藥物臨床試驗(yàn)質(zhì)量管理規(guī)范

藥物臨床試驗(yàn)質(zhì)量管理規(guī)范（GCP）

培訓(xùn)班學(xué)習(xí)匯報(bào)主講：鄭衛(wèi)紅主要內(nèi)容：1、藥品臨床研究的監(jiān)管規(guī)范2、藥品臨床試驗(yàn)的分期3、GCP的核心和基本原則4、與臨床試驗(yàn)相關(guān)的部門及其職責(zé)5、臨床試驗(yàn)中存在的主要問(wèn)題6、臨床試驗(yàn)流程圖藥品臨床研究的監(jiān)管規(guī)范《中華人民共和國(guó)藥品管理法》《藥品臨床試驗(yàn)質(zhì)量管理規(guī)范》（GCP）《藥品非臨床研究質(zhì)量管理規(guī)范》（GLP）《藥品研究實(shí)驗(yàn)記錄暫行規(guī)定》《藥品研究和申報(bào)注冊(cè)違規(guī)處理辦法》《藥品研究機(jī)構(gòu)登記備案管理辦法》（現(xiàn)備案2000家）《藥品臨床研究若干規(guī)定》《藥物臨床試驗(yàn)機(jī)構(gòu)資格認(rèn)定辦法》（待發(fā)布）《藥品安全性評(píng)價(jià)機(jī)構(gòu)資格認(rèn)定辦法》（待發(fā)布）藥品臨床試驗(yàn)的分期：分四期（I、II、III、IV期）

I期臨床試驗(yàn)（n=20-30例，健康志愿者或病人）初步的臨床藥理學(xué)及人體安全性評(píng)價(jià)試驗(yàn)。在人體上進(jìn)行新藥研究的起始期，為制定給藥方案提供依據(jù)。1、耐受性Tolerance2、藥代動(dòng)力學(xué)Pharmacokinetics3、生物利用度和生物等效性Bioavailibility/BioequivalenceII期臨床試驗(yàn)（n>100對(duì)，患者）多中心隨機(jī)盲法對(duì)照臨床試驗(yàn)，對(duì)新藥有效性、安全性作出初步評(píng)價(jià)，推薦臨床給藥劑量。III期臨床試驗(yàn)（試驗(yàn)組>300例，患者）擴(kuò)大的多中心臨床試驗(yàn)。應(yīng)遵循隨機(jī)對(duì)照雙盲原則，進(jìn)一步評(píng)價(jià)有效性、安全性。IV期臨床試驗(yàn)（n>2000例，患者）新藥上市后監(jiān)測(cè)。在廣泛使用條件下考察療效和不良反應(yīng)（注意罕見(jiàn)不良反應(yīng)）。GCP的核心：1、充分保護(hù)受試者的權(quán)益和保障其安全。

（倫理性）2、試驗(yàn)資料完整、準(zhǔn)確、公正、結(jié)果科學(xué)可靠。（科學(xué)性）GCP的基本原則：1、臨床試驗(yàn)必須遵循倫理原則，符合《赫爾辛基宣言》、GCP及遵守藥品管理的法規(guī)法則。2、在試驗(yàn)前，必須周密考慮該試驗(yàn)治療效果和可能產(chǎn)生的危害，預(yù)期的受益應(yīng)超過(guò)可能出現(xiàn)的危害。選擇臨床試驗(yàn)方法必須符合科學(xué)和倫理要求。GCP的基本原則：3、受試者的權(quán)益、安全應(yīng)受到最大程度的保護(hù)。保護(hù)受試者的隱私權(quán)。4、進(jìn)行藥品臨床試驗(yàn)必須有充分的臨床前和臨床資料作為科學(xué)依據(jù)。GCP的基本原則：5、臨床試驗(yàn)必須具有科學(xué)性，試驗(yàn)方案應(yīng)具有詳細(xì)的規(guī)定和描寫。6、臨床試驗(yàn)必須遵循方案實(shí)施，該方案必須經(jīng)倫理委員會(huì)批準(zhǔn)。受試者應(yīng)在參加臨床試驗(yàn)前簽署知情同意書。應(yīng)給受試者提供醫(yī)療關(guān)愛(ài)。（權(quán)衡利弊）GCP的基本原則：7、研究者都應(yīng)具備承擔(dān)該項(xiàng)臨床試驗(yàn)的專業(yè)特長(zhǎng)、資格和能力。8、所有臨床試驗(yàn)文件應(yīng)完整記錄、處理及保存。歸納起來(lái)保護(hù)受試者保證科學(xué)性與臨床試驗(yàn)相關(guān)的部門有：申辦者研究者倫理委員會(huì)SFDA/SDA受試者研究者的職責(zé)1、主要研究者的資格：1）合法的行醫(yī)資格2）具有試驗(yàn)方案中要求的專業(yè)知識(shí)經(jīng)驗(yàn)或得到有經(jīng)驗(yàn)的研究者指導(dǎo)。3）熟悉臨床試驗(yàn)的有關(guān)資料與文獻(xiàn)4）所在醫(yī)院具有充足的人力和設(shè)備（有好的團(tuán)隊(duì)）5）熟悉GCP、遵守國(guó)家有關(guān)法律、法規(guī)和道德規(guī)范。研究者的職責(zé)2、與申辦者共同簽署臨床試驗(yàn)方案，并嚴(yán)格按方案和本規(guī)定執(zhí)行。3、研究者應(yīng)獲得倫理委員會(huì)的書面批準(zhǔn)。4、有良好醫(yī)療設(shè)備、實(shí)驗(yàn)室設(shè)備、人員配備的醫(yī)療機(jī)構(gòu)。5、獲得臨床研究批準(zhǔn)，保證在規(guī)定時(shí)間內(nèi)完成臨床實(shí)驗(yàn)。研究者的職責(zé)6、確保有足夠數(shù)量并符合方案入選標(biāo)準(zhǔn)的受試者進(jìn)入臨床試驗(yàn)。（確定納入、排除標(biāo)準(zhǔn)。尤其是排除標(biāo)準(zhǔn)不能漏）7、如方案不符合客觀規(guī)律則進(jìn)行修訂，但修訂后的方案必須經(jīng)倫理委員會(huì)批準(zhǔn)后方能執(zhí)行。8、了解并熟悉試驗(yàn)用藥的性質(zhì)、作用、療效和安全性。9、確保試驗(yàn)協(xié)作者熟知試驗(yàn)相關(guān)信息。研究者的職責(zé)10、應(yīng)向受試者說(shuō)明有關(guān)臨床試驗(yàn)的詳細(xì)情況，并獲得知情同意書。11、負(fù)責(zé)作出與臨床試驗(yàn)相關(guān)的醫(yī)療決定，保證受試者出現(xiàn)的不良事件得到適當(dāng)?shù)闹委煛?2、保證受試者安全，及時(shí)報(bào)告嚴(yán)重不良事件，并采取適當(dāng)?shù)闹委煷胧?。（區(qū)別不良事件和藥品不良反應(yīng)）研究者的職責(zé)13、在試驗(yàn)文件上簽名，以確保將數(shù)據(jù)準(zhǔn)確、完整、及時(shí)、合法地記錄在病例報(bào)告表（CRF）中。14、CRF的任何信息均有原始資料支持。15、任何改動(dòng)，均有日期、簽名和解釋。16、相關(guān)文件避免損毀，需保存上市后5年。研究者的職責(zé)17、接受申辦者派遣的監(jiān)查員和稽查員的監(jiān)查及藥品監(jiān)督部門的稽查和視察。18、與申辦者商定有關(guān)臨床試驗(yàn)的費(fèi)用，并在合同中寫明。19、試驗(yàn)完成后，必須寫出總結(jié)報(bào)告，簽名并注明日期送申辦者。研究者的職責(zé)20、提前終止或暫停一項(xiàng)臨床試驗(yàn)必須通知受試者、申辦者、倫理委員會(huì)和國(guó)家藥品監(jiān)督管理局，并闡明理由。文件記錄非常重要，沒(méi)有記錄=沒(méi)有做但耗時(shí)耗力，因此，記錄需要人力和團(tuán)隊(duì)申辦者的職責(zé)定義：發(fā)起一項(xiàng)臨床試驗(yàn)，并對(duì)該試驗(yàn)的啟動(dòng)、管理、財(cái)務(wù)和監(jiān)查負(fù)責(zé)的公司、機(jī)構(gòu)和組織。申辦者的職責(zé)1、負(fù)責(zé)發(fā)起、申請(qǐng)、組織、監(jiān)查和稽查一項(xiàng)臨床試驗(yàn)，并提供試驗(yàn)經(jīng)費(fèi)。2、選擇臨床試驗(yàn)的機(jī)構(gòu)和研究者，認(rèn)可其資格及條件以保證試驗(yàn)的完成。3、提供研究者手冊(cè)，內(nèi)容包括試驗(yàn)藥物的化學(xué)、藥學(xué)、毒理學(xué)、藥理學(xué)、臨床資料和數(shù)據(jù)（以前的和進(jìn)行的）。申辦者的職責(zé)4、獲得SDA臨床試驗(yàn)和倫理委員會(huì)批文后開(kāi)始試驗(yàn)。5、與研究者共同設(shè)計(jì)方案，簽署雙方同意的試驗(yàn)方案及合同。6、提供試驗(yàn)用藥。7、指派監(jiān)查員，監(jiān)督試驗(yàn)的進(jìn)行。8、建立臨床試驗(yàn)的質(zhì)量控制和質(zhì)量保證體系。申辦者的職責(zé)9、與研究者共同迅速研究所發(fā)生的嚴(yán)重不良事件，采取必要的措施保證受試者的安全和權(quán)益，并及時(shí)向藥品監(jiān)督部門和衛(wèi)生行政部門報(bào)告，同時(shí)向涉及同一藥品的臨床試驗(yàn)的其它研究者通報(bào)不良事件。申辦者的職責(zé)10、對(duì)臨床試驗(yàn)中發(fā)生與試驗(yàn)相關(guān)的損害或死亡的受試者提供保險(xiǎn)，承擔(dān)治療的經(jīng)濟(jì)補(bǔ)償，也應(yīng)向研究者提供法律上與經(jīng)濟(jì)上的擔(dān)保，但醫(yī)療事故所致者除外。11、提前終止或暫停一項(xiàng)臨床試驗(yàn)必須通知研究者、倫理委員會(huì)和SDA，并說(shuō)明理由。申辦者的職責(zé)12、研究者不遵循方案或有關(guān)法規(guī)，申辦者應(yīng)指出以求糾正，如情況嚴(yán)重或堅(jiān)持不改，則應(yīng)終止研究者參加試驗(yàn)并向SDA報(bào)告。監(jiān)查員的職責(zé)1、是申辦者和研究者之間的主要聯(lián)系人。2、監(jiān)查的目的是為了保證臨床試驗(yàn)中受試者的權(quán)益受到保障，試驗(yàn)記錄與報(bào)告的數(shù)據(jù)準(zhǔn)確、完整無(wú)誤，保證試驗(yàn)遵循已批準(zhǔn)的方案和有關(guān)法規(guī)。監(jiān)查員工作內(nèi)容：1、確定研究單位及研究者2、確認(rèn)試驗(yàn)前受試者簽署知情同意書3、了解試驗(yàn)進(jìn)度4、確認(rèn)CRF與原始資料一致5、確認(rèn)不良事件記錄在案6、核實(shí)試驗(yàn)藥物是否按法規(guī)提供稽查（Audit）指由不直接涉及試驗(yàn)的人員所進(jìn)行的一種系統(tǒng)性檢查，以判定試驗(yàn)的實(shí)施、數(shù)據(jù)的記錄和分析是否與試驗(yàn)方案、藥品臨床試驗(yàn)管理規(guī)范與法規(guī)要求相符。倫理委員會(huì)成員組成：由1、醫(yī)學(xué)專業(yè)人員2、法律專家3、非醫(yī)務(wù)人員組成的獨(dú)立組織其職責(zé)為核查臨床試驗(yàn)方案及附件是否合乎道德，并為之提供公眾保證，確保受試者的安全、健康和權(quán)益受到保護(hù)。該委員會(huì)的組成和一切活動(dòng)不應(yīng)受臨床試驗(yàn)組織和實(shí)施者的干擾或影響。倫理委員會(huì)組成規(guī)定:至少有5人組成有不同性別的委員有從事非醫(yī)藥相關(guān)專業(yè)的工作者（法律專家）有來(lái)自其他單位的委員委員中參與臨床試驗(yàn)者不投票非委員專家不投票倫理委員會(huì)職責(zé)赫爾辛基宣言倫理委員會(huì)保護(hù)受試者的權(quán)益和安全知情同意書倫理委員會(huì)職責(zé)的基本要求1、保護(hù)受試者的權(quán)益，并確保試驗(yàn)的科學(xué)性和可靠性。2、確保臨床試驗(yàn)中的受試者的權(quán)益的公共保證3、確保倫理委員會(huì)組成和運(yùn)作無(wú)偏見(jiàn)4、工作應(yīng)相對(duì)獨(dú)立，不受任何參與試驗(yàn)者的影響。5、倫理委員會(huì)應(yīng)有其工作程序，所有會(huì)議及其決議應(yīng)有記錄。倫理委員會(huì)職責(zé)從保障受試者的角度嚴(yán)格審議方案。審議內(nèi)容有1、研究者的資格、經(jīng)驗(yàn)、是否有充分的時(shí)間參加審議試驗(yàn)要求。2、試驗(yàn)方案是否適當(dāng)，包括研究目的、受試者及其他人員可能遭受的風(fēng)險(xiǎn)和受益及試驗(yàn)設(shè)計(jì)的科學(xué)性。倫理委員會(huì)職責(zé)審議內(nèi)容有3、受試者入選方法、知情同意書是否完整易懂、獲取知情同意書方法是否適當(dāng)。4、受試者因參加臨床試驗(yàn)而受到損害甚至死亡時(shí)，給予治療或保險(xiǎn)措施。5、對(duì)試驗(yàn)方案提出的修正意見(jiàn)是否可接受。6、定期審查臨床試驗(yàn)進(jìn)行中受試者的風(fēng)險(xiǎn)程度。倫理委員會(huì)職責(zé)倫理委員會(huì)應(yīng)接到申請(qǐng)后盡快開(kāi)會(huì)，審閱討論、簽發(fā)書面意見(jiàn)，并附上出席會(huì)議委員名單、其專業(yè)及本人簽名。批文上應(yīng)附方案號(hào)及審閱文件。倫理委員會(huì)意見(jiàn)：同意不同意作需要的修正后同意終止或暫停已批準(zhǔn)的試驗(yàn)知情同意書（1）獲得知情同意書是研究者的責(zé)任。研究者應(yīng)遵從注冊(cè)法規(guī)、GCP、赫爾辛基宣言，在受試者試驗(yàn)開(kāi)始前獲得知情同意書。知情同意書應(yīng)獲得倫理委員會(huì)的書面批準(zhǔn)。當(dāng)任何新方案變更或影響受試者決定的信息，均需修訂。修訂版知情同意書應(yīng)經(jīng)倫理委員會(huì)書面批準(zhǔn)。應(yīng)通知受試者，并有記錄。知情同意書（2）受試者參加試驗(yàn)應(yīng)是自愿的，有權(quán)隨時(shí)退出試驗(yàn)而不會(huì)遭到歧視和報(bào)復(fù)，其醫(yī)療待遇與權(quán)益不受影響。提供給受試者的費(fèi)用要適當(dāng)。（能接受的價(jià)格，太高、太低都不好）必須讓受試者了解到，參加試驗(yàn)及在試驗(yàn)中的個(gè)人資料均屬保密。倫理委員會(huì)、SDA和申辦者的工作需要時(shí)，按規(guī)定可以查閱受試者的資料。知情同意書（3）告知試驗(yàn)?zāi)康?、過(guò)程與期限、檢查操作、受試者可能的受益和可能發(fā)生的風(fēng)險(xiǎn)，可能被分配到試驗(yàn)的不同組別。試驗(yàn)期間，受試者可隨時(shí)了解與其有關(guān)的信息資料。在獲得知情同意書前，研究者應(yīng)給予受試者或法定代理人足夠的時(shí)間了解試驗(yàn)的細(xì)節(jié)，并有機(jī)會(huì)獲得對(duì)試驗(yàn)質(zhì)疑的滿意回答。知情同意書（4）知情同意的過(guò)程應(yīng)采用受試者或其法定代理人能理解的語(yǔ)言和文字（不能用專業(yè)術(shù)語(yǔ)）。如發(fā)生與試驗(yàn)相關(guān)的損害，受試者可以獲得治療和適當(dāng)?shù)谋ｋU(xiǎn)補(bǔ)償。由受試者本人或其法定代理人在知情同意書上簽署姓名和時(shí)間，執(zhí)行知情同意過(guò)程的研究者亦應(yīng)簽署姓名和時(shí)間。知情同意書（5）受試者或其法定代理人均無(wú)閱讀能力時(shí)，整個(gè)過(guò)程需一名見(jiàn)證人在場(chǎng)，經(jīng)過(guò)仔細(xì)解釋知情同意書后，受試者親自簽字，不能代簽，見(jiàn)證人簽署姓名和時(shí)間。對(duì)無(wú)行為能力的受試者，如果倫理委員會(huì)原則上同意，研究者認(rèn)為受試者參加試驗(yàn)符合其本身利益時(shí)，則這些患者也可以進(jìn)入試驗(yàn)。同時(shí)應(yīng)由其法定監(jiān)護(hù)人簽署姓名和時(shí)間。知情同意書（6）如發(fā)現(xiàn)涉及試驗(yàn)用藥的重要新資料則必須將知情同意書作書面修改送倫理委員會(huì)批準(zhǔn)后，再次取得受試者同意。注冊(cè)法規(guī)部門的職責(zé)范圍：1、提供藥物研發(fā)的法定框架（制定時(shí)間表）2、保護(hù)受試者的權(quán)益和安全3、保障臨床試驗(yàn)設(shè)計(jì)的科學(xué)性4、提供醫(yī)藥工業(yè)和研究基地臨床試驗(yàn)和藥物研發(fā)的法律和科學(xué)建議。注冊(cè)法規(guī)部門的職責(zé)5、臨床試驗(yàn)方案的審核6、科學(xué)支持

法規(guī)部門應(yīng)有臨床試驗(yàn)方法學(xué)專家通常請(qǐng)臨床各學(xué)科、毒理、生物藥理和生物統(tǒng)計(jì)學(xué)專家與倫理委員會(huì)溝通注冊(cè)法規(guī)部門的職責(zé)7、不良事件/反應(yīng)報(bào)告制度的制定8、研究基地的視察

視察常規(guī)地、隨機(jī)或特殊理由研究者依從方案的程序和實(shí)施不良事件/反應(yīng)的報(bào)告視察稽查的資料違規(guī)國(guó)家法規(guī)部門應(yīng)制定報(bào)告和處理臨床試驗(yàn)中欺騙和舞弊違規(guī)的法規(guī)為了減少該類事件的發(fā)生，應(yīng)選擇合格的研究者參加臨床試驗(yàn)我國(guó)在1999/00/01頒布了《藥品研究和申報(bào)違規(guī)處理辦法》視察（Inspection）藥品監(jiān)督管理局對(duì)有關(guān)一項(xiàng)臨床試驗(yàn)文件、設(shè)施、記錄和其他方面進(jìn)行官方審閱，視察可以在試驗(yàn)單位、申辦者所在地或合同研究組織所在地進(jìn)行。常規(guī)視察視察有因視察被視察單位的選擇1、隨機(jī)選擇（各期臨床試驗(yàn)單位）2、受試者入選率過(guò)高或過(guò)低3、同時(shí)承擔(dān)過(guò)多的試驗(yàn)項(xiàng)目4、不正常的安全性和有效性的結(jié)果5、既往有不良記錄被視察單位的選擇6、監(jiān)查員提出了應(yīng)關(guān)注的問(wèn)題7、地理位置8、臨床試驗(yàn)超出其專業(yè)范圍內(nèi)9、臨床試驗(yàn)涉嫌違規(guī)視察重點(diǎn)1、倫理委員會(huì)意見(jiàn)/記錄2、知情同意書/知情同意過(guò)程3、對(duì)方案的依從/修改和調(diào)整4、準(zhǔn)確的受試者記錄5、試驗(yàn)資料的完整性6、監(jiān)查員對(duì)臨床試驗(yàn)過(guò)程的評(píng)價(jià)對(duì)申辦者的視察（申辦者研究文件、選擇研究者及CRF、研究藥物的質(zhì)量與管理）對(duì)研究者的視察（研究者文件、知情同意書內(nèi)容、對(duì)方案的依從性、對(duì)臨床試驗(yàn)現(xiàn)場(chǎng)的視察、CRF和原始資料、不良事件、統(tǒng)計(jì)與數(shù)據(jù)處理）臨床試驗(yàn)中存在的主要問(wèn)題1.申辦者和／或研究者對(duì)GCP缺少了解，不遵照GCP要求進(jìn)行設(shè)計(jì)和研究。2.無(wú)或未取得知情同意書3.未經(jīng)倫理委員會(huì)批準(zhǔn)即開(kāi)始臨床試驗(yàn)臨床試驗(yàn)中存在的主要問(wèn)題4.缺乏臨床試驗(yàn)統(tǒng)計(jì)專業(yè)人員5.方案中無(wú)試驗(yàn)樣本量計(jì)算依據(jù)6.不遵守隨機(jī)化原則和盲法要求7.臨床試驗(yàn)藥品無(wú)發(fā)放、回收，銷毀記錄臨床試驗(yàn)中存在的主要問(wèn)題8.出現(xiàn)失訪和中途退出者時(shí)隨意增補(bǔ)受試者9.不遵守試驗(yàn)方案10.記錄不準(zhǔn)確、缺失或隨意涂改，不能提供所需的原始文獻(xiàn)11.修改試驗(yàn)方案未獲倫理委員會(huì)批準(zhǔn)或未通知試驗(yàn)各方臨床試驗(yàn)中存在的主要問(wèn)題12.缺乏臨床試驗(yàn)質(zhì)量控制機(jī)制13.無(wú)臨床試驗(yàn)標(biāo)準(zhǔn)操作程序(SOP)14.試驗(yàn)結(jié)束后有關(guān)文件和原始資料不及時(shí)歸檔15.研究資料沒(méi)有價(jià)值16.試驗(yàn)地不合法17.臨床研究涉嫌違規(guī)處理原則不批準(zhǔn)或延遲批準(zhǔn)已批準(zhǔn)品種撤消文號(hào)對(duì)研究者/申辦者加以限制取消研究資格拒絕申請(qǐng)的理由：缺乏資料產(chǎn)品質(zhì)量不足安全危害方案設(shè)計(jì)欠科學(xué)不倫理促銷目的臨床試驗(yàn)的質(zhì)量控制與質(zhì)量保證臨床試驗(yàn)的質(zhì)量控制——SOP臨床試驗(yàn)SOP的實(shí)施——Monitor臨床試驗(yàn)的質(zhì)量保證——Audit臨床試驗(yàn)的監(jiān)督檢查——Inspection標(biāo)準(zhǔn)操作規(guī)程（SOP）的制定應(yīng)有詳細(xì)的操作步驟參試人員應(yīng)進(jìn)行相關(guān)的SOP的培訓(xùn)試驗(yàn)實(shí)施過(guò)程應(yīng)檢查SOP的執(zhí)行對(duì)不適用的SOP應(yīng)進(jìn)行修改或補(bǔ)充藥品臨床研究的監(jiān)管建立完善的藥品研究監(jiān)督管理體系制定臨床試驗(yàn)的政策和管理規(guī)定實(shí)施藥物臨床試驗(yàn)機(jī)構(gòu)資格認(rèn)定對(duì)藥品研究過(guò)程進(jìn)行視察和稽查建立藥品研究網(wǎng)絡(luò)化的動(dòng)態(tài)監(jiān)管系統(tǒng)加強(qiáng)對(duì)申辦者/研究者的培訓(xùn)進(jìn)一步完善法規(guī)體系及配套政策藥物研究與國(guó)際接軌臨床試驗(yàn)流程圖計(jì)劃階段撰寫方案摘要選擇研究者撰寫及完善方案/病例報(bào)告表試驗(yàn)前訪視倫理委員會(huì)批文/SDA批文試驗(yàn)藥物供應(yīng)啟動(dòng)訪視試驗(yàn)中訪視試驗(yàn)結(jié)束訪視收集病例報(bào)告表CRF數(shù)據(jù)錄入解決數(shù)據(jù)質(zhì)疑統(tǒng)計(jì)分析終版報(bào)告CostofDrugDevelopment$800,000,000/10years$8,000,000/Years$219,178/Day.$9,132/Hour$152/Minute$2.50/SecondAverageReviewis15months.Thus,costtocompaniesis:$8,000,000x1.25years=$10,000,000jc5)#TMExqib4)ZSLDwpia3(YRKDvoh92*XQJCung81&XPIBtmf80%WOHAtle7+$VOGzskd6+!UNFyrkc5-#TMFxqjb4)#SLEwpib3(ZRKDvoha2*YQJCvng91&XQIBumf81%WPHAtme70$VOHzsld6+$UNGyrkd5-!TMFyqjc4)#SLExpib3(ZSKDwoha3*YRJCvog92&XQJBunf81&WPIAtmf70%VOHAsle6+$VNGzrkd6-!UMFyqjc5)#TLExqib4(ZSLDwpha3(YRKCvoh92*XQJCung81&XPIBtmf80%WOHAtle7+$VNGzskd6-!UNFyrjc5-#TMExqjb4)ZSLEwpia3(ZRKDvoha2*YQJCvng91&XQIBumf81%WPHAtle70$VOGzsld6+!UNGyrkc5-!TMFxqjc4)#SLExpib3(ZSKDwoha3*YRJCvog92&XQIBunf81%WPIAtme70%VOHzsle6+$UNGzrkd5-!UMFyqjc5)#TLExqib4(ZSLDwpha3(YRKCvog92*XQJBung81&WPIBtmf70%WOHAsle7+$VNGzskd6-!UNFyrjc5-#TMExqjb4)ZSLDwpia3(YRKDvoh92*YQJCung91&XPIBumf80%WPHAtle70$VOGzsld6+!UNGyrkc5-!TMFxqjb4)#SLEwpib3(ZRKDwoha2*YRJCvng92&XQIBunf81%WPIAtme70%VOHzsle6+$UNGyrkd5-!TMFyqjc4)#TLExpib4(ZSKDwpha3*YRKCvog92*XQJBung81&WPIBtmf70%WOHAsle6+$VNGzrkd6-!UMFyrjc5)#TMExqib4)ZSLDwpia3(YRKDvoh92*YQJCung91&XPIBtmf80%WOHAtle7+$VOGzskd6+!UNFyrkc5-#TMFxqjb4)#SLEwpib3(ZRKDwoha2*YRJCvng91&XQIBumf81%WPHAtme70$VOHzsld6+$UNGyrkd5-!TMFyqjc4)#TLExpib4(ZSKDwoha3*YRJCvog92&XQJBunf81&WPIAtmf70%VOHAsia3(ZRKDvoha2*YQJCvng91&XQIBumf81%WPHAtme70$VOHzsld6+$UNGyrkd5-!TMFxqjc4)#SLExpib3(ZSKDwoha3*YRJCvog92&XQJBunf81&WPIAtmf70%VOHAsle6+$UNGzrkd5-!UMFyqjc5)#TLExqib4(ZSLDwpha3(YRKCvoh92*XQJCung81&XPIBtmf80%WOHAsle7+$VNGzskd6-!UNFyrjc5-#TMExqjb4)ZSLEwpia3(ZRKDvoha2*YQJCvng91&XPIBumf80%WPHAtle70$VOGzsld6+!UNGyrkc5-!TMFxqjc4)#SLExpib3(ZSKDwoha3*YRJCvng92&XQIBunf81%WPIAtme70%VOHzsle6+$UNGzrkd5-!UMFyqjc5)#TLExqib4(ZSKDwpha3*YRKCvog92*XQJBung81&WPIBtmf70%WOHAsle7+$VNGzskd6-!UNFyrjc5-#TMExqib4)ZSLDwpia3(YRKDvoh92*YQJCung91&XPIBumf80%WPHAtle70$VOGzsld6+!UNFyrkc5-#TMFxqjb4)#SLEwpib3(ZRKDwoha2*YRJCvng92&XQIBunf81%WPIAtme70%VOHzsld6+$UNGyrkd5-!TMFyqjc4)#TLExpib4(ZSKDwpha3*YRKCvog92*XQJBung81&WPIAtmf70%VOHAsle6+$VNGzrkd6-!UMFyrjc5)#TMExqib4)ZSLDwpia3(YRKDvoh92*YQJCung81&XPIBtmf80%WOHAtle7+$VOGzskd6+!UNFyrkc5-#TMFxqjb4)#SLEwpib3(ZRKDvoha2*YQJCvng91&XQIBumf81%WPHAtme70$VOHzsld6+$UNGyrkd5-!TMFyqjc4)#TLExpib3(ZSKDwoha3*YRJCvog92&XQJBunf81&WPExqjb4)ZSLEwpia3(ZRKDvoha2*YQJCvng91&XQIBumf81%WPHAtme70$VOHzsld6+!UNGyrkc5-!TMFxqjc4)#SLExpib3(ZSKDwoha3*YRJCvog92&XQJBunf81&WPIAtmf70%VOHzsle6+$UNGzrkd5-!UMFyqjc5)#TLExqib4(ZSLDwpha3(YRKCvoh92*XQJCung81&WPIBtmf70%WOHAsle7+$VNGzskd6-!UNFyrjc5-#TMExqjb4)ZSLEwpia3(ZRKDvoha2*YQJCung91&XPIBumf80%WPHAtle70$VOGzsld6+!UNGyrkc5-!TMFxqjc4)#SLExpib3(ZRKDwoha2*YRJCvng92&XQIBunf81%WPIAtme70%VOHzsle6+$UNGzrkd5-!UMFyqjc5)#TLExpib4(ZSKDwpha3*YRKCvog92*XQJBung81&WPIBtmf70%WOHAsle7+$VNGzskd6-!UMFyrjc5)#TMExqib4)ZSLDwpia3(YRKDvoh92*YQJCung91&XPIBumf80%WPHAtle70$VOGzskd6+!UNFyrkc5-#TMFxqjb4)#SLEwpib3(ZRKDwoha2*YRJCvng92&XQIBunf81%WPHAtme70$VOHzsld6+$UNGyrkd5-!TMFyqjc4)#TLExpib4(ZSKDwpha3*YRKCvog92*XQJBunf81&WPIAtmf70%VOHAsle6+$VNGzrkd6-!UMFyrjc5)#TMExqib4)ZSLDwpia3(YRKCvoh92*XQJCung81&XPIBtmf80%WOHAtle7+$VOGzskd6+!UNFyrkc5-#TMFxqjb4)#SLEwpia3(ZRKDvoha2*YQJCvng9-!UMFyrjc5)#TLExqib4(ZSLDwpha3(YRKCvoh92*XQJCung81&XPIBtmf80%WOHAtle7+$VOGzskd6-!UNFyrjc5-#TMExqjb4)ZSLEwpia3(ZRKDvoha2*YQJCvng91&XQIBumf81%WPHAtme70$VOGzsld6+!UNGyrkc5-!TMFxqjc4)#SLExpib3(ZSKDwoha3*YRJCvog92&XQJBunf81%WPIAtme70%VOHzsle6+$UNGzrkd5-!UMFyqjc5)#TLExqib4(ZSLDwpha3(YRKCvoh92*XQJBung81&WPIBtmf70%WOHAsle7+$VNGzskd6-!UNFyrjc5-#TMExqjb4)ZSLEwpia3(YRKDvoh92*YQJCung91&XPIBumf80%WPHAtle70$VOGzsld6+!UNGyrkc5-!TMFxqjc4)#SLEwpib3(ZRKDwoha2*YRJCvng92&XQIBunf81%WPIAtme70%VOHzsle6+$UNGzrkd5-!TMFyqjc4)#TLExpib4(ZSKDwpha3*YRKCvog92*XQJBung81&WPIBtmf70%WOHAsle7+$VNGzrkd6-!UMFyrjc5)#TMExqib4)ZSLDwpia3(YRKDvoh92*YQJCung91&XPIBumf80%WOHAtle7+$VOGzskd6+!UNFyrkc5-#TMFxqjb4)#SLEwpf70%VOHAsle6+$VNGzrkd6-!UMFyrjc5)#TMExqib4)ZSLDwpia3(YRKDvoh92*XQJCung81&XPIBtmf80%WOHAtle7+$VOGzskd6+!UNFyrkc5-#TMFxqjb4)#SLEwpia3(ZRKDvoha2*YQJCvng91&XQIBumf81%WPHAtme70$VOHzsld6+$UNGyrkd5-!TMFyqjc4)#SLExpib3(ZSKDwoha3*YRJCvog92&XQJBunf81&WPIAtmf70%VOHAsle6+$VNGzrkd5-!UMFyqjc5)#TLExqib4(ZSLDw