肝癌診療規(guī)范肝癌靶區(qū)勾畫原則及放療進展

肝癌診療規(guī)范放射治療靶區(qū)勾畫原則及進展

解放軍302醫(yī)院腫瘤放射治療中心李玉2014年4月2日

世界衛(wèi)生組織(WHO)在2014年2月3日發(fā)表了《全球癌癥報告2014》，研究稱2012年全球癌癥患者和死亡病例都在令人不安地增加，新增癌癥病例有近一半出現(xiàn)在亞洲，其中大部分在中國。

2012年，中國新增癌癥病例高居第一位。在肝、食道、胃和肺等4種惡性腫瘤中，中國新增病例和死亡人數(shù)均居世界首位。背景資料2014全球癌癥報告

2012年全世界共新增1400萬癌癥病例并有820萬人死亡。其中，中國新增307萬癌癥患者并造成約220萬人死亡，分別占全球總量的21.9%和26.8%。2014全球癌癥報告我國腫瘤登記地區(qū)惡性腫瘤發(fā)病率肝癌位于第4位我國肝癌發(fā)病現(xiàn)狀我國腫瘤登記地區(qū)惡性腫瘤死亡率肝癌位于第2位我國肝癌死亡現(xiàn)狀我國肝癌患者的肝病背景C期53.9%

B期27.1%

D期2.6%

A期15.3%

我國肝癌患者的BCLC分期情況*數(shù)據(jù)來源于2008-2009中國肝癌特征和治療分析調(diào)研確診時,大多數(shù)HCC患者已達BCLC中晚期（80%）78%的HCC患者伴有肝臟疾?。ㄒ砸腋螢橹鳎┲袊伟┗颊叩呐R床特征

目前對原發(fā)性肝癌的治療仍以外科手術(shù)治療為主要手段，但手術(shù)切除只占有20%左右，根治性切除可是5年生存率達到50%，但這些都是高選擇的病人。術(shù)后3年復(fù)發(fā)率為40%-50%，5年轉(zhuǎn)移及復(fù)發(fā)率在60%-70%左右。肝癌5年生存率發(fā)達國家為6%，發(fā)展中國家為5%。SurgOncol.2007,141(5):589-587.ShimadaK,[J]AnnSurgOncol.2007,14(8),2337-2347.

肝癌治療現(xiàn)狀

《原發(fā)性肝癌診療規(guī)范（2011年版）》《美國國家綜合癌癥網(wǎng)（NCCN）肝癌臨床實踐指南》《美國肝病研究協(xié)會（AASLD）肝癌臨床治療指南》《歐洲（EASL-EORTC）肝癌臨床實踐指南》《巴塞羅那（BCLC）肝癌分期和治療策略》《亞太肝病學(xué)會（APASL）肝癌治療指南》《日本肝臟病學(xué)會（JSH）共識肝癌治療策略》

因為肝癌的復(fù)雜性，眾多治療指南沒有一個能符合我國國情，所以不能被我國完全接受。為規(guī)范我國原發(fā)性肝癌的臨床診療行為，進一步提高肝癌的總體療效和改善患者的預(yù)后，衛(wèi)生部組織專家經(jīng)過認真的研究和討論，2011年9月制定并頒布了《原發(fā)性肝癌診療規(guī)范（2011年版）》。肝癌病因和發(fā)病機理：

肝炎病毒感染和肝硬化

霉菌及其毒素

亞硝胺類化合物、酒精等寄生蟲感染、藻類

遺傳因素

§病毒性肝炎：肝癌患者中約有1/3有慢性肝炎史肝癌高發(fā)區(qū)人群HBsAg陽性率>低發(fā)肝癌患者血清HBV標志物陽性率達90%免疫組化法示肝癌細胞中有HBsAg存在HBVDNA序列可整合到宿主肝細胞的DNA中HBV的X基因可改變肝細胞基因的表達HCV與肝癌發(fā)病密切相關(guān)

肝炎病毒是促癌因素之一§肝硬化

肝癌患者合并肝硬化占50~90%；肝癌合并乙肝后肝硬化的類型－大結(jié)節(jié)性肝硬化肝硬化發(fā)展為肝癌－10-20％左右惡變的原因：壞死－增生－不典型性增生－肝細胞癌§黃曲霉毒素代謝產(chǎn)物黃曲霉毒素B1有強烈致癌作用－動物實驗§化學(xué)物質(zhì)：苯并芘、六氯芘、氯仿、亞硝胺類、偶氮芥類、酒精、有機氯農(nóng)藥§寄生蟲：肝吸蟲?。懝芗毎?/p>

多種因素協(xié)同作用，肝炎病毒為主病理小癌型直徑<3cm不超過2個瘤結(jié)節(jié)，界限清楚

結(jié)節(jié)型直徑<5cm直徑大小不等呈多個散在的圓形、橢圓型結(jié)節(jié)巨塊型直徑>5cm單塊、多塊或融合的巨大實體腫塊彌漫型

癌結(jié)節(jié)極小或無明顯結(jié)節(jié)，癌組織彌漫分布大體形態(tài)分類細胞分型

肝細胞型：占90%，由肝細胞發(fā)展而來

膽管細胞型：少見，由膽管上皮細胞發(fā)展而來

混合型：更少見，癌細胞呈過渡形態(tài)病理1．血行轉(zhuǎn)移

肝內(nèi)轉(zhuǎn)移：最早、最常見，門脈癌栓

肝外轉(zhuǎn)移：肺最多見，次之腎上腺、骨、主動脈旁淋巴結(jié)、腦等2．淋巴轉(zhuǎn)移：肝門淋巴結(jié)最多，胰、脾、主動脈旁、鎖骨上3．種植轉(zhuǎn)移：少見，腹膜、橫膈、盆腔轉(zhuǎn)移途徑肝臟腫瘤向外播撒肺47%淋巴結(jié)30%腦2%骨11%腹膜17%腹腔臟器19%腎上腺13%肝癌腦轉(zhuǎn)移

肝癌腦轉(zhuǎn)移率雖然非常低，國外1916例尸檢報告肝癌腦轉(zhuǎn)移率為2%，文獻統(tǒng)計肝癌腦轉(zhuǎn)移率為0.6%。其它部位腫瘤肝轉(zhuǎn)移結(jié)、直腸36.5%肺43%乳腺5%~15%胃13.5%~30%食管23%婦科21%鼻咽原發(fā)性肝癌的篩查監(jiān)測及診斷

我國肝癌發(fā)病病因復(fù)雜，主要有肝炎病毒感染，由于肝癌的早期診斷對于有效治療和長期生存至關(guān)重要,因此,

肝癌的早期篩查和早期監(jiān)測尤為重要。常規(guī)監(jiān)測篩查指標主要包括血清甲胎蛋白(alpha-fetoprotein，AFP)和肝臟超聲檢查(US)。對于≥40歲的男性或≥50歲女性，具有HBV和/或HCV感染，嗜酒、合并糖尿病以及有肝癌家族史的高危人群，一般是每隔6個月進行一次檢查。2010版AASLD指南不將AFP作為篩查指標，歐美學(xué)者認為AFP的敏感性和特異性不高。但我國HCC與HBV感染有關(guān)，與西方國家多為HCV、酒精和代謝性因素不同。仍將AFP作為常規(guī)監(jiān)測篩查的指標。

標準仍以病理學(xué)診斷為診斷金標準，國內(nèi)外公認的所有實體腫瘤中，惟有HCC可采用臨床診斷標準。同時滿足以下條件中的1+2(1)兩項或者1+2(2)+3三項時，可確立HCC。

1．具有肝硬化以及HBV（或）HCV感染的證據(jù)。

2．典型HCC影像學(xué)特征：CT和（或）MRI檢查顯示肝臟占位在動脈期快速不均質(zhì)血管強化，而靜脈期或延遲期快速洗脫。(1)如果肝臟占位直徑≥2cm，CT和MRI兩項影像學(xué)檢查中有一項顯示肝臟占位具有上述肝癌的特征，即可診斷HCC；(2)如果肝臟占位直徑為1-2cm，則需要CT和MRI兩項影像學(xué)檢查都顯示肝臟占位具有上述肝癌的特征，方可診斷HCC。

3．血清AFP≥400ug/L持續(xù)1個月或≥200ug/L持續(xù)2個月，并排除其他原因引起的AFP升高，包括妊娠、生殖系胚胎源性腫瘤、活動性肝病及繼發(fā)性肝癌等。盡管制定了HCC臨床診斷標準，但由于疾病的多樣性和不確定性，臨床上具體病例仍需仔細鑒別、嚴密追蹤或建議做選擇性肝動脈造影或進行肝穿刺活檢

診斷慢性肝病和/或肝硬化患者直徑<1cm直徑>1cm每3月復(fù)查保持不變病灶增大影像改變多排增強CT/MRI肝穿活檢和/或DSA隨訪發(fā)現(xiàn)結(jié)節(jié)無結(jié)節(jié)AFP(+)AFP(-）增強CT或MRI≥2cm1種檢查典型影像1-2cm2種檢查無典型影像AFP(-)AFP(+)明確不確定排除診斷HCC非典型結(jié)節(jié)典型結(jié)節(jié)無結(jié)節(jié)AFP+影像隨訪按病灶大小進入隨訪或其他診斷流程

原發(fā)性肝癌診斷流程原發(fā)性肝癌診斷流程中可以看出：CTMRDSA相互結(jié)合效果更佳明確肝癌局部治療手術(shù)治療非手術(shù)治療放射治療化療激素治療免疫療法分子靶向治療肝癌系統(tǒng)治療

肝癌治療綜合系統(tǒng)治療是肝癌治療的趨勢

我國HCC患者發(fā)現(xiàn)時多為中晚期，多有慢性肝病的背景。單一手術(shù)或其他治療難以解決所有問題，有必要采取多學(xué)科綜合治療。肝癌的治療已由原來的單一治療步入了多學(xué)科綜合系統(tǒng)治療，治療趨勢一定會大大提高我國原發(fā)性肝癌患者長期生存率，降低病死率。如一直以來，外科大夫?qū)Ω闻K腫瘤個個以手術(shù)切除為首選，現(xiàn)在經(jīng)過對患者進行綜合的評價和客觀的分析，包括腫瘤的大小、數(shù)目以及有沒有遠處器官的轉(zhuǎn)移和患者的全身情況等，手術(shù)治療已成為肝癌綜合治療方法中的選擇之一。肝癌治療確診HCCPS3-4或Child-PughCPS0-2且Child-PughA-B對癥支持治療肝外轉(zhuǎn)移或侵犯血管TACE/放療/化療/靶向治療無肝外轉(zhuǎn)移無血管侵犯腫瘤數(shù)目≥4個腫瘤數(shù)目1-3個TACE/手術(shù)/消融治療手術(shù)/TACE/消融治療其中單發(fā)≤5cm/多發(fā)最大≤3cm且無血管及淋巴結(jié)侵犯者可行肝移植肝癌多學(xué)科綜合治療模式建議肝切術(shù)后生存率自90年代以來未有明顯提高60年代至90年代，肝癌手術(shù)治療后生存率明顯提高，但90年代至今，盡管診斷、治療、手術(shù)技術(shù)等均有改善，但患者的生存率卻未有明顯進步1998-20081988-19971978-19871968-197701224364860728496108120生存時間（月）020406080100術(shù)后累積生存率（%）復(fù)旦大學(xué)中山醫(yī)院數(shù)據(jù)手術(shù)療效肝移植術(shù)后可提高生存率，但復(fù)發(fā)率高也不容小視5年生存率達65%-78%DFS:無疾病生存期；LDLT:活體肝移植；DDLT：尸體肝移植；﹡P<0.05MelloulE,etal.SeminOncol.2012;39(4):510-21.肝移植療效2002年的香港及巴塞羅那研究

奠定TACE成為中期肝癌標準治療的基礎(chǔ)3年總體生存率：262–29%1持續(xù)客觀有效率（3-6個月）：351–39%2化療栓塞組對照組化療栓塞組對照組100806040200p<0.0091p=0.0022生存率(%)生存率(%)隨機分組(月份)巴塞羅那香港1.LlovetJM,etal.Lancet.2002;359:1734-9.2.LoC-M,etal.Hepatology.2002;35:1164-71.1008060402000122436486061812302436042介入治療2002年巴薩羅那分期奠定了介入治療在肝癌中的地位

遠期療效有限5年生存率欠佳

達不到臨床治愈

只針對局部的治療措施

難以栓塞腫瘤的全部供血血管引起的腫瘤缺血會反饋刺激腫

瘤血管的進一步生長治療后VEGF水平的升高影響HCC預(yù)后介入治療射頻消融(RFA)微波消融(MWA)冷凍治療（Cryoablation）高功率超聲聚焦消融(HIFU)無水乙醇注射治療(PEI)原發(fā)性肝癌診療規(guī)范(2011年版)消融治療總生存率：射頻消融與手術(shù)切除接近MinamiY,etal.IntJHepatol.2011;104685.Epub2011May11.射頻消融后局部復(fù)發(fā)率1.7%-41%MinamiY,etal.IntJHepatol.2011;104685.Epub2011May11.以上數(shù)據(jù)都是高選擇符合適應(yīng)癥的患者療效，然而真正實際療效由于適應(yīng)癥把握的不當，遠遠達不到數(shù)據(jù)所報。消融治療

適應(yīng)癥不嚴消融治療技術(shù)的毀滅2012EASL指南（歐洲肝臟病研究協(xié)會）：

不推薦采用系統(tǒng)化療藥物治療肝癌EASL-EORTCclinicalpracticeguidelines:managementofhepatocellularcarcinoma.JHepatol.2012;56(4):908-43.肝癌化療EACH研究：FOLFOX4方案*對比多柔比星治療晚期HCC的隨機、開放、多中心Ⅲ期臨床研究OS：總生存期；TTP：至腫瘤進展時間*FOLFOX4方案：奧沙利鉑+5-氟尿嘧啶+亞葉酸鈣

OinS,etal.JClinOncol.2010;28(15s):(suppl;abstr4008).FOLFOX4方案優(yōu)于多柔比星方案化療研究最新進展—EACH研究FOLFOX4方案優(yōu)于多柔比星方案1.GigliaJL,etal.CancerControl.2010;17(2):120-9.2.NowakA,etal.CochraneDatabaseSystRev.2004;(3):CD001024.3.BeckerG,etal.Hepatology.2007;45(1):9-15.支持他莫昔芬組支持對照組*安慰劑或無治療總體效應(yīng)檢測：Z=0.86(P=0.39)異質(zhì)性：Chi2=1214,df=9(P=0.21);I2=26%激素治療—未證實獲益

目前，在HCC中常用的有干擾素和樹突狀細胞1.GigliaJL,etal.CancerControl.2010;17(2):120-9.2.ThomasMB,etal.AnnSurgOncol.2008;15(4):1008-14..

免疫療法—探索中

AlejandroF,MariaER,CarlosR,etal.SeminLiverDis.2010;30:61-74.BCLC分期和治療策略(2010)消融術(shù)0期

PST0,Child–PughA級極早期（0）

1HCC<2cm

原位癌早期(A)1個HCC或3個結(jié)節(jié)

<3cm，PST0晚期(C)

門脈侵犯，

N1,M1,PST1–2終末期(D)肝移植TACE手術(shù)切除根治療法姑息療法相關(guān)疾病有無3個結(jié)節(jié)≤3cm升高正常1個HCC門脈壓力/膽紅素D期

PST>2,Child–PughC級HCC中期(B)多結(jié)節(jié)，

PST0A–C期

PST0–2,Child–PughA–B級索拉非尼靶向藥物BCLC分期和治療策略(2010)

——推薦索拉非尼作為晚期HCC標準治療

盡管索拉菲尼在肝癌的治療中備受關(guān)注，但仍不能滿足亞太地區(qū)的需求。多數(shù)患者由于藥物成本及副作用，無法使用索拉菲尼進行治療。研究表明：服用索拉菲尼，100%出現(xiàn)毒副作用，72、5%因毒副作用減少索拉菲尼用量，41%因毒副作用永久停止服用。停藥原因分別是手足綜合征、血小板降低、高血壓、低磷血癥、中性粒細胞減少。EurJCancer,2011,47:2117-2127由于肝癌的惡性程度高，進展迅速，對于不能手術(shù)切除的原發(fā)性肝癌目前尚沒有具明顯優(yōu)勢的治療手段，需要包括放療在內(nèi)的多學(xué)科綜合治療體系共同應(yīng)對放療與手術(shù)、放療與TACE、以及放療與系統(tǒng)性藥物的結(jié)合已成為治療原發(fā)性肝癌肝內(nèi)或肝外病灶的重要組成部分衛(wèi)生部原發(fā)性肝癌放射治療規(guī)范2011

肝癌放射治療

隨著科學(xué)技術(shù)及對肝臟的認識的發(fā)展，肝癌放射治療在最近10年得到重新肯定，治療療效已經(jīng)得到業(yè)內(nèi)認可，并作為中晚期患者的治療手段，在原發(fā)性肝癌診治指南中得到推薦，估計有65%的原發(fā)性肝癌患者在某一階段需要放射治療。

放射治療放療是惡性腫瘤的基本治療手段之一20世紀90年代以前，由于放療的效果差，且對肝臟損傷也大，因此HCC患者較少進行放療90年代中期之后，現(xiàn)代精確放療技術(shù)的發(fā)展，出現(xiàn)了三維適形放療（3DCRT）、調(diào)強適形放療（IMRT）和立體定向放療（SBRT）等技術(shù)。為放療治療肝癌提供了新的機會國內(nèi)、外學(xué)者已經(jīng)陸續(xù)報告采用現(xiàn)代精確放療技術(shù)治療不能手術(shù)切除、經(jīng)過選擇的HCC患者，放療后3年生存率可達25%～30%自1956年Ariel應(yīng)用外照射治療肝癌至今已50多年歷史放射治療技術(shù)經(jīng)歷了全肝照射、局部照射、全肝移動條照射等不同的過程肝臟被認為是放射治療“禁區(qū)”。全肝的放射耐受劑量一般不超過30Gy同中心放療

RA全肝大野照射RA全肝移動條照射實際上肝癌屬于放射敏感腫瘤，敏感性相當于低分化鱗癌（如鼻咽癌）隨著CT的普及，電腦處理圖像技術(shù)突飛猛進，放射治療設(shè)備和影像學(xué)的進步，精確放療成為可能三維適形放療（3D-CRT）是應(yīng)用最為廣泛的立體定向放療系統(tǒng)，通過共面或非共面高能射線束入射形狀的調(diào)整，形成與靶區(qū)三維空間形狀相符合的劑量分布，此技術(shù)可減少正常肝組織損傷，同時提升腫瘤劑量，目前已得到普遍認可。一般認為，下述肝癌患者可考慮放療：腫瘤局限，因肝功能不佳不能進行手術(shù)切除或腫瘤位于重要解剖結(jié)構(gòu)，在技術(shù)上無法切除或患者拒絕手術(shù)另外,對已發(fā)生遠處轉(zhuǎn)移的患者有時可行姑息治療，以控制疼痛或緩解壓迫等主要適用于下列情況：一般情況好，如KPS≥70分，肝功能Child-PughA級，單個病灶手術(shù)后有殘留病灶者需要肝臟局部腫瘤處理，否則會產(chǎn)生嚴重的并發(fā)癥，如肝門的梗阻，