(ARS)和慢性鼻竇炎(CRS)的發(fā)病機制和臨床有何區(qū)分？〔董震〕急性鼻竇炎一般先由病毒感染，產生以鼻塞、流涕為主的急性鼻炎等臨床病癥。大量含有病毒及炎性因子的分泌物通過患者擤鼻進入鼻竇，引起鼻竇粘膜急性感染性炎癥，腫脹的黏膜堵塞竇口，使得鼻竇引60%~70%7-10天炎癥可自行消退。病毒性鼻竇炎一般有0.5%~2%發(fā)生急性10-14天病程假設超過10天，鼻部病癥加重，產生多量膿涕，伴有發(fā)熱、頭疼等病癥，此即急性細菌性鼻竇炎。其主要致病菌是肺〔Streptococcuspneumoniae〕,嗜血流感桿菌〔Hemophilusinfluenza〕,〔Moraxellacatarrhalis.〕此時則需要抗菌素進一步治療。慢性鼻竇炎發(fā)病機制簡潔。病原微生物〔細菌、真菌、變應原〔過敏原、先天性或獲得性黏液纖毛功能特別、先天免疫或獲得性免疫功能特別、鼻內解剖特別等因素可通過不同途徑和方式引起鼻竇黏膜超12周以上的炎癥反響。通常不伴有細菌在鼻部的直接感染和生殖。綜上所述，盡管CRS的發(fā)病機制是簡潔的，作為慢性炎癥其病理大致分三個階段：①致病原的攻擊；②以促炎細胞激活、細胞因子、炎性介質釋放為主的應答反響；③終末器官的炎癥反響〔細胞浸潤、腺體分泌、血管生、組織水腫等。由上看出，CRS病理實質是黏膜的慢性炎癥，由鼻竇黏膜上皮細胞和T細胞介導，通過細胞因子、趨化因子以及炎性介質對促炎細胞的激活，引起炎細胞浸潤、腺體增生和黏蛋白分泌的特別、組織重塑等病理轉變。因此，這些過程就構成了CRS的治療根底。細菌生物膜在CRS發(fā)病中起什么作用？〔董震〕細菌生物膜是指細菌在不利于其生長的環(huán)境下〔如養(yǎng)分物質缺乏，特別是鐵離子等金屬離子缺乏〕通過產生胞外多糖被膜多聚物，使其相互粘連形成的細菌群落。生物膜相關感染具有典型的臨床特征：①感染呈慢性病程；②對宿主防范系統(tǒng)和抗生素治療的自然抵抗性。抗生素治療可明顯消退生物膜釋放的浮游細菌引起的病癥，但無法殺死生物膜。當治療停趕忙，生物膜可以作為病灶引起感染復發(fā)；除非經手術切除細菌定植外表，否則生物膜感染通常會持續(xù)存在。有證據(jù)顯示，細菌從生物膜中釋放是一個生物膜內細菌群體調控的自然程序性脫離模式。假設宿主防范機制和抗微生物制劑不能消退慢性生物膜感染，那么它就成為體內急性感染發(fā)病的“細菌孵化所〔niduses〕”。Costerton〔1999〕CRS的臨床治療具有重要的臨床指導意義：①抗生素治療主要是針對CRS急性期由生物膜釋放的浮游細菌有效，故CRS應用抗生素治療是格外必要的；②在CRS，生物膜的持續(xù)存在使之成為體內“細菌孵化所”，其內細菌產生的超抗原〔superantigens,SAgs〕可刺激淋巴細胞〔T細胞和B細胞〕和促炎細胞〔嗜酸性粒細胞和巨噬細胞等〕釋放多種炎性介質，導致黏膜局部的炎癥反響；另外，通過對生物膜形成過程的爭論覺察，在細菌初始定植〔colonization〕時，就有黏膜纖毛上皮損傷，此后浮游細菌不斷釋放并定植其他部位，導致黏膜上皮的反復損傷及損傷范圍不斷擴大，而且隨著疾病的慢性化，消滅杯狀細胞、腺體細胞增生，基底膜增厚以及基質膠原沉積等組織重塑(tissueremodelling)。糖皮質激素具有抗炎和抑制重塑發(fā)生、進展的作用，故CRS應用糖皮質激素是合理的。③慢性鼻竇炎應用小劑量大環(huán)內酯類藥物是合理的，由于覺察該類藥物有抑制生物膜形成的作用。為什么說細菌生物膜是CRS難治性的主要因素？〔許庚〕以往治療CRS1999同時使用局部糖皮質激素或黏液促排劑，臨床上或許有10-36%的CRS患者雖經FESS仍不能獲得滿足的病癥恢復，其共有的特征就是鼻竇黏膜炎癥不消退，始終處于充血水腫的狀態(tài)。由于上述這些藥物對細菌生物膜根本沒有什么作用，所以一局部病人成犯難治性CRS.1999年CostertonWSicenc系統(tǒng)論述了細菌生物膜難以把握的緣由：1.對宿主自身免疫防范反響的拮抗作用，2.對抗生素的拮抗作用，3.對激素的拮抗作用。細菌生物膜保護了細菌并激發(fā)產生一系列免疫反響，導致炎癥的持續(xù)存在。根據(jù)黏膜長期炎性水腫的特征，以往曾認為CRS的難治性可能與變應性因素有關，但是長期局部糖皮質激素+短期全身激素+長期抗組胺藥物的使用，并不能使這些炎性水腫改善或消退，為此單純使用變應性因素的原理難以解釋“難治性”這一簡潔的臨床現(xiàn)象。2023SanclemmentJACRS20234大會上，Palmer〔國際鼻科感染與變態(tài)反響學會ISIAN主席〕認為大約30-50%CRS關，成為CRSWormaldPJAmJRhinolFESS好的患者中都存在細菌生物膜，因此認為細菌生物膜是CRS我們信任，隨著大環(huán)內酯藥物拮抗細菌生物膜的機理爭論及臨床應用的不斷進展，大多數(shù)難治性CRS將不再難治。大環(huán)內酯藥物通過哪些途徑抑制或拮抗細菌生物膜生長？〔許庚〕目前知道有兩種途徑通過削減藻酸鹽黏液含量抑制早期細菌生物膜生長。藻酸鹽黏液是細菌生物膜在初期生長的時候500ml藻酸鹽培育液中參與大環(huán)內酯藥物培育184.91±0.78mg.而未參與大環(huán)內酯藥的比照30.92±2.41mg.兩者具有顯著差異。通過抑制?；z氨酸內酯酶、抑制Ⅰ、Ⅳ型菌毛擴展，使細菌間溝通失敗。細菌生物膜生成時依靠縱向生長和橫向生長兩種擴展方式?？v向生長是在細菌生物膜形成早期、依靠細菌I型菌毛擴展的一種單一的垂直生長方式，使之更易黏附于黏膜外表并發(fā)芽、增殖。橫向生長是細菌生物膜縱向生長到確定階段時保持菌落間水通道的開放與細菌的活性，促使細菌Ⅳ型菌毛擴展。在這一過程被稱為“群體感應”，是細菌生物膜形成的主要方式。有爭論說明，大環(huán)內酯藥物作用于細菌的Ⅰ基因區(qū),抑制?；z氨酸內酯酶型菌毛擴展引起的“蹭動”現(xiàn)象，進而阻擋細菌生物膜形成與生殖。這種抑制具有藥物的劑量依靠性。上述兩種機制不僅可以抑制細菌生物膜的初期形成，而且對已經形成的細菌生物膜的生長和生殖具有拮抗和破壞作用。這可以從從兩類試驗報告中得到佐證：對已經形成的肺炎鏈球菌生物膜賜予克拉霉素干擾3天后明顯削減，5〔PYO〕下降。何謂大環(huán)內酯藥物的多重抗炎機制〔或多途徑抗炎機制，該機理在治療S中有何優(yōu)勢？〔許庚〕20234月LundCRS臨床治療進展的專題報告中的一張幻燈片這樣描述：大環(huán)內酯藥物治療CRS的依據(jù)為：具有抗菌、抗炎、抗細菌生物膜三種作用機制。就CRS病因學和病理生理學過程而言1炎癥是CRS30-50%與細菌生物膜有關。目前知道細菌生物膜既能夠對抗宿主本身的防范反響，又具有對激素和抗生素的拮抗作用，成為CRS難治性的重要因素。為此抗細菌生物膜成為治療CRS〔3〕雖然目前理論爭論的觀點認為CRS的發(fā)病與細菌感染沒有直接關聯(lián)，但是也沒有資料能夠確定的否認細菌感染參與了CRS發(fā)病。就象細菌生物膜雖然引起的是免疫反響，但是細菌在黏膜外表生長和定植也是客觀存在。使用阿莫西林+克拉維酸鉀或頭孢二代對CRS進展二周的短期治療可以收到確定的治療效果就是臨床證據(jù)。CPOS-2023推舉把小劑量、長期大環(huán)內酯藥物初始二周的治療承受常規(guī)抑菌劑量就是處于這種對抑菌作用的考慮。就我們對抗生素的生疏，能夠同時具備抗菌、抗炎、抗細菌生物膜三種作用于一身的藥物就是大環(huán)內酯類藥物。為此，EPOS-2023推舉，當急性鼻竇炎(ARS)，有明確細菌感染的狀況下，首先選擇使用阿莫西林+克拉維酸鉀或頭孢二代，對于CRS什么是CRS多途徑藥物治療？〔許庚〕CRS多途徑藥物治療就是不宜使用單一種類的藥物進展治療，應針對CRS病因學的簡潔性同時使用兩種以上的藥物，一般包括：小劑量大環(huán)內酯藥物、局部糖皮質激素、黏液促排劑三種，連續(xù)使用三個月以上。2個月以上的全身抗組胺藥物。也可以同時賜予一些中藥〔雖然中藥治療CRS。為什么CRS不能承受單一抗炎藥物治療〔許庚〕首先要確認根本概念，即雙途徑抗炎是指兩種抗炎藥物的同時使用。并不存在哪一種可以優(yōu)先使20234月我去美國出席國際鼻科學會，就此問題找到Fokkens教授，詢問這Lund教授，Bachert教授談論這一個問題時，他們全都認為：就慢性鼻竇炎簡潔的病因學機制和臨床難治性來說，雙途徑抗炎是目前最為牢靠，最為標準的治療方法。雙途徑抗炎治療的根本原理：參與慢性鼻竇炎發(fā)病的病因學格外簡潔，有炎癥因素，變態(tài)反響因素，細菌生物膜的作用，固然也不能完全排解感染的因素存在。參與的炎性細胞因子有腫瘤壞死因子，嗜酸細胞陽離子蛋白，IL-1,4,5,6,8等多種.....無論是局部激素還是大環(huán)內酯藥物的任何一種，都不行能掩蓋上述全部炎性物質，例如局部激素只對IL-4,5起作用，大環(huán)內酯類藥物只對IL-1,6,8起作用。同時局部激素和30-50而且是手術后療效不滿足的最重要因素〔Wormald2023)。目前我們能夠知道唯一能夠對抗細菌生物膜的藥物就是大環(huán)內酯類藥物〔Lund2023).假設確定要選擇其中的一種藥物進展治療〔比方治療費用較高，超出患者承受力氣據(jù)病人的實際狀況。依據(jù)原理應當是：以變應性因素為主的，可以首選局部糖皮質激素，以炎癥或者細菌生物膜因素為主的可以首選大環(huán)內酯類藥物。但是我們目前的臨床檢驗手段并不能完全鑒別哪些病人的病因學是以變態(tài)反響為主，哪些病人有或者沒有細菌生物膜的參與，為此只能依據(jù)閱歷猜測。變態(tài)反響主要參與的炎性介質是IL-4,5.引起組織間隙水腫導致鼻堵塞，為此局部糖皮質激素對改善鼻塞的作用比較明顯。而炎癥多為IL-1,6,8，中性粒細胞細胞趨化和彈性蛋白酶增加導致的分泌物增多，因此大環(huán)內酯藥物對于削減炎性分泌物效果更佳。既然我們已經明確雙途徑抗炎的重要性，那么無論從標準治療方法，爭取最好的治療效果，縮短治療周期和削減治療費用〔假設一種藥物治療效果不抱負，照舊需要追加雙途徑抗炎治療〕幾個方面來說，都應當盡可能地說服患者在第一次接觸治療時，就選擇標準化的治療并堅持三個月以上，這需要對患者做大的丈二和尚摸不著頭腦。具體交代病情和治療方法，治療目的，爭取得到病人的理解和協(xié)作，解決病人的依從性問題，其實這就是我們醫(yī)生的責任。大環(huán)內酯類藥有多種，CPOS-2023為什么只推舉使用十四元環(huán)?〔程雷〕慢性鼻-〔〔Majima.AmJMed,2023另外，從藥代動力學來看，大環(huán)內酯類藥物中克拉霉素的生物利用度好、血漿半衰期適中7～8，適宜于3個月以上長期用藥。而十五元環(huán)大環(huán)內酯藥物〔如阿奇霉素〕半衰期過長，為35-48小時，長期應用會造成體內蓄積。十六元環(huán)大環(huán)內酯藥物〔如麥迪霉素〕對炎性細胞因子沒有抑制作用，因此也不適合使用。CPOS-2023提出的小劑量、長期大環(huán)內酯藥物治療的具體方法？〔周兵〕依據(jù)現(xiàn)有的具有循證根底的文獻爭論，針對慢性鼻鼻竇炎伴或不伴鼻息肉，CPOS-2023提出了小劑量和長期大環(huán)內酯類〔十四元環(huán)〕藥物治療。所謂小劑量是指承受常規(guī)治療量的一半〔半量霉素〔克拉仙〕250mg13個月以上。其他同類藥物在治療鼻竇炎的時候，藥物的劑量選1224周或更長，療效更穩(wěn)定，尤其是頑固性或復發(fā)鼻竇炎。長期使用小劑量大環(huán)內酯藥物會否引起腸道菌群失調和耐藥性增加？〔許庚〕目前還沒有這方面的具體爭論報告，理論上認為長期使用抗生素將引起菌群紊亂以及耐藥性增加。日500mg8139例使用克拉霉素的病人鼻腔攜帶的金黃色葡萄球菌與142例勸慰劑的比照組進展了比較，結果說明試驗組的金葡菌被顯著抑制，而治療前試驗組與比照組沒有差異。在另外一組同樣劑量和時間的對口咽流感嗜血桿菌的觀看中，143例試驗147例勸慰劑比照組沒有發(fā)生有意義的差異。關于耐藥性的爭論，承受抑菌劑量的克拉霉素和羅紅霉素連續(xù)8周，觀看小鼠腸道五中常見細菌的耐藥另外兩種：大腸桿菌和優(yōu)桿菌屬則未發(fā)生耐藥。依據(jù)上述長期抑菌劑量的爭論結果推想，假設削減劑量，其抑菌和增加耐藥的可能性將會減低，需要進一步臨床爭論和觀看。長期使用小劑量大環(huán)內酯藥物的安全性問題〔胃腸道問題、轉氨酶上升、繼發(fā)真菌感染〕？〔周兵〕12周以上，被問及最多的固然是藥物的安全性問題。14元環(huán)大環(huán)內酯類藥物的代謝是通過肝臟進展的，極少數(shù)人服用后會消滅肝臟轉氨酶的增高，有時和劑量無關。這種肝功的特別有可能比較嚴峻，但卻是可逆的。固然，既然打算承受長期口服小劑量大環(huán)內酯類治療方法，定期檢查肝功是必要的。比較多的不良反響時胃腸道不適，如惡心、腹瀉等。避開或預防消滅胃腸道不適的方法，可以承受多飲酸奶的方法，補充腸道必要的乳酸菌。繼發(fā)真菌感染尚無嚴峻病例報告，盡管服藥后可以消滅短暫腸道或口咽部細菌的耐藥及口腔念珠菌病等問題，但停藥后，這種問題會漸漸消逝。依據(jù)《中國藥典》的介紹，十四元環(huán)大環(huán)內酯藥物中，紅霉素的副作用最高5-30，羅紅霉素次之>4,克拉霉素最低〔<3。固然藥物的生產質量〔藥物有效成分，雜質含有率〕顯得格外重要。我國相關政策規(guī)定抗生素使用不能超過一個月，如何理解超過三個月的大環(huán)內酯藥物治療？〔周兵〕確實，依據(jù)傳統(tǒng)生疏，大環(huán)內酯類藥物屬于抗菌藥，假設依據(jù)衛(wèi)生部相關政策，使用該藥物超過三個月就明顯違規(guī)了。但需要指出的是，目前，大環(huán)內酯類〔主要指14元環(huán)〕藥物由于其被覺察具有良好的他的“身份”已然發(fā)生了變化，即應當把他看做是一種抗炎藥物。在CPOS2023中，就明確底把大環(huán)內酯類〔14元環(huán)〕藥物，列入抗炎藥物行列，而作為推舉治療鼻鼻竇炎的藥物，因此，也就不難理解，三個月的療程，是抗炎過程的需要，換言之，不能套用抗生素的使用規(guī)定。十四元環(huán)大環(huán)內酯藥物有多種，如何評定、選擇及有何依據(jù)？〔許庚〕常用十四元環(huán)大環(huán)內酯藥物有三種：紅霉素、羅紅霉素、克拉霉素。與大環(huán)內酯藥物小劑量、長期應用親熱相關的幾個指標如下〔1〕生物利用度〔〕蛋白結合率〔3〕組織分布與濃度〔4〕〔5〕副作用。依據(jù)《中國藥典》的資料，三種十四元環(huán)大環(huán)內酯藥物藥物的藥理學指標如下；種類生物利用度血漿半衰期〔小時〕蛋白結合率〔%〕分布部位副作用紅霉素301.4-2.070-90肝、膽、脾肺、腎5-30羅紅霉素70-808.4-15.596扁桃體、鼻黏膜、前列腺>4克拉霉素557-842.5鼻黏膜、扁桃體、肺2-3從表中可以看出，紅霉素生物利用度低，半衰期太短，不在鼻腔鼻竇分布，副作用也比較高，因此不適合使用。羅紅霉素和克拉霉素是比較好的選擇。